• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腦缺血再灌注損傷后自噬機(jī)制及自噬相關(guān)信號通路的研究進(jìn)展

    2018-06-16 02:30:00李燕則郭永清衛(wèi)建峰鄭李娜
    中國當(dāng)代醫(yī)藥 2018年12期
    關(guān)鍵詞:自噬信號通路

    李燕則 郭永清 衛(wèi)建峰 鄭李娜

    [摘要]自噬是真核生物進(jìn)化上高度保守的一種物質(zhì)分解代謝途徑,主要用于分解和回收利用細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的長效大分子。但自噬的過度激活,對于機(jī)體來說卻是一種損傷機(jī)制。腦缺血再灌注損傷的損傷機(jī)制除與機(jī)體多種病理生理過程有關(guān)外,自噬也發(fā)揮了相當(dāng)重要的作用。自噬逐漸變成預(yù)防和治療人類多種重大疾病的靶點(diǎn),其機(jī)制研究也變成研究焦點(diǎn)。本文旨在概括自噬的相關(guān)概念,研究自噬與腦缺血再灌注損傷的關(guān)系,介紹自噬發(fā)生的相關(guān)信號通路。

    [關(guān)鍵詞]腦缺血再灌注損傷;自噬;信號通路;mTOR

    [中圖分類號] R743 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721(2018)4(c)-0029-04

    Progress autophagy mechanism and autophagy-related signaling pathways after cerebral ischemia-reperfusion injury

    LI Yan-ze1 GUO Yong-qing2▲ WEI Jian-feng2 ZHENG Li-na2

    1.Department of Anesthesiology,Shanxi Medical University,Shanxi Province,Taiyuan 030001,China;2.Department of Anesthesiology,Shanxi Provincial People′s Hospital,Shanxi Province,Taiyuan 030001,China

    [Abstract]Autophagy is a highly conserved material decomposition and metabolism pathway in the evolution of eukaryotes,which allows the orderly degradation and recycling of intracellular damaged organelles or misfolded long-acting macromolecule.But hyperactivation of autophagy is an injury mechanism for the body.The injury mechanism of cerebral ischemia reperfusion injury is not only related to various pathophysiological processes,but also plays an important role in autophagy.Since autophagy has gradually become a target for the prevention and treatment of a variety of major diseases in human beings,its mechanisms arose increasing attention.This paper aims to summarize the related concepts about autophagy,study the relationship between autophagy and cerebral ischemia reperfusion injury as well as introduce the signaling pathways involved in autophagy.

    [Key words]Cerebral ischemia reperfusion injury;Autophagy;Signal path;mTOR

    世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)表明,腦血管疾病是造成人類死亡的主要原因之一,因此,找到該種類型疾病正確的治療途徑有助于腦血管疾病工作的順利展開[1]。腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia reperfusion injury)是指腦組織因缺血導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和功能的損害,但是有時(shí)缺血后再灌注不僅不能使結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù),反而加重其損害,其損害嚴(yán)重程度與缺血時(shí)間、需氧程度及殘余血流量有關(guān),損傷區(qū)根據(jù)血流殘存的多少分為中心區(qū)和半暗帶區(qū),中心區(qū)細(xì)胞死亡主要是細(xì)胞壞死,而半暗帶區(qū)主要是細(xì)胞凋亡和自噬。半暗帶區(qū)細(xì)胞仍有代謝活力,故對該區(qū)進(jìn)行抗缺血治療是阻止細(xì)胞惡化,減輕腦缺血再灌注損傷的重要手段。

    1自噬的相關(guān)概念

    人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)主要靠物質(zhì)合成與分解代謝的正常進(jìn)行來維持。自噬是真核生物細(xì)胞一條重要的物質(zhì)分解代謝途徑,泛素蛋白酶體途徑是另一條重要途徑,二者的功能和結(jié)構(gòu)各有特點(diǎn)[2]。細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的高效大分子主要是通過自噬途徑分解,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的高效穩(wěn)定運(yùn)轉(zhuǎn)。依據(jù)底物與溶酶體結(jié)合方式的不同將自噬分為三類:巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy)。它們各有分工,在真核細(xì)胞中,巨自噬最容易發(fā)生,與腦缺血再灌注損傷的關(guān)系也最為密切。巨自噬的發(fā)生主要序貫性經(jīng)歷下面4個(gè)步驟:①誘導(dǎo)自噬發(fā)生;②形成自噬體;③自噬體與溶酶體膜的融合;④降解自噬體。微自噬指溶酶體膜內(nèi)陷包裹目標(biāo)靶物并被水解酶分解的過程[3],而分子伴侶介導(dǎo)的自噬則指底物特定氨基酸序列(如KFERQ)在胞漿中的分子伴侶熱休克蛋白70(heat shock protein 70,HSC70)的介導(dǎo)下識別溶酶體膜上特異的受體溶酶體相關(guān)的膜蛋白2a(lysosome-associated membrane protein 2a,Lamp2a),使得底物與溶酶體結(jié)合,并由水解酶降解的過程[4]。

    2自噬與腦缺血再灌注損傷

    機(jī)體正常的自噬比較保守,其發(fā)生維持在適當(dāng)水平,主要用于清除胞內(nèi)受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的長效大分子等,以維持細(xì)胞高效穩(wěn)定的代謝需求[5]。然而,超過限度自噬并不能維持細(xì)胞穩(wěn)定,一定程度上會(huì)加劇損傷,促進(jìn)細(xì)胞死亡。該種細(xì)胞死亡是一種細(xì)胞程序性死亡,被稱為自噬性細(xì)胞死亡或Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡[6-8]。

    Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn),大鼠全腦缺血再灌注后30 min,透射電鏡下可見海馬自噬體及自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ形成,24~48 h仍舊維持在較高水平。腦缺血前30、60 min,在腦立體定位儀輔助下向側(cè)腦室內(nèi)靶向注射自噬抑制劑3-MA,發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)細(xì)胞死亡抑制組織蛋白(cathepsin)B釋放減少和原位末端標(biāo)記(TUNEL)陽性細(xì)胞數(shù)量降低??梢姡允蓞⑴c腦缺血再灌注損傷,抑制自噬亦可顯著減輕神經(jīng)細(xì)胞缺血再灌注損傷。

    3腦缺血再灌注損傷后自噬發(fā)生的相關(guān)信號通路

    準(zhǔn)確高效的信號通路調(diào)節(jié),使得細(xì)胞能夠應(yīng)對各種外界刺激并維持自身穩(wěn)定。TOR(target of rapamycin)是一種調(diào)控細(xì)胞周期、生長和增殖的絲氨酸/蘇氨酸激酶,是細(xì)胞自噬信號通路的一種調(diào)控蛋白,外界不良刺激引起的細(xì)胞因子的變化可被TOR感知,影響自噬的發(fā)生。發(fā)生細(xì)胞內(nèi)氧糖剝奪等,都可激活或抑制TOR活性,從而影響細(xì)胞自噬的發(fā)生[10]。

    而在哺乳動(dòng)物中,主要存在正常處于活化狀態(tài)TOR的同源物哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)。mTOR可抑制自噬起始分子ULK1的活性,降低自噬的發(fā)生水平。TOR/mTOR能形成 TORC1/mTORC1和TORC2/mTORC2兩種復(fù)合物。mTORC1包括PRAS40(proline-rich akt substrate 40 kDa)、也稱為類G蛋白β亞基蛋白GβL(mLST8)、mTOR和Raptor(regulatory-associated protein of mTOR)。而雷帕霉素作用的主要靶點(diǎn)是Raptor[11],雷帕霉素與其結(jié)合后,可抑制mTORC1的活性而誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。mTORC2包括mTOR、mSin1(mammalian stress-activated protein kinase-interacting protein 1)、Protor(protein observed with rictor)和Rictor(rapamycin insensitive companion of mTOR),而Rictor對雷帕霉素不敏感。蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)可以被mTORC2磷酸化,影響細(xì)胞骨架的形成[12],但關(guān)于mTORC2和自噬的關(guān)系卻鮮有報(bào)道。

    3.1 PI3K/AKT/mTOR信號通路

    研究發(fā)現(xiàn),磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/Akt/mTOR信號通路對自噬起著重要的調(diào)控作用,mTOR作為該通路中調(diào)控自噬的關(guān)鍵因子,它的活性是自噬體形成、成熟的關(guān)鍵[13-16]。

    PI3K是一種具有蛋白激酶及磷脂激酶的雙重活性的蛋白,主要存在于細(xì)胞質(zhì)中。外界刺激引起細(xì)胞一系列變化信號,激活跨膜的酪氨酸激酶,從而招募PI3K的p85亞基,繼而P110亞基接收信號改變,激活PI3K[17]。PI3K可通過一系列信號傳遞激活A(yù)kt,通過下列途徑激活mTOR:一是直接激活mTOR;二是通過抑制TSC1 /TSC2復(fù)合物的形成,間接激活mTOR。

    結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物(tuberous sclerosis complex,TSC)是mTOR上游可調(diào)節(jié)mTOR活性一種化學(xué)分子。TSC2被稱為GTP酶激活蛋白(GTPase-activating protein,GAP),可以通過激活GTP酶,使腦內(nèi)Ras同系物(ras homolog enriched in brain,Rheb)Rheb-GTP由活化型變成失活的Rheb-GDP[18]?;罨偷腞heb-GTP能夠通過Raptor,激活mTORC1。Akt激活后,磷酸化TSC2,阻止TSC1/2復(fù)合物形成,進(jìn)而阻止Rheb-GTP失活,激活mTORC1,抑制自噬。Raf-1-MEK1/2-ERK1/2也可抑制TSC1/TSC2,最終激活Rheb-mTORC1,抑制細(xì)胞自噬的發(fā)生[19]。

    這一信號通路調(diào)控受第十號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome 10,PTEN)的負(fù)性調(diào)控,PTEN可以通過抑制PI3K的活性,誘導(dǎo)自噬的發(fā)生[17]。

    細(xì)胞在穩(wěn)定狀態(tài)時(shí),有活性的mTOR可以引起自噬蛋白Atg13高度磷酸化,從而降低Atg13和Atg的活性[20],使其招募下游PI3K、LC3的能力下降,自噬體形成水平降低,故而降低自噬發(fā)生水平,從而達(dá)到精確調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的目的。

    3.2 AMPK-TSC1/2-mTOR信號通路

    研究發(fā)現(xiàn),p38 通路能夠誘導(dǎo)自噬的發(fā)生[21]。在缺血性腦疾病中,抑制p38可以抑制自噬,從而達(dá)到保護(hù)腦損傷的目的。

    AMPK的另外一條通路ERK1/2也對自噬起正性調(diào)控作用。db/db小鼠中,ERK1/2活性下降或增強(qiáng)導(dǎo)致自噬和自噬相關(guān)蛋白Atg-7表達(dá)的減少或增加,進(jìn)而抑制或促進(jìn)自噬[22]。

    AMPK可感知能量的變化,當(dāng)正常機(jī)體突然遭到應(yīng)激時(shí),如缺血缺氧,三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)水平下降,即會(huì)激活A(yù)MPK,活化的AMPK可以抑制TSC2磷酸化,使Rheb-GTP失活,從而降低mTORC1的活性,激活自噬[23]。此外AMPK可通過DNA損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)基因1(regulated indevelopment and DNA damage response 1,REDD1),增強(qiáng)或抑制TSC1/2的活性。在機(jī)體缺血缺氧時(shí),AMPK可以誘導(dǎo)REDD1的表達(dá),使得TSC2脫離其抑制性結(jié)合蛋白14-3-3,使得活化型Rheb-GTP變成失活Rheb-GDP,進(jìn)而促進(jìn)mTORC1失活[24],促進(jìn)自噬發(fā)生。

    3.3 P53途徑

    p53亦參與調(diào)控細(xì)胞自噬。正常機(jī)體的p53含量較低,在細(xì)胞核中,通常與鼠雙小蛋白2(murine double minute 2,MDM2)結(jié)合成異二聚體,調(diào)控細(xì)胞的增殖分化。當(dāng)細(xì)胞受到外界各種突然刺激時(shí),如缺血缺氧、氧化應(yīng)激、化學(xué)藥物等,都能引起細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶和NK(c-Jun amino-terminal kinase)磷酸化而激活p53。研究表明,p53在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中以不同調(diào)節(jié)方式調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。在細(xì)胞核中,p53主要通過轉(zhuǎn)錄依賴性方式促進(jìn)細(xì)胞自噬的發(fā)生。而在細(xì)胞質(zhì)中的p53能以轉(zhuǎn)錄非依賴方式抑制自噬發(fā)生,主要是通過抑制AMPK活性和激活mTOR來實(shí)現(xiàn)的[25-26]。

    在細(xì)胞中,p53亦可通過直接或間接激活mTOR上游一些調(diào)節(jié)因子而影響細(xì)胞自噬,這些因子主要包括PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome10)、AMPK、TSC2等。p53也可以直接反式激活TSC2,抑制mTOR的活性,上調(diào)細(xì)胞自噬。

    p53在一定條件下可以激活蛋白激酶1(death-associated protein kinase1,DAPK1)以及促凋亡蛋白Bcl-2家族成員Bax、Bad、Bnip3和Puma等,這些因子可使自噬蛋白Beclin1與Bcl-2/Bcl-xL相互分離,而上調(diào)細(xì)胞自噬[27]??梢?,p53可通過下調(diào)mTOR的活性或其他調(diào)節(jié)方式促進(jìn)細(xì)胞自噬發(fā)生。

    4小結(jié)

    綜上所述,隨著分子生物學(xué)中越來越多信號通路機(jī)制的不斷揭示,近些年來研究腦缺血再灌注損傷后自噬的相關(guān)信號通路作用機(jī)制的文獻(xiàn)也逐漸增多,但尚有未發(fā)現(xiàn)的信號通路。究竟通過何種措施在特定時(shí)機(jī)作用于相關(guān)信號通路,進(jìn)而通過減輕自噬而減輕腦缺血再灌注損傷程度,還需要大量實(shí)驗(yàn)與實(shí)踐來進(jìn)一步探索。本文所述mTOR作為調(diào)控自噬通路的關(guān)鍵蛋白,闡明其所在信號途徑及其作用,將對神經(jīng)系統(tǒng)缺血再灌注腦損傷疾病提供至關(guān)重要的的治療方案。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]沈武鋼,邱曉平.腦梗死與腦出血患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素對比研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2010,9(1):14-15.

    [2]Yorimitsu T,Klionsky DJ.Autophagy:Molecular machinery for self-eating[J].Cell Death Differ,2005,12(S2):1542-1552.

    [3]Swampillai AL,Salomoni P,Short SC.The role of autophagy in clini-cal practice[J].Clin Oncol(R Coll Radiol),2012,24(6):387-395.

    [4]Wang DW,Peng ZJ,Ren GF,et al.The different roles of selective autophagic protein degradation in mammalian cells[J].Oncotarget,2015,6(35):37098-37116.

    [5]Whitehead NP.Enhanced autophagy as a potential mechanism for the improved physiological function by simvastatin in muscular dystrophy[J].Autophagy,2016,12(4):705-706.

    [6]Baehrecke EH.Autophagic programmed cell death in drosophila[J].Cell Death Differ,2003,10(9):940-945.

    [7]Chen Y,Mcmillanward E,Kong J,et al.Oxidative stressinduces autophagic cell death independent of apoptosisin transformed and cancer cells[J].Cell Death Differ,2008,15(1):171-182.

    [8]李鍵,秦宣鋒,徐鋒.自噬在小鼠缺血再灌注損傷中的作用[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2013,30(9):1853-1855.

    [9]Wang JY,Xia Q,Chu KT,et al.Severe global cerebralischemia-induced programmed necrosis of hippocampal CA1 neurons in rat is prevented by 3-Methyladenine:a widely used inhibitor of autophagy[J].J Neuropathol Exp Neurol,2011,70(4):314-322.

    [10]Jung CH,Ro SH,Cao J,et al.mTOR regulation of autophagy[J].FEBS Lett,2010,584(7):1287-95.

    [11]Guertin DA,Sabatini DM.Defining the role of mTOR in cancer[J].Cancer Cell,2007,12(1):9-22.

    [12]Jacinto E,Loewith R,Schmidt A,et al.Mammalian mTOR complex 2 controls the actin cytoskeleton and is rapamycin insensitive[J].Nat Cell Biol,2004,6(11):1122-1128.

    [13]Wullschleger S,Loewith R,Hall MN.TOR Signaling in growth and metabolism[J].Cell,2006,124(3):471-484.

    [14]Altman JK,Yoon P,Katsoulidis E,et al.Regulatory effects of mammalian target of rapamycin-mediated signalsin the generation of arsenic trioxide responses[J].J Biol Chem,2008, 283(4):1992-2001.

    [15]Sinnberg T,Lasithiotakis K,Niessner H,et al.Inhibitionof PI3K-AKT-mTOR signaling sensitizes melanoma cells tocisplatin and temozolomide[J].J Invest Dermatol,2009,129(6):1500-1515.

    [16]張丹丹,李慶林.PI3K/Akt/mTOR信號通路與腫瘤[J].安徽醫(yī)藥,2012,16(3):281-282.

    [17]張慧鋒,李妍,白雪,等.mTOR信號通路及其抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國畜牧獸醫(yī),2013,40(2):36-41.

    [18]Vander HE,Lee S,Bandhakavi S,et al.Insulin signallingto mTOR mediated by the Akt/PKB substrate PRAS40[J].Nat Cell Biol,2007,9(3):316-323.

    [19]Inoki K,Li Y,Zhu T,et al.TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOR signaling[J].Nat Cell Biol,2002,4(9):648-657.

    [20]翟純剛,季曉平,陳文強(qiáng).自體吞噬在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的作用[J].國際心血管病雜志,2013,40(3):142-144.

    [21]Zhang L,Niu WX,He ZJ,et al.Autophagy suppression by exercise pretreatment and p38 inhibition is neuroprotective in cerebralischemia[J].Brain Res,2014,1587(4):127-132.

    [22]Xiao YZ,Liu H,Yu JJ,et al.Activation of ERK1/2 amelioratesliver steatosis in lepin receptor deficient(db/db)mice via stimulating ATG7-dependent autophagy[J].Diabetes,2016,65(2):393-405.

    [23]常立功,黃培林.mTOR信號通路與大腸癌演進(jìn)相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,32(2):243-247.

    [24]Deyoung MP,Horak P,Sofer A,et al.Hypoxia regulates TSC1/2-mTOR signaling and tumor suppression through REDD1-mediated 14-3-3 shuttling[J].Genes Dev,2008, 22(2):239-251.

    [25]Maiuri MC,Galluzzi L,Morselli E,et al.Autophagy regulationby p53[J].Curr Opin Cell Biol,2010,22(2):181-185.

    [26]Tasdemir E,Maiuri MC,Galluzzi L,et al.Regulation of autophagyby cytoplasmic p53[J].Nat Cell Biol,2008,10(6):676-687.

    [27]Lomonosova E,Chinnadurai G.BH3-only proteins in apoptosis and beyond:an overview[J].Oncogene,2008,27(1):2-19.

    (收稿日期:2018-01-08 本文編輯:孟慶卿)

    猜你喜歡
    自噬信號通路
    自噬調(diào)控腎臟衰老的分子機(jī)制及中藥的干預(yù)作用
    自噬調(diào)控腎臟衰老的分子機(jī)制及中藥的干預(yù)作用
    下丘腦室旁核在自主神經(jīng)功能障礙調(diào)節(jié)中的靶點(diǎn)作用
    心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制及其防治策略
    自噬在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的作用
    亞精胺誘導(dǎo)自噬在衰老相關(guān)疾病中的作用
    科技視界(2016年11期)2016-05-23 08:10:09
    烏骨雞黑色素的研究進(jìn)展
    湖南飼料(2016年2期)2016-05-12 08:24:06
    從信號通路角度分析中藥治療兒童白血病的研究進(jìn)展
    自噬在不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)影響關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞功能中的作用
    栽培稻抽穗期多樣性影響機(jī)制
    啦啦啦 在线观看视频| 丝瓜视频免费看黄片| 久久久久网色| 9热在线视频观看99| 午夜日韩欧美国产| 又黄又粗又硬又大视频| a级毛片黄视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 香蕉丝袜av| 欧美日韩福利视频一区二区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 精品人妻在线不人妻| 老司机影院毛片| 99热国产这里只有精品6| 色尼玛亚洲综合影院| 丰满少妇做爰视频| 日韩免费av在线播放| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 岛国毛片在线播放| av福利片在线| 亚洲精品久久午夜乱码| 欧美日韩精品网址| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产成人精品无人区| 99热国产这里只有精品6| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 麻豆成人av在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 国产欧美亚洲国产| 亚洲人成电影免费在线| 国产免费视频播放在线视频| 精品视频人人做人人爽| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 十八禁网站免费在线| 又大又爽又粗| 国产高清国产精品国产三级| 久久久久久免费高清国产稀缺| 黄片小视频在线播放| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 精品高清国产在线一区| 男女午夜视频在线观看| 精品免费久久久久久久清纯 | 黄片播放在线免费| 动漫黄色视频在线观看| 国产在线视频一区二区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久久ye,这里只有精品| 国产精品98久久久久久宅男小说| 少妇被粗大的猛进出69影院| 欧美精品一区二区免费开放| 青青草视频在线视频观看| 丝袜美足系列| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 国产有黄有色有爽视频| 少妇的丰满在线观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久国产精品大桥未久av| 久久这里只有精品19| 窝窝影院91人妻| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 另类亚洲欧美激情| 美女高潮到喷水免费观看| 久久香蕉激情| 看免费av毛片| 亚洲欧美激情在线| 十八禁高潮呻吟视频| 国产伦理片在线播放av一区| 成人亚洲精品一区在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 亚洲精品久久午夜乱码| 99久久人妻综合| 国产亚洲欧美在线一区二区| 色婷婷av一区二区三区视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 丝瓜视频免费看黄片| 老司机影院毛片| 成人国产av品久久久| 国产在线免费精品| 69精品国产乱码久久久| 精品高清国产在线一区| 丁香六月天网| 亚洲av第一区精品v没综合| 国产成人欧美在线观看 | 丁香欧美五月| a级毛片在线看网站| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲色图av天堂| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 欧美国产精品一级二级三级| 黄色视频在线播放观看不卡| 精品乱码久久久久久99久播| 99热国产这里只有精品6| 午夜日韩欧美国产| 久久久久久久国产电影| 久久国产精品大桥未久av| 首页视频小说图片口味搜索| 九色亚洲精品在线播放| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 一级,二级,三级黄色视频| 国产单亲对白刺激| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久久久欧美国产精品| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 一级毛片女人18水好多| 国产在线一区二区三区精| 香蕉丝袜av| 欧美另类亚洲清纯唯美| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 欧美av亚洲av综合av国产av| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 夫妻午夜视频| 久久久久久人人人人人| 露出奶头的视频| 女人精品久久久久毛片| 欧美精品啪啪一区二区三区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 日韩免费高清中文字幕av| 极品少妇高潮喷水抽搐| 午夜福利在线观看吧| 一级片'在线观看视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 老熟女久久久| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 一本色道久久久久久精品综合| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 日本五十路高清| 香蕉丝袜av| 国产精品免费大片| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲av日韩精品久久久久久密| aaaaa片日本免费| 99国产精品99久久久久| 精品国产一区二区三区四区第35| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 激情视频va一区二区三区| 精品少妇黑人巨大在线播放| 精品久久久久久电影网| 国产老妇伦熟女老妇高清| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日本wwww免费看| 一级片'在线观看视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 成人亚洲精品一区在线观看| 高清av免费在线| 亚洲五月色婷婷综合| 国产不卡av网站在线观看| 波多野结衣一区麻豆| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲国产看品久久| 久久99一区二区三区| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 免费一级毛片在线播放高清视频 | www.精华液| 岛国在线观看网站| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 色视频在线一区二区三区| 97在线人人人人妻| 成人亚洲精品一区在线观看| 午夜精品久久久久久毛片777| 视频区图区小说| 成人影院久久| av国产精品久久久久影院| 午夜两性在线视频| 久久狼人影院| 高清黄色对白视频在线免费看| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 亚洲欧美激情在线| 免费观看人在逋| 国产精品久久电影中文字幕 | 日韩大片免费观看网站| 欧美性长视频在线观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日本a在线网址| 欧美大码av| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 满18在线观看网站| 免费在线观看日本一区| 国产淫语在线视频| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产精品免费视频内射| 91av网站免费观看| 老司机午夜福利在线观看视频 | 天天操日日干夜夜撸| 伦理电影免费视频| 国产成人系列免费观看| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲国产欧美网| 波多野结衣av一区二区av| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲国产欧美网| 国产免费av片在线观看野外av| 最近最新免费中文字幕在线| 精品少妇久久久久久888优播| 热re99久久精品国产66热6| 国产午夜精品久久久久久| 久9热在线精品视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 1024香蕉在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 真人做人爱边吃奶动态| 免费在线观看完整版高清| 十分钟在线观看高清视频www| 天堂俺去俺来也www色官网| 女人久久www免费人成看片| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 老汉色∧v一级毛片| 最近最新中文字幕大全免费视频| av国产精品久久久久影院| 精品视频人人做人人爽| 精品国产乱码久久久久久小说| 成年版毛片免费区| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 久久久国产一区二区| 美女视频免费永久观看网站| 中国美女看黄片| 亚洲国产欧美网| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 人妻久久中文字幕网| 热re99久久精品国产66热6| 天堂中文最新版在线下载| av一本久久久久| 好男人电影高清在线观看| av网站免费在线观看视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产在线观看jvid| 性少妇av在线| 激情视频va一区二区三区| 18禁美女被吸乳视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 午夜福利视频在线观看免费| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 另类精品久久| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲午夜理论影院| 深夜精品福利| 亚洲avbb在线观看| videos熟女内射| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 日本黄色视频三级网站网址 | 亚洲成国产人片在线观看| 国产精品久久久久成人av| 男女午夜视频在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 一级a爱视频在线免费观看| 大陆偷拍与自拍| 精品一区二区三区av网在线观看 | 高清毛片免费观看视频网站 | 中文字幕人妻熟女乱码| 啦啦啦在线免费观看视频4| 午夜福利乱码中文字幕| 精品午夜福利视频在线观看一区 | 久久久国产精品麻豆| 多毛熟女@视频| 久久精品国产a三级三级三级| 久久精品亚洲av国产电影网| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产免费现黄频在线看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 好男人电影高清在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲国产欧美网| 久久毛片免费看一区二区三区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 亚洲熟女毛片儿| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 啪啪无遮挡十八禁网站| 中文字幕精品免费在线观看视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产99久久九九免费精品| 午夜福利乱码中文字幕| 少妇的丰满在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| av福利片在线| 欧美 日韩 精品 国产| 视频在线观看一区二区三区| 精品高清国产在线一区| av有码第一页| 啦啦啦视频在线资源免费观看| kizo精华| 久久久精品94久久精品| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 国产精品国产高清国产av | 老司机午夜十八禁免费视频| 国产成人欧美| 亚洲av国产av综合av卡| 一级黄色大片毛片| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 交换朋友夫妻互换小说| 一本大道久久a久久精品| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 成人18禁在线播放| av免费在线观看网站| 丝袜美腿诱惑在线| 真人做人爱边吃奶动态| 女人久久www免费人成看片| 青青草视频在线视频观看| 国产精品国产av在线观看| 欧美乱妇无乱码| 欧美日韩精品网址| 电影成人av| 欧美国产精品va在线观看不卡| 大香蕉久久网| 国产av国产精品国产| 日韩欧美三级三区| 搡老乐熟女国产| avwww免费| 人人妻人人澡人人看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 香蕉国产在线看| 中文字幕制服av| 一级片免费观看大全| 欧美性长视频在线观看| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 最新的欧美精品一区二区| 中文字幕精品免费在线观看视频| 极品教师在线免费播放| 真人做人爱边吃奶动态| 久久精品人人爽人人爽视色| 日日夜夜操网爽| 99re6热这里在线精品视频| 国产高清videossex| 在线观看一区二区三区激情| 精品久久久久久电影网| 午夜福利视频在线观看免费| 极品人妻少妇av视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 大型av网站在线播放| 不卡av一区二区三区| 黄色视频,在线免费观看| 正在播放国产对白刺激| 久久av网站| 高清在线国产一区| 亚洲成人国产一区在线观看| 黄片播放在线免费| 国产欧美亚洲国产| 丁香六月欧美| 色94色欧美一区二区| 在线播放国产精品三级| 久久久欧美国产精品| 欧美中文综合在线视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲综合色网址| 欧美av亚洲av综合av国产av| 午夜激情久久久久久久| av在线播放免费不卡| 在线av久久热| 午夜福利欧美成人| 亚洲国产欧美在线一区| 免费少妇av软件| 精品久久久久久电影网| 99国产极品粉嫩在线观看| 精品久久久久久电影网| 波多野结衣av一区二区av| 首页视频小说图片口味搜索| 美女午夜性视频免费| 一级片'在线观看视频| 99re在线观看精品视频| 成人18禁在线播放| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产av国产精品国产| 欧美激情极品国产一区二区三区| 黄色毛片三级朝国网站| 久久国产亚洲av麻豆专区| 91精品三级在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看 | 高清毛片免费观看视频网站 | 亚洲七黄色美女视频| 两人在一起打扑克的视频| 在线观看免费高清a一片| 黄色毛片三级朝国网站| 国产欧美亚洲国产| 黑人操中国人逼视频| 国产免费现黄频在线看| 成人永久免费在线观看视频 | 国产aⅴ精品一区二区三区波| 18禁国产床啪视频网站| 黄片播放在线免费| 国产精品.久久久| 久久ye,这里只有精品| 亚洲第一青青草原| 啦啦啦在线免费观看视频4| 国产精品.久久久| 午夜日韩欧美国产| 一夜夜www| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 国产99久久九九免费精品| 国产在线免费精品| av电影中文网址| 老司机影院毛片| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| 一级黄色大片毛片| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲伊人色综图| 一本色道久久久久久精品综合| 日韩视频在线欧美| svipshipincom国产片| a级片在线免费高清观看视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 视频区欧美日本亚洲| 大片免费播放器 马上看| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 精品免费久久久久久久清纯 | 国产精品国产av在线观看| 国产片内射在线| 午夜福利一区二区在线看| 久久人妻av系列| 国产日韩欧美在线精品| 国产极品粉嫩免费观看在线| 乱人伦中国视频| av福利片在线| 亚洲精品国产区一区二| 久久九九热精品免费| 妹子高潮喷水视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 丝袜喷水一区| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 1024香蕉在线观看| 91精品国产国语对白视频| 十八禁网站免费在线| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产视频一区二区在线看| 国产黄频视频在线观看| 久久人人97超碰香蕉20202| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 国产淫语在线视频| 欧美大码av| 国产午夜精品久久久久久| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 久久久久久久精品吃奶| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产成人啪精品午夜网站| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 午夜91福利影院| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 国产成人一区二区三区免费视频网站| 天天影视国产精品| 最新美女视频免费是黄的| 国产欧美日韩一区二区三| 国产99久久九九免费精品| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 久久久久网色| 制服诱惑二区| 亚洲专区中文字幕在线| 人妻久久中文字幕网| 国产精品免费一区二区三区在线 | 手机成人av网站| 国产黄色免费在线视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品国产av在线观看| 脱女人内裤的视频| 性色av乱码一区二区三区2| 国产成+人综合+亚洲专区| 日韩人妻精品一区2区三区| 婷婷成人精品国产| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 精品国产一区二区三区四区第35| 天堂8中文在线网| 国产男女超爽视频在线观看| av免费在线观看网站| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 99久久人妻综合| 国产激情久久老熟女| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 日本a在线网址| 亚洲熟女毛片儿| 一区二区av电影网| 日本欧美视频一区| 淫妇啪啪啪对白视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 日本av免费视频播放| 男女午夜视频在线观看| 中文字幕最新亚洲高清| 老司机影院毛片| 国产精品一区二区精品视频观看| a在线观看视频网站| 久久久久久久大尺度免费视频| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 纵有疾风起免费观看全集完整版| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 日本vs欧美在线观看视频| 考比视频在线观看| 精品少妇内射三级| a级毛片在线看网站| 纯流量卡能插随身wifi吗| 首页视频小说图片口味搜索| 日韩欧美三级三区| 成人永久免费在线观看视频 | 亚洲伊人色综图| 国产精品 欧美亚洲| 黄色视频不卡| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 一区在线观看完整版| 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲情色 制服丝袜| 欧美黑人欧美精品刺激| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国产91精品成人一区二区三区 | 一夜夜www| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产区一区二久久| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 最新美女视频免费是黄的| 老司机影院毛片| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲国产av新网站| 国产高清激情床上av| 中文字幕av电影在线播放| 久久99一区二区三区| 欧美日韩亚洲高清精品| e午夜精品久久久久久久| 国产又爽黄色视频| 国产av国产精品国产| 国产成人精品无人区| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲综合色网址| 99在线人妻在线中文字幕 | 人妻 亚洲 视频| 国产精品欧美亚洲77777| 久久久国产精品麻豆| 国产精品久久久久久精品电影小说| av福利片在线| 精品人妻在线不人妻| 大片免费播放器 马上看| 免费看十八禁软件| 国产日韩欧美亚洲二区| 欧美久久黑人一区二区| 精品国产乱码久久久久久男人| 黄色成人免费大全| 日本一区二区免费在线视频| 考比视频在线观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 一区二区三区精品91| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 99国产精品免费福利视频| 免费日韩欧美在线观看| 国产成人精品无人区| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 99国产精品免费福利视频| 成年人午夜在线观看视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产1区2区3区精品| 亚洲精品自拍成人| 精品亚洲成国产av| 亚洲国产中文字幕在线视频| 午夜福利在线免费观看网站| 丰满饥渴人妻一区二区三| 大码成人一级视频| 国产精品.久久久| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 女人精品久久久久毛片| 久久久久精品人妻al黑| 九色亚洲精品在线播放| 无人区码免费观看不卡 | 亚洲av片天天在线观看| 亚洲av国产av综合av卡| 少妇精品久久久久久久| 精品国内亚洲2022精品成人 | 免费观看a级毛片全部| 国产高清激情床上av| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 高清毛片免费观看视频网站 | 下体分泌物呈黄色| 国产一区二区在线观看av| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 亚洲第一av免费看| 青青草视频在线视频观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产深夜福利视频在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 人成视频在线观看免费观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 我的亚洲天堂| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 曰老女人黄片| 在线观看免费午夜福利视频| 一进一出好大好爽视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 99香蕉大伊视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 69精品国产乱码久久久| 欧美午夜高清在线| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 少妇被粗大的猛进出69影院| 欧美人与性动交α欧美软件| 女警被强在线播放| 亚洲国产欧美在线一区| 五月开心婷婷网| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲国产欧美在线一区|