戈舍瑞林在絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療中對卵巢功能抑制作用的前瞻性臨床研究

毛啟新 張樂 張敏 張瑾

1.天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺三科，國家教育部乳腺癌防治重點實驗室，天津 300060；2.天津市第三中心醫(yī)院急癥科，天津 300060

乳腺癌是一種激素依賴性的疾病，輔助內(nèi)分泌治療在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。目前臨床研究和應(yīng)用較多的藥物是第三代芳香化酶抑制劑，主要適用于絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者。而我國的乳腺癌患者中約有60%～70%處于絕經(jīng)前期，其中約60%的患者雌激素受體陽性。對于這些患者卵巢去勢［1］成為一種新的內(nèi)分泌治療手段。戈舍瑞林（goserelin）是目前研究最廣的治療絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者的促性腺釋放激素類似物（LHRH-A），該藥可起到藥物去勢的作用，使患者的雌激素降至絕經(jīng)后的水平［2］。本院自2005年起，對172例絕經(jīng)前乳腺癌患者采用戈舍瑞林治療，觀察治療后月經(jīng)狀態(tài)的變化情況，測定其血清激素水平，并進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和分析。

1 資料和方法

1.1 病例選擇 本院自2005年起，共收治172例絕經(jīng)前乳腺癌患者（末次月經(jīng)在入選前1年內(nèi)），年齡41～55歲，中位年齡48.5歲。所有患者按年齡分為41～45歲組，46～50歲組，51～55歲組。所有患者在乳腺癌改良根治術(shù)或保乳術(shù)后均行以含蒽環(huán)類化療藥為主的化療6個周期，陽性淋巴結(jié)≥4和保乳患者化療結(jié)束后再行局部放療。接受戈舍瑞林治療前所有患者的卡氏評分均>70，治療前心電圖、血常規(guī)、肝腎功能正常，血清雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）均處于絕經(jīng)前水平。

1.2 治療方法 治療所用LHRH類似物戈舍瑞林（商品名：諾雷德，zoladex；英國阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)）為緩釋植入劑。戈舍瑞林3.6 mg，腹部皮下注射，每28 d為1個周期，首次注射在患者化療和（或）放療結(jié)束6個月后進(jìn)行。按戈舍瑞林治療總劑量不同將各年齡段患者分別分為3、6和12個周期組。治療期間所有患者未同時行其他內(nèi)分泌藥物治療、化學(xué)治療和放射治療。

1.3 觀察項目及評價標(biāo)準(zhǔn) 在戈舍瑞林注射前1 d測定各組患者血清E2、FSH和LH水平，在完成相應(yīng)劑量的戈舍瑞林治療后2周再次測定激素水平。治療結(jié)束后隨訪12個月，記錄各組患者的閉經(jīng)持續(xù)時間和閉經(jīng)人數(shù)，對隨訪結(jié)束時仍閉經(jīng)的患者再次測定血清E2、FSH和LH水平。

根據(jù)2008版乳腺癌NCCN指南，將治療結(jié)束后隨訪12個月時仍閉經(jīng)且E2、FSH在絕經(jīng)后范圍內(nèi)（E2<40 ng/L、FSH 30～118 U/L）的患者視為達(dá)到絕經(jīng)狀態(tài)。

1.4 不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 詢問并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，如潮熱、性欲減退、陰道干澀、頭痛和失眠等，按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理，組間均數(shù)比較采用方差分析，率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 戈舍瑞林治療后隨訪12個月中位閉經(jīng)時間及閉經(jīng)患者比例 所有患者治療結(jié)束后隨訪12個月。41～45歲年齡段患者，除用藥12個周期組中有1例處于絕經(jīng)前水平（E266.21 ng/L，F(xiàn)SH 19.78 IU/L），其他各組間相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.109）。46～50歲年齡段患者，除3個周期組中有1例患者處于絕經(jīng)前水平（E257.31 ng/L，F(xiàn)SH 3.67 IU/L），其他各組間相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.055）。51～55歲年齡段患者，除3個周期組中有2例處于絕經(jīng)前水平（E2分別為49.25和58.39 ng/L，F(xiàn)SH分別為14.44和6.61 IU/L），6和12個周期組明顯高于3個周期組（P=0.044和0.004，表1）。

表1 各組治療結(jié)束后隨訪12個月中位閉經(jīng)時間及閉經(jīng)患者比例Tab.1 Median time of amenorrhea and menopause rate after 12-month follow-up in each group

表2 不同年齡組不同劑量戈舍瑞林治療前后激素水平測定Tab.2 Comparison of serum hormone levels before and after treatment with goserelin in each group

2.2 戈舍瑞林治療前后激素水平測定 各年齡組不同劑量戈舍瑞林治療前后血清E2、FSH、LH水平見表2。各年齡組3和12個周期戈舍瑞林治療后血清E2、FSH、LH與治療前相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。

2.3 不良反應(yīng) 治療過程中患者的白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板計數(shù)無明顯變化。血漿轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白球蛋白、尿素氮、肌酐、鈣和磷等指標(biāo)也均在正常范圍之內(nèi)。所有病例治療前后心電圖均無明顯異常。9 例患者于治療后出現(xiàn)血脂升高，可能與使用戈舍瑞林有關(guān)。6 例患者于注射部位出現(xiàn)紅腫，未經(jīng)特殊處理自然消退?；颊咴谥委熀蟪霈F(xiàn)的具體不良反應(yīng)見表3。

表3 戈舍瑞林治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)Tab.3 Adverse effects after treatment with goserelin(n)

3 討 論

1996年Lancet［3］發(fā)表早期乳腺癌試驗協(xié)作組（EBCTCG）關(guān)于卵巢去勢在輔助治療中的研究結(jié)果：⑴絕經(jīng)前婦女卵巢去勢可明顯提高無病生存率（disease free survival，DFS）和總生存率（overall survival，OS）；⑵無論是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床都有獲益。目前多項國際多中心試驗也證實：第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）用于絕經(jīng)后乳腺癌患者輔助治療，顯示出超越三苯氧胺的優(yōu)勢［4］。但對于絕經(jīng)前女性，由于卵巢是雌激素的主要來源，必須在卵巢去勢的基礎(chǔ)上才能使用AI。ZEBRA試驗［5］結(jié)果顯示，對ER陽性，淋巴結(jié)陰性，絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的早期乳腺癌患者，術(shù)后使用戈舍瑞林和輔助CMF化療的療效相當(dāng)。Taylor等［6］分析SWOG、NCCTG和ECOG等有關(guān)戈舍瑞林治療晚期乳腺癌的多中心臨床試驗的結(jié)果證實：戈舍瑞林和卵巢切除治療晚期乳腺癌的DFS和OS相似，潮紅等不良反應(yīng)耐受性好。

本研究將絕經(jīng)前乳腺癌患者分為3個年齡組，詳細(xì)研究了每個年齡組患者使用不同劑量戈舍瑞林治療后對月經(jīng)狀態(tài)的影響和激素水平的變化情況。研究發(fā)現(xiàn)，在同一年齡組的患者中，患者中位閉經(jīng)時間和隨訪結(jié)束時絕經(jīng)患者的比例隨著戈舍瑞林治療療程的增加而增加。Matsumoto等［7］報道，28例絕經(jīng)前乳腺癌患者（年齡31～55歲）給予戈舍瑞林治療（3.6 mg，28 d重復(fù)，持續(xù)1年），此后的隨訪觀察顯示，22例患者月經(jīng)恢復(fù)（年齡31～53歲，中位年齡45.1歲），6例患者月經(jīng)未恢復(fù)（年齡50～55歲，中位年齡52.5歲），總的恢復(fù)率為78.6%，其中50歲以下患者月經(jīng)恢復(fù)率為81.8%，51歲以上患者月經(jīng)恢復(fù)率為66.7%；在22例月經(jīng)恢復(fù)的患者中，有15例（68.2%）在最后一次給藥后6個月內(nèi)月經(jīng)恢復(fù)正常。本研究中各組患者隨訪12個月時的絕經(jīng)患者比例均高于Matsumoto等［7］的報道，其原因可能為本研究中患者均行6個周期的術(shù)后化療，而化療藥物可直接損傷卵巢功能，導(dǎo)致循環(huán)雌激素水平的降低，并表現(xiàn)出短暫或永久的停經(jīng)癥狀。有研究顯示［8］化療對月經(jīng)的影響隨著年齡增加而不同，年輕患者停經(jīng)相對發(fā)生晚，>45歲患者更易永久性停經(jīng)，而<45歲，尤其是<40歲的患者月經(jīng)受化療影響較小，停經(jīng)后更易恢復(fù)。

通過對治療前后血清激素水平的測定，發(fā)現(xiàn)在各年齡組中，E2在3、6和12個周期治療后始終維持在絕經(jīng)后水平，LH、FSH也明顯降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明戈舍瑞林通過抑制垂體LH、FSH的分泌抑制卵巢E2的生成。張志強(qiáng)等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用戈舍瑞林后4～7 d時血清E2水平有一過性升高，而FSH和LH沒有明顯變化，在用藥2周后E2、FSH和LH均明顯降低。本研究并未在用藥后早期測定血清E2、LH和FSH的水平，因而E2、FSH和LH僅呈現(xiàn)一個逐漸下降的趨勢。

耐受性方面Franco等［10］認(rèn)為，戈舍瑞林的不良反應(yīng)較少，主要為絕經(jīng)期癥候群反應(yīng)，如潮熱、性欲減退、陰道干澀和失眠等，同時伴有頭痛和骨痛等，所有患者均能耐受，無因不良反應(yīng)而終止治療者。綜上所述，不同劑量戈舍瑞林對不同年齡絕經(jīng)前乳腺癌患者月經(jīng)狀態(tài)的影響不同。本研究中12個周期戈舍瑞林治療對41～45歲和46～50歲組的持久抑制作用不夠明顯，應(yīng)該在以后的研究中對這2組患者設(shè)立18和24個周期組進(jìn)行觀察，同時各組應(yīng)加大樣本量，延長隨訪時間，以期得到更有意義的結(jié)果。

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