戈舍瑞林聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌的臨床研究

吳三綱 何振宇 郭君 李鳳巖 林勤 管迅行

1.華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室，廣東 廣州 510060；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科，廣東 廣州 510060；3.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科，福建 廈門 361000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，隨著乳腺癌綜合治療的研究進(jìn)展，死亡率呈下降趨勢。但是仍有部分患者在綜合治療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并且成為影響總體生存的重要危險因素。由于我國女性乳腺癌的發(fā)病年齡較西方女性早，因此亟需尋找適合我國女性尤其是年輕女性發(fā)病特點的乳腺癌治療模式。本研究主要探討絕經(jīng)前激素受體陽性的晚期乳腺癌患者采用卵巢去勢藥物(戈舍瑞林)聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療的療效。

1 資料和方法

收集2002年4月—2008年3月期間于中山大學(xué)腫瘤防治中心接受根治術(shù)的治療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者60例。按以下入組標(biāo)準(zhǔn)，30例為治療組(應(yīng)用戈舍瑞林聯(lián)合內(nèi)分泌治療)，根據(jù)年齡、性別、受體情況及UICC2002分期等指標(biāo)，進(jìn)行個體匹配。選取同期30例術(shù)后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移絕經(jīng)前患者為對照組(內(nèi)分泌治療組未應(yīng)用戈舍瑞林治療)。

1.1 入組和剔除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：⑴女性，確診為單側(cè)乳腺癌，行根治術(shù)或改良根治術(shù)，術(shù)后資料完整，并至少完成4個周期輔助化療；⑵經(jīng)病理證實為局部區(qū)域復(fù)發(fā)或兩種以上影像學(xué)診斷為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑶雌激素(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素(progesterone receptor，PR)受體陽性；⑷入組時檢測雌二醇、促卵泡刺激素及促黃體生成素水平，均處于絕經(jīng)前水平；⑸按期使用戈舍瑞林≥6個月。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：⑴初治已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者；⑵疾病進(jìn)展前使用過戈舍瑞林；⑶第二原發(fā)癌；⑷臨床資料不完整者。

1.2 臨床資料

本研究共入組60例患者，年齡為27～50歲，治療組中位年齡39歲(27～50歲)，對照組中位年齡39歲(27～48歲)。22例為局部區(qū)域復(fù)發(fā)，治療組和對照組均為11例，中位復(fù)發(fā)時間分別為25個月(6～141個月)和23個月(6～91個月)；38例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移+/-局部區(qū)域復(fù)發(fā)，治療組和對照組均為19例，中位轉(zhuǎn)移時間分別為28個月(8～78個月)和27個月(5～83個月，表1)。

1.3 疾病進(jìn)展后的治療

手術(shù)治療：22例單純局部區(qū)域復(fù)發(fā)，20例局部區(qū)域復(fù)發(fā)同時發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。全身化療：全組59例患者(治療組29例，對照組30例)接受4～8個療程化療，化療藥物有去甲基長春花堿、卡培他濱、紫杉醇類、鉑類及蒽環(huán)類等。放射治療：22例無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部區(qū)域復(fù)發(fā)患者均行胸壁和(或)鎖骨上區(qū)姑息放射治療，劑量為(50～60)Gy/(25～30)f。骨轉(zhuǎn)移患者接受局部骨轉(zhuǎn)移灶姑息性放射治療，劑量為(30～40)Gy/(10～20)f。內(nèi)分泌治療：全組患者59例完成化療及放療后，治療組接受戈舍瑞林治療(3.6 mg腹壁皮下注射，28～30 d重復(fù))，同時口服他莫昔芬(tamoxifen，TAM)，每月定期檢測激素水平，當(dāng)穩(wěn)定在絕經(jīng)水平后，全部患者改服芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)，并每3～6個月復(fù)查激素水平1次；對照組30例患者采用口服TAM治療。

1.4 隨訪方法及內(nèi)容

所有患者通過門診隨診或電話隨訪，以疾病再次進(jìn)展(指復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后經(jīng)治療3個月后出現(xiàn)新的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶)為隨訪終點，每1～3個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括戈舍瑞林治療反應(yīng)情況、疾病再次進(jìn)展的時間、生存時間及目前的生存情況等?；颊叩臒o疾病再次進(jìn)展時間 (progression-free survival，PFS)及總生存時間(overall survival，OS)均自診斷復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移開始計算。中位隨訪時間38.5個月(5.7～105.4個月)，3例失訪，隨訪率為95.0%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計分析采用SPSS 16.0軟件包。生存率的計算采用Kaplan-Meier方法，并用log-rank進(jìn)行差異的顯著性檢驗， P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；其余用χ2檢驗。

表1 60例疾病進(jìn)展后患者的臨床資料Tab.1 The clinical characteristic of 60 patients with progressive disease n

2 結(jié) 果

2.1 療效比較

2.1.1 疾病再次進(jìn)展

治療組18例(60.0%)出現(xiàn)疾病再次進(jìn)展，1、2和3年無疾病再次進(jìn)展生存率分別為86.7%、73.0%和62.6%，中位PFS為47.9個月；對照組19例(63.3%)出現(xiàn)疾病再次進(jìn)展，1、2和3年無疾病再次進(jìn)展生存率分別為58.9%、43.1%和38.3%(χ2=4.257，P=0.039)，中位PFS為16.7個月(圖1)。治療組11例(36.7%)死亡，1、2和3年總生存率分別為100%、82.9%和79.1%，未達(dá)到中位生存時間；對照組17例(56.7%)死亡，1、2和3年總生存率分別為83.3%、57.5%及48.9%(χ2=6.671，P=0.010)，中位生存時間31.9個月(圖2)。

2.1.2 年齡與預(yù)后關(guān)系

年齡＜40歲的患者，治療組的PFS較對照組顯著延長，中位PFS：45.5個月vs16.7個月(χ2=4.893，P=0.027)，OS亦存在顯著提高，治療組未達(dá)中位生存時間，對照組中位生存時間為23.4個月(χ2=7.227，P=0.007)。對于年齡≥40歲的患者，治療組與對照組PFS及OS的差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但是治療組PFS及OS均較對照組延長，中位PFS為50.4個月vs18.1個月(χ2=0.523，P=0.470)，中位OS為73.4個月vs31.9個月(χ2=0.800，P=0.371，表2)。對于治療組，年齡＜40和≥40歲患者無疾病再次進(jìn)展生存率(χ2=0.036，P=0.849)以及總生存率(χ2=0.968，P=0.325)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 戈舍瑞林對無疾病再次進(jìn)展生存的影響Fig.1 Impact of goserelin on progression-free survival

2.2 疾病再次進(jìn)展后繼續(xù)使用戈舍瑞林與療效關(guān)系

治療組疾病再次進(jìn)展18例，其中2例局部區(qū)域復(fù)發(fā)進(jìn)展為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例疾病進(jìn)展后繼續(xù)用藥；16例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者疾病再次進(jìn)展，6例疾病進(jìn)展后繼續(xù)用藥。疾病再次進(jìn)展后繼續(xù)用藥的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但有潛在受益(χ2=3.280，P=0.070)，中位生存時間亦有延長(28.2個月vs 7.0個月)。

圖2 戈舍瑞林對總生存的影響Fig.2 Impact of goserelin on overall survival

2.3 治療反應(yīng)情況及對月經(jīng)的影響

治療組使用戈舍瑞林持續(xù)時間為6～86個月，中位用藥時間為31個月，至隨訪結(jié)束，仍有15例患者繼續(xù)用藥。絕大多數(shù)患者(28例)激素水平在用藥1～2個月內(nèi)達(dá)到絕經(jīng)水平，2例患者在用藥3～4個月內(nèi)達(dá)到絕經(jīng)水平?；颊哂盟幒蟪霈F(xiàn)的不良反應(yīng)主要為潮熱(18例)、骨關(guān)節(jié)不適感(20例)、焦慮易怒(7例)和失眠(2例)。

在隨訪期內(nèi)，治療組因疾病進(jìn)展或達(dá)治療時間停藥者共15例，其中12例(80.0%)恢復(fù)月經(jīng)，3例(20.0%)閉經(jīng)。對照組年齡＜40歲患者中13例(76.5%)仍有月經(jīng)，4例(23.5%)閉經(jīng)；≥40歲患者2例(15.4%)仍有月經(jīng)，11例(84.6%)閉經(jīng)。

3 討 論

晚期乳腺癌的治療目的是改善癥狀，延緩疾病進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量以及延長生存期［1］。卵巢去勢藥物通過抑制垂體分泌促卵泡刺激素、促黃體生成素及抑制雌激素的生成而起作用，Boccardo等［2］研究指出對于ER陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，使用去勢藥物+TAM可以取得和手術(shù)或放療去勢一樣的益處，客觀反應(yīng)率分別為45%和46%，而且其對卵巢功能的抑制作用是可逆的，因此更易于患者接受。對于出現(xiàn)疾病進(jìn)展的激素受體陽性的絕經(jīng)前晚期乳腺癌，若單行內(nèi)分泌治療，雌二醇水平會明顯上升，而加用卵巢去勢藥物之后可以使激素水平穩(wěn)定于絕經(jīng)水平［3］，因此理論上可認(rèn)為兩者具有協(xié)同作用。Klijn等［4］的研究提示對于ER陽性的絕經(jīng)前晚期乳腺癌，使用去勢藥物的臨床反應(yīng)率可達(dá)33%，聯(lián)合TAM臨床反應(yīng)率提高到42%。Meta分析顯示，對于絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者，戈舍瑞林聯(lián)合TAM優(yōu)于單藥戈舍瑞林，總有效率(39% vs 30%)、中位PFS(8.7個月vs5.4個月)、中位OS(2.9年vs2.5年)［5］。本研究中，在全身化療的基礎(chǔ)上加上戈舍瑞林聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著提高PFS(P=0.039)及OS(P=0.010)，提示對于激素受體陽性的絕經(jīng)前晚期乳腺癌，通過阻斷雌激素對腫瘤的作用，抑制腫瘤的生長，可使患者生存受益。

年齡是影響乳腺癌疾病進(jìn)展的一個重要因素［6-7］，由于乳腺癌的激素依賴特性，對于年輕患者，阻斷激素分泌的最有效方式是使絕經(jīng)前患者處于“人工絕經(jīng)”的狀態(tài)。研究指出通過術(shù)后化療可使80%以上的≥40歲的患者出現(xiàn)絕經(jīng)；而年齡＜40歲的患者，約50%化療后出現(xiàn)絕經(jīng)；＜35歲的患者，出現(xiàn)絕經(jīng)狀態(tài)的則只有1/3［8-9］。因此，對于年齡＜40歲的患者，化療后大部分的患者卵巢功能仍然旺盛，可能導(dǎo)致雌激素刺激腫瘤再次生長，從而出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；而≥40歲的患者由于化療后大部分出現(xiàn)閉經(jīng)，因此通過卵巢抑制所帶來的獲益可能有限。兩個大型隨機試驗結(jié)果證實＜40歲的患者使用卵巢去勢在局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獲益明顯優(yōu)于≥40歲的患者［10-11］。本研究中，關(guān)于年齡因素對卵巢去勢療效的影響與輔助化療的結(jié)果相同，98.3%的患者在出現(xiàn)疾病進(jìn)展后使用全身化療，對于年齡＜40歲的患者，使用戈舍瑞林與否PFS及OS均顯著獲益，而年齡≥40歲的患者，PFS及OS的差異則無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果提示對于絕經(jīng)前乳腺癌，年齡仍是一個影響卵巢去勢療效的重要因素，目前未見關(guān)于年齡對在絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者中使用卵巢藥物去勢療效影響的文獻(xiàn)報道。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌治療實踐指南關(guān)于激素受體陽性的晚期乳腺癌推薦使用卵巢去勢聯(lián)合內(nèi)分泌治療，但是未提及最適宜年齡范圍。根據(jù)本研究結(jié)果，對于絕經(jīng)前激素受體陽性的晚期乳腺癌，年齡＜40歲者可能是最適宜使用卵巢去勢的群體，由于本研究樣本量偏少，需要積累更多的資料進(jìn)一步研究。

表2 年齡因素對戈舍瑞林療效的影響Tab.2 Impact of age on the effect of goserelin

由于使用藥物去勢可使患者處于絕經(jīng)期狀態(tài)，因此為芳香化酶抑制劑的應(yīng)用創(chuàng)造條件，戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑比和戈舍瑞林聯(lián)合TAM能獲得更長的中位臨床獲益期(12.1個月vs8.3個月，P=0.050 6)及中位生存時間(18.9個月vs14.3個月，P=0.000 1)［12］。姚舒洋等［13］的研究提示，戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑的臨床獲益率可以達(dá)到68.8%。Carlson等［14］的研究亦提示臨床獲益率達(dá)到71.9%，與本研究結(jié)果相似，這與阿那曲唑能進(jìn)一步降低雌激素水平以及逆轉(zhuǎn)戈舍瑞林聯(lián)合TAM導(dǎo)致的卵泡刺激素下降有關(guān)［15］。本研究患者使用戈舍瑞林聯(lián)合AI類的主要不良反應(yīng)為潮熱、骨關(guān)節(jié)不適和焦慮易怒等更年期綜合征，提示戈舍瑞林聯(lián)合AI類藥物是安全的。本研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)，對于使用戈舍瑞林聯(lián)合內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病再次進(jìn)展的患者，繼續(xù)使用戈舍瑞林，相對于停藥患者，雖然總生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.070)，但有潛在受益(中位生存時間28.2個月vs7.0個月)。目前關(guān)于戈舍瑞林聯(lián)合AI類治療失敗后繼續(xù)用藥的文獻(xiàn)少見。Forward等［15］的研究指出在戈舍瑞林聯(lián)合TAM治療失敗后，使用戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑6個月后的臨床獲益率可達(dá)到65%，中位治療反應(yīng)時間為17個月，但是獲益程度較初次進(jìn)展治療低。結(jié)合本研究結(jié)果，提示在疾病再次進(jìn)展后通過持續(xù)性抑制卵巢功能仍能使患者獲益。

綜上所述，基于本研究結(jié)果，建議戈舍瑞林聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療可作為年齡＜40歲的絕經(jīng)前晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療方法，對于出現(xiàn)疾病再次進(jìn)展的患者，建議繼續(xù)使用卵巢去勢治療，有助延長生存時間。

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