Th17、IL-17在長程持續(xù)性心房顫動中的作用機制*

葛衛(wèi)力，江建軍，朱敏，李濤，陸抑非，米亞非

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺州醫(yī)院 1.心內(nèi)科，2.醫(yī)學(xué)研究中心，浙江 臺州 317000）

高齡患者心房顫動（以下簡稱房顫）的發(fā)生率可高達10%，其發(fā)生與心力衰竭﹑肺源性心臟病等密切相關(guān)[1-3]。部分患者持續(xù)房顫時間＞1年，即為長程持續(xù)性房顫。長程持續(xù)性房顫多由其他心血管疾病引發(fā)，由于血管內(nèi)慢性炎癥參與心血管疾病的發(fā)展過程，因此其發(fā)生﹑發(fā)展可能與炎癥有關(guān)。目前研究證實，炎癥參與長程持續(xù)性房顫的發(fā)展過程[4-7]。近年來，輔助性T細胞17（helper T cell 17, Th17）在心血管疾病中的作用日益得到重視，但Th17﹑白介素-17（Interleukin-17, IL-17）在長程持續(xù)性房顫患者中的作用機制尚不清楚。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017年1月-2017年12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺州醫(yī)院收治的長程持續(xù)性房顫患者的臨床資料，并將50例作為觀察組。男性31例，女性19例；年齡51～75歲，平均（63.54±3.22）歲。收集同期50例健康成人作為對照組。男性31例，女性19例；年齡51～75歲，平均（63.28±3.36）歲。兩組年齡﹑性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。排除標準：合并肝腎功能不全，急慢性感染，惡性腫瘤，免疫性疾病，甲狀腺功能異常等代謝性疾病，孕婦及哺乳期婦女。觀察組患者中，28例合并高血壓病，21例合并糖尿病，8例合并擴張型心肌病，12例合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。

1.2 診斷標準

長程持續(xù)性房顫的診斷標準為心電圖或動態(tài)心電圖顯示房顫，且持續(xù)時間＞1年。

1.3 數(shù)據(jù)采集

1.3.1 外周血Th17 抽取空腹靜脈血5 ml保存于乙二胺四乙酸二鈉試管，加入相對應(yīng)單克隆抗體，避光反應(yīng)30min，用Epics XL型流式細胞儀（美國Beckman Coulter公司）檢測Th17細胞，單克隆抗體購自江蘇菲亞生物科技有限公司。

1.3.2 IL-17 抽取空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10min，取上層血清，按ELISA試劑盒說明書進行操作，試劑盒購自江蘇菲亞生物科技有限公司。

1.3.3 臨床特征 同時收集長程持續(xù)性房顫患者臨床特征，包括合并高血壓病﹑擴張型心肌病﹑糖尿病﹑左室射血分數(shù)﹑心排血量﹑心排指數(shù)和心室率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；相關(guān)性分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者外周血Th17、IL-17水平比較

兩組患者外周血Th17﹑IL-17水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組Th17﹑IL-17升高。見表1。

表1 兩組患者外周血中Th17、IL-17水平比較（n =50，±s）

表1 兩組患者外周血中Th17、IL-17水平比較（n =50，±s）

觀察組 1.64±0.32 12.48±3.33對照組 1.12±0.28 9.28±2.21 t值 8.647 5.662

2.2 不同合并癥患者Th17、IL-17水平比較

2.2.1 Th17有無合并高血壓患者的Th17水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），合并高血壓患者的Th17水平高于未合并高血壓患者。有無合并糖尿病﹑擴張型心肌病患者的Th17水平比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2.2 IL-17有無合并高血壓﹑糖尿病患者的IL-17水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），合并高血壓或糖尿病顫患者的IL-17水平高于未合并患者。有無合并擴張型心肌病患者的IL-17水平比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2。

2.3 Th17、IL-17與臨床指標的相關(guān)性

長程持續(xù)性房顫患者Th17﹑IL-17與左室內(nèi)射血分數(shù)呈負相關(guān)（r=-0.212和-0.209，P=0.021和0.028）。見表3。

表2 不同合并癥患者Th17、IL-17水平比較 （±s）

表2 不同合并癥患者Th17、IL-17水平比較 （±s）

表3 Th17、IL-17與臨床指標的相關(guān)性

3 討論

房顫是一種心律失常，在臨床上極為常見，正常人群發(fā)病率約為1%。房顫發(fā)病率隨著年齡的增加而升高，隨著我國人口的老齡化，預(yù)計我國房顫人數(shù)可達800萬。房顫可誘發(fā)致死性心律失常﹑認知功能障礙等，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴重下降[8-10]。對于多數(shù)房顫患者而言，經(jīng)積極治療后，往往能轉(zhuǎn)為竇性心律，但部分患者難以根治，病程延長。目前臨床對于病程持續(xù)＞1年的房顫患者稱為長程持續(xù)性房顫，更容易給患者帶來身心困擾。探討長程持續(xù)性房顫的發(fā)病機制，有助于臨床醫(yī)師診治長程持續(xù)性房顫。本研究探討Th17及其細胞因子IL-17在長程持續(xù)性房顫患者中的表達水平及臨床意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，長程持續(xù)性房顫患者外周血中Th17﹑IL-17表達水平升高；合并高血壓患者的Th17水平高于未合并高血壓患者；合并高血壓或糖尿病顫患者的IL-17水平高于未合并患者。長程持續(xù)性房顫患者Th17﹑IL-17與左室內(nèi)射血分數(shù)呈負相關(guān)。

炎癥與房顫有潛在的病因關(guān)聯(lián)，但具體機制尚不明確。Th17是新近發(fā)現(xiàn)的能夠分泌IL-17的T細胞亞群，在眾多免疫性疾病中具有重要意義。β轉(zhuǎn)化生長因子﹑IL-6﹑IL-23等可以促進Th17細胞成熟與活化，激活后可產(chǎn)生大量的IL-17。IL-17是一種具有強大的招募中性粒細胞能力的前炎癥細胞因子，能夠促進多種細胞釋放炎癥因子。近年來，Th17和IL-17在心血管疾病中的作用機制越來越受到重視[11-12]。2016年WU等[13]研究顯示，外周血中Th17相關(guān)的細胞因子升高是房顫的獨立危險因素。2017年HE等[14]研究顯示，Th17/調(diào)節(jié)性T細胞比例是非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)后房顫的良好預(yù)測指標。上述研究進一步證實Th17及其細胞因子在房顫患者中的作用，在一定程度上支持本研究。但本研究納入的研究對象是長程持續(xù)性房顫患者，觀察更為全面。本研究結(jié)果顯示，長程持續(xù)性房顫患者Th17及其細胞因子表達水平升高。進一步研究顯示，Th17及其細胞因子在合并高血壓﹑糖尿病的患者中表達更高，且與左室射血分數(shù)呈負相關(guān)。提示在長程持續(xù)性房顫患者中，Th17及其細胞因子IL-17介導(dǎo)的慢性炎癥性反應(yīng)可能會加速心血管疾病﹑心功能損傷的進展過程。Th17﹑IL-17具有強大的中性粒細胞募集活性，高表達時可以促進多種炎癥因子和中性粒細胞趨化因子，導(dǎo)致血管內(nèi)炎癥加劇，促進動脈粥樣硬化和心肌重塑的發(fā)展過程[15-17]。動脈粥樣硬化會加劇高血壓病，同時導(dǎo)致高血壓相關(guān)的并發(fā)癥增多；而心肌重塑至晚期，可以導(dǎo)致心室功能失代償，進而導(dǎo)致心功能下降[11-12，18]。而對于糖尿病患者，Th17和IL-17誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，可以導(dǎo)致IL-2﹑腫瘤壞死因子-ɑ大量表達，IL-2﹑腫瘤壞死因子-ɑ可以通過上調(diào)選擇性黏附因子，促進胰島β細胞的凋亡，還可以直接誘導(dǎo)胰島β細胞的凋亡。目前，糖尿病與Th17﹑IL-17的關(guān)聯(lián)也被證實[19-20]。另外，房顫的發(fā)生與動脈粥樣硬化﹑心肌重塑等有相關(guān)性，房顫患者往往伴有嚴重的動脈粥樣硬化和心功能損傷。這也可能是Th17﹑IL-17誘發(fā)長程持續(xù)性房顫的原因。

綜上所述，長程持續(xù)性房顫患者外周血中Th17﹑IL-17升高，與高血壓﹑糖尿病和心功能損傷也存在一定的相關(guān)性。

參 考 文 獻：

[1]WICZER T E, LEVINE L B, BRUMBAUGH J, et al. Cumulative incidence, risk factors, and management of atrial fibrillation in patients receiving ibrutinib[J]. Blood Adv, 2017, 1(20): 1739-1748.

[2]ABDEL-SALAM Z, NAMMAS W. Incidence and predictors of atrial fi brillation after coronary artery bypass surgery: detection by event loop recorder monitoring from a contemporary multicentre cohort[J]. Acta Cardiol, 2017, 72(3): 311-317.

[3]LIAO K M, CHEN C Y. Incidence and risk factors of atrial fibrillation in Asian COPD patients[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2017, 12(11): 2523-2530.

[4]KARAM B S, CHAVEZ-MORENO A, KOH W, et al. Oxidative stress and inflammation as central mediators of atrial fibrillation in obesity and diabetes[J]. Cardiovasc Diabetol, 2017, 16(1): 120-126.

[5]WHAYNE T F, MORALES G X, DARRAT Y H. Clinical aspects of systemic inf l ammation and arrhythmogenesis, especially atrial fi brillation[J]. Angiology, 2017, 12(4): 882-888.

[6]DA SILVA R M. Inf l uence of inf l ammation and atherosclerosis in atrial fi brillation[J]. Curr Atheroscler Rep, 2017, 19(1): 2-9.

[7]BAS H A, AKSOY F, ICLI A, et al. The association of plasma oxidative status and inf l ammation with the development of atrial fibrillation in patients presenting with ST elevation myocardial infarction[J]. Scand J Clin Lab Invest, 2017, 77(2): 77-82.

[8]TAKARADA K, OVEREINDER I, de ASMUNDIS C, et al. Longterm outcome after second-generation cryoballoon ablation for paroxysmal atrial fi brillation-a 3-years follow-up[J]. J Interv Card Electrophysiol, 2017, 49(1): 93-100.

[9]TARANTINI G, MOJOLI M, URENA M, et al. Atrial fi brillation in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation:epidemiology, timing, predictors, and outcome[J]. Eur Heart J,2017, 38(17): 1285-1293.

[10]MUGNAI G, HUNUK B, STROKER E, et al. Long-term outcome of pulmonary vein isolation in patients with paroxysmal atrial fibrillation and Brugada syndrome[J]. Europace, 2017, 22(10):7921-7925.

[11]GAOWA S, ZHOU W, YU L, et al. Effect of Th17 and Treg axis disorder on outcomes of pulmonary arterial hypertension in connective tissue diseases[J]. Mediators Inf l amm, 2014, 20(14):2473-2477.

[12]JIANG L, HE P, LIU Y, et al. Mechanism of IFN-gamma in regulating OPN/Th17 pathway during vascular collagen remodeling of hypertension induced by ANG II[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(11): 14433-14440.

[13]WU N, XU B, LIU Y, et al. Elevated plasma levels of Th17-related cytokines are associated with increased risk of atrial fi brillation[J]. Sci Rep, 2016, 6(2): 6543-6548.

[14]HE Y, CHEN X, GUO X, et al. Th17/Treg ratio in serum predicts onset of postoperative atrial fi brillation after off-pump coronary artery bypass graft surgery[J]. Heart Lung Circ, 2017, 18(4): 673-677.

[15]MYERS J M, COOPER L T, KEM D C, et al. Cardiac myosin-Th17 responses promote heart failure in human myocarditis[J].JCI Insight, 2016, 1(9): 993-999.

[16]WEN Y, ZENG Z, GUI C, et al. Changes in the expression of Th17 cell-associated cytokines in the development of rheumatic heart disease[J]. Cardiovasc Pathol, 2015, 24(6): 382-387.

[17]ZHANG Q, HU L Q, YIN C S, et al. Catechin ameliorates cardiac dysfunction in rats with chronic heart failure by regulating the balance between Th17 and Treg cells[J]. Inflamm Res, 2014,63(8): 619-628.

[18]FORES J P, CRISOSTOMO L G, ORII N M, et al. Th17 pathway in recent-onset autoimmune diabetes[J]. Cell Immunol, 2017,8(2): 783-788.

[19]NARGIS T, KUMAR K, GHOSH A R, et al. KLK5 induces shedding of DPP4 from circulatory Th17 cells in type 2 diabetes[J]. Mol Metab, 2017, 6(11): 1529-1539.

[20]KARRI S K, SHEELA A. Potential route of Th17/Treg cell dynamics in targeting type 1 diabetes and rheumatoid arthritis:an autoimmune disorder perspective[J]. Br J Biomed Sci, 2017,74(1): 8-15.