戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究

麥澤鋒

（海南省人民醫(yī)院，海南 海口 570311）

轉(zhuǎn)移性乳腺癌是晚期乳腺癌常見(jiàn)的類(lèi)型之一，也是治療的難點(diǎn)，目前臨床只能通過(guò)手術(shù)或藥物治療延長(zhǎng)患者生存期，提高其生活質(zhì)量[1]。近期有研究提出，戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑可有效抑制腦垂體促黃體生成素的合成，并作用于卵巢，改善血清雌激素水平，增強(qiáng)治療效果[2]。為進(jìn)一步探究戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，本研究選取102例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行分析，旨在提供最佳治療方案。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月-2013年1月于海南省人民醫(yī)院收治的102例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，均為女性，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和研究組，每組51例。其中，對(duì)照組患者年齡20～45歲，平均（36.54±5.23）歲；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例，骨轉(zhuǎn)移12例，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移15例。研究組患者年齡22～45歲，平均（36.78±5.23）歲；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例，骨轉(zhuǎn)移13例，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移17例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性，且符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查顯示存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]；②近期未服用對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的藥物；③依從性好，自愿簽署知情協(xié)議，配合治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)血液學(xué)檢查異常，或伴有嚴(yán)重心﹑腦及血管疾病；②預(yù)期生存時(shí)間＜3個(gè)月；③伴有嚴(yán)重肝腎功能不全。兩組患者臨床資料和轉(zhuǎn)移情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用常規(guī)治療方法，給予口服他莫昔芬片（山東健康藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：H37022925）1片/次，2次/d，28 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

研究組使用卵巢去勢(shì)藥物戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療，給予研究組戈舍瑞林（英國(guó)AstraZeneca公司，規(guī)格：3.6 mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字X19990231）3.6 mg/次，皮下注射，28 d/次；來(lái)曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：2.5 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字：H19991001）2.5 mg/次，1次/d，28 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定方法

治療后觀察兩組患者臨床療效，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：包括完全緩解（complete response, CR）﹑部分緩解（partial response, PR）﹑疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），由于骨轉(zhuǎn)移病灶為不可測(cè)量病灶，臨床療效分為CR﹑PR及SD，客觀緩解率為完全緩解與部分緩解例數(shù)之和的比例，臨床獲益率=CR﹑PR及SD持續(xù)時(shí)間＞6個(gè)月的患者數(shù)之和/總例數(shù)×100%[4]。

記錄觀察治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。通過(guò)電話或網(wǎng)絡(luò)等形式隨訪3年，每1～2個(gè)月隨訪1次，記錄兩組患者生存情況，本研究無(wú)失訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以率表示，比較用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料以頻數(shù)表示，比較用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組患者臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者客觀緩解率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組與對(duì)照組CR﹑PR及SD持續(xù)時(shí)間＞6個(gè)月的患者數(shù)分別為39和21例，即臨床獲益率分別為76.47%，41.18%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 1。

2.2 兩組患者隨訪3年的生存率比較

兩組患者隨訪3個(gè)月﹑6個(gè)月及1年期的生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3年后研究組失訪了2例患者，生存率為51.02%，對(duì)照組失訪了3例患者，生存率為29.17%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.151，P=0.042）。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床療效的比較 （n =51）

表2 兩組患者隨訪3年生存率比較 （n =51，%）

2.3 患者不良反應(yīng)比較

對(duì)照組患者出現(xiàn)潮熱4例，惡心嘔吐2例，乏力多汗2例，水腫3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.57%，研究組患者出現(xiàn)潮熱1例，皮疹1例，乏力多汗1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.88%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.299，P=0.021）。

3 討論

乳腺癌為威脅女性生命健康的常見(jiàn)惡性腫瘤，而其具體病因尚未完全明確。有關(guān)資料顯示，該病的發(fā)生與年齡﹑遺傳﹑高齡初產(chǎn)﹑電離輻射及避孕藥的使用等因素有關(guān)[5]。隨著早期診斷水平的不斷升高，手術(shù)方法不斷改進(jìn)，乳腺癌治療總體生存率提高，然而大多患者最終不可避免的發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性乳腺癌無(wú)法再次承受手術(shù)損傷，難以進(jìn)行手術(shù)治療，多采用藥物治療。內(nèi)分泌治療較化療毒性低，緩解率高，不良反應(yīng)少，被廣泛應(yīng)用于臨床治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌[6-7]。內(nèi)分泌治療的目的為延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生活質(zhì)量，成為治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的全身治療的主要手段，具有療效肯定﹑安全性高及患者可長(zhǎng)期服用等優(yōu)點(diǎn)[8]。

臨床上常用內(nèi)分泌治療藥物為他莫昔芬，他莫昔芬為一種抗雌激素藥物，屬于非固醇類(lèi)，其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，存在Z型和E型兩種異構(gòu)體，其中Z型異構(gòu)體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與雌激素受體結(jié)合，形成受體復(fù)合物，阻止雌激素發(fā)揮作用，從而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖分化。E型異構(gòu)體具有弱雌激素活性，與Z型異構(gòu)體化學(xué)性質(zhì)及生理活性均存在不同程度差異。他莫昔芬作為絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要藥物，其療效毋庸置疑[9-10]。有關(guān)研究表明，他莫昔芬在治療早期乳腺癌患者中療效顯著，對(duì)于緩解患者癥狀，降低死亡率，提高生存期有顯著療效[11]。然而，對(duì)于絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者其療效下降，治療后生存率較低，治療效果并不理想[12]。在本研究中，采用他莫昔芬治療的對(duì)照組遠(yuǎn)期生存率較低，臨床治療效果較差，推測(cè)：本研究中研究對(duì)象絕經(jīng)后女性較多。

卵巢去勢(shì)方法主要包括雙側(cè)卵巢切除手術(shù)和藥物去勢(shì)，由于雙側(cè)卵巢切除手術(shù)創(chuàng)傷較大，及其不可逆性，不能被大多數(shù)患者接受，因此，在本研究中卵巢去勢(shì)僅采用藥物去勢(shì)。常用卵巢去勢(shì)藥物為戈舍瑞林，該藥物為一種促黃體激素釋放激素類(lèi)似物激動(dòng)劑，其治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的主要機(jī)制如下：該藥物可以與促黃體激素釋放激素受體長(zhǎng)久強(qiáng)效的結(jié)合，抑制卵巢產(chǎn)生雌激素；戈舍瑞林可以通過(guò)抑制垂體分泌促性腺激素，降低性腺功能，可通過(guò)阻止卵巢進(jìn)入卵泡池的募集過(guò)程發(fā)揮作用，進(jìn)而保護(hù)卵巢[13]；此外戈舍瑞林為一種可逆性的卵巢功能抑制藥物，使用該藥物6個(gè)月后，使用者月經(jīng)功能可恢復(fù)，對(duì)卵巢傷害作用較小。芳香化酶為一種復(fù)合酶，存在于機(jī)體卵巢，肌肉組織或脂肪中，主要參與機(jī)體醛甾酮，皮質(zhì)類(lèi)固醇等合成過(guò)程中不同階段[14]。來(lái)曲唑?yàn)橐环N新型的芳香化酶抑制劑，屬于人工合成的芐三唑類(lèi)衍生物。該藥物可通過(guò)抑制芳香化酶活性，阻止雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低刺激素水平，消除雄激素對(duì)腫瘤成長(zhǎng)的刺激作用，適用于絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。此外，來(lái)曲唑毒性小，對(duì)全身器官及靶器官?zèng)]有潛在毒性﹑藥理作用強(qiáng)﹑不良反應(yīng)小﹑耐受性好及抗腫瘤作用較強(qiáng)[15]。因此，將卵巢去勢(shì)戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑起共同治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌理論上具有顯著療效。

在本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果中，研究組生存率﹑客觀緩解率及臨床獲益率高于對(duì)照組，提示：戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑可提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者長(zhǎng)期生存率，療效均顯著。分析其原因：來(lái)曲唑抗腫瘤作用前，且不影響腎上腺皮質(zhì)激素和甲狀腺功能，治療指數(shù)較高，戈舍瑞林對(duì)抑制卵巢產(chǎn)生雌激素具有較強(qiáng)的作用，兩者聯(lián)合使用可增強(qiáng)其療效。

綜上所述，內(nèi)分泌治療為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的主要治療手段，而卵巢去勢(shì)藥物戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑可提高患者客觀緩解率及臨床獲益率，并提高生存率，減少不良反應(yīng)，安全性高，在臨床應(yīng)用上具有借鑒意義和推廣價(jià)值。

參 考 文 獻(xiàn)：

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