甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇改善癌性惡心嘔吐及乏力的臨床研究

李 玲，馬桂霞，司壯麗，王 鵬，袁慧麗，高天慧，馬 望，王 煒

1. 鄭州市第九人民醫(yī)院姑息緩和治療暨安寧療護中心，河南 鄭州 450053；

2. 鄭州市第一人民醫(yī)院婦科，河南 鄭州 450000；

3. 鄭州大學護理學院基礎教研室，河南 鄭州 450052；

4. 河南省人民醫(yī)院腫瘤內科，河南 鄭州 450003；

5.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內科，河南 鄭州 450052

惡心、嘔吐及乏力是晚期癌癥患者的常見癥狀。有研究顯示，30%～60%的晚期癌癥患者會出現(xiàn)惡心嘔吐，超過75%的晚期癌癥患者持續(xù)存在乏力［1-2］。癌性惡心嘔吐（cancer-related nausea and vomiting，CRNV）是指與癌癥及其治療與非治療因素相關的惡心嘔吐，常見于多發(fā)轉移的晚期癌癥患者，其復雜性、病程及處理措施均不同于化療所致的惡心嘔吐（chemotherapyinduced nausea and vomiting，CINV）［3］。癌性惡心嘔吐及乏力可使晚期癌癥患者機體功能進一步受損，出現(xiàn)明顯的焦慮或恐懼以及多種并發(fā)癥如脫水、營養(yǎng)不良及代謝失衡等，嚴重影響患者的生活質量，甚至導致患者死亡。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）及多國癌癥支持治療學會（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）等臨床止吐指南已明確給出CINV的有效控制措施［4-5］，但對晚期癌癥患者CRNV的控制尚未提及，在我國臨床尚屬空白。為探討改善晚期癌癥患者CRNV的止吐方案，本研究聯(lián)合應用甲氧氯普胺和氟哌啶醇，與昂丹司瓊比較，并分別與兩藥單用進行平行對照，觀察對CRNV和乏力的控制效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2013年12月—2016年12月鄭州市第九人民醫(yī)院姑息（緩和）治療暨安寧療護中心、鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內科、河南省人民醫(yī)院腫瘤內科、鄭州市第一人民醫(yī)院婦科罹患惡性腫瘤晚期伴惡心嘔吐、乏力的患者600例（圖1），排除64例，共納入536例，男性300例，女性236例，年齡35～90歲，中位年齡56.3歲。均經(jīng)過病理確診（病理類型不限），入院時體力狀態(tài)評分采用美國東部腫瘤協(xié)作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）標準小于等于2分。排除標準：CINV患者；患有精神系統(tǒng)疾病者；顱內高壓、消化道梗阻或其他原因引起的頑固性嘔吐者；前庭疾病如梅尼埃病等；本研究所用藥物容易引起藥物毒性的患者，如帕金森病、癲癇患者等；語言溝通障礙者。

1.2 方法

采用電腦產(chǎn)生的隨機序列將納入對象隨機分成4組，昂丹司瓊陽性對照組133例，甲氧氯普胺組135例，氟哌啶醇組132例，甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇組136例。該研究通過了我院及合作醫(yī)院倫理委員會的批準，所納入的患者均簽署了知情同意書。

1.3 用藥方案

各組藥物用量參考說明書和相關文獻［6-7］。甲氟聯(lián)合組分別給予：甲氧氯普胺（購自常州康普藥業(yè)有限公司，批號HB2021278）口服10 mg，每天3次；氟哌啶醇（購自江西制藥有限責任公司，H36020751）口服1 mg，每天2次；或靜脈/皮下注射甲氧氯普胺（購自河南潤弘制藥股份有限公司，H41020322）40 mg，每天1次；氟哌啶醇靜脈/皮下注射（購自山東魯抗醫(yī)藥集團泰安制藥廠，H37024042）5 mg，每天1次；兩藥單用方法和劑量同前。昂丹司瓊［購自寧波天衡藥業(yè)股份有限公司（原寧波市天衡制藥有限公司），C14202018230］口服4～8 mg，每天2～4次。記錄服藥期間出現(xiàn)的常見不良反應，并給予對癥處理。4組患者均給予以改善患者癥狀和提高生活質量為目的的姑息治療，其治療要素主要包括癌痛及其他不適癥狀的處理、營養(yǎng)支持、心理輔導和人文關懷等。

1.4 評價指標

1.4.1 止吐效果評價

一方面采用非患者自陳式評價方法，判斷標準依據(jù)WHO抗癌藥不良反應中惡心嘔吐的分級：0級，無惡心嘔吐；Ⅰ級，惡心；Ⅱ級，暫時性嘔吐；Ⅲ級，嘔吐，需治療；Ⅳ級，難控制的嘔吐。本研究中經(jīng)治療后0～Ⅱ級為有效，Ⅲ～Ⅳ級為無效。另一方面，采用患者自陳式評價工具，惡心、嘔吐及干嘔指數(shù)評價量表（Index of Nausea，Vomiting，and Retching，INVR）［8］進行評價，INVR已經(jīng)過漢化且進行信度效度的檢驗。該量表從癥狀持續(xù)時間、頻率及嚴重程度3個維度來評估臨床患者惡心、嘔吐癥狀?？偡衷礁弑硎净颊邜盒膰I吐程度越嚴重。

1.4.2 止吐藥物不良反應

給予患者應用止吐藥物后，密切觀察藥物不良反應，記錄最常見不良反應，并給予患者相應的對癥處理措施。

1.4.3 多維疲乏癥狀量表-簡表（Multidimensional Fatigue Symptom Inventory-Short Form，MFSI-SF）［9］

選用中文版MFSI-SF簡表，該量表含30個條目，分別從整體、生理、情緒、心理、精神和精力6個方面評定，采用5級評分法，總分為前5項之和減去精力得分。得分越高表示患者疲乏程度越重。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料以±s 表示，計數(shù)資料以百分比表示，組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析，兩組間率比采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況

共納入536例癌癥相關性惡心嘔吐患者。其中，男性占44.0%，女性占56.0%，60歲以上的患者占65.3%。體力活動評分為2分（表示日間約一半的時間可自主站立或行走）的患者占72.0%。4組患者在性別、年齡、病理類型、ECOG體力活動評分差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05，表1）。

表1 4組患者一般情況Tab.1 The characteristics of four operation groups[n(%)]

2.2 止吐效果評價

2.2.1 采用非患者自陳式評價止吐效果

本研究周期歷時4周，分為3個階段，包括入院服藥48 h、2周和出院繼續(xù)服藥至第4周。針對患者出現(xiàn)的其他不適癥狀采用以緩解患者不適癥狀和提供生活質量的姑息治療為主的相應處理措施。由臨床醫(yī)師對患者進行院外隨訪，每周1～2次跟進并記錄用藥情況同時給予相應的指導。采用非患者自陳式評價止吐效果的結果見表2。其中，甲氧氯普胺和氟哌啶醇聯(lián)合組在住院用藥48 h、2周和出院隨訪4周時的止吐作用有效率分別為53.7%、86.8%和94.9%，其中，甲氟聯(lián)合組服藥第2、4周時止吐效果均顯著優(yōu)于對照組和單藥組（P＜0.05）。

2.2.2 采用患者自陳式評價工具INVR評價止吐效果

患者院內用藥48 h，昂丹司瓊組INVR評分顯著高于甲氧氯普胺和氟哌啶醇聯(lián)合組及單藥組（P＜0.05）；患者院內服藥2周及院外4周時，甲氟聯(lián)合組INVR評分較對照組和單藥組顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 止吐藥物不良反應

4組患者服用止吐藥物不良反應結果見表4。昂丹司瓊對照組在應用第2周時出現(xiàn)的不良反應明顯高于其他組，隨著用藥時間的延長，止吐藥物不良反應增加。而甲氟聯(lián)合組不良反應發(fā)生率與兩藥單用相近，顯著優(yōu)于對照組（P ＜0.05），且不隨用藥時間顯著增加。

2.4 乏力評價

4組患者疲乏評分結果見表5。甲氟聯(lián)合組在院用藥2周時，患者疲乏癥狀評分較48 h顯著降低，且低于對照組和單藥組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。患者院外服藥第4周時，甲氟聯(lián)合組MFSI-SF評分仍顯著低于對照組和單藥組（P＜0.05），且乏力改善優(yōu)于第2周。

表 2 患者在住院用藥48 h、2周和出院4周時止吐效果評價Tab. 2 Evaluation of antiemetic efficiency in patients taking antiemetics at 48 h, 2 weeks and 4 weeks after discharge[n(%)]

表3 患者不同時間的INVR評分Tab.3 The INVR score in 4 groups at different time(±s)

表3 患者不同時間的INVR評分Tab.3 The INVR score in 4 groups at different time(±s)

*: P＜0.05, compared with ondansetron group; # : P＜0.05, compared with metoclopramide group; △: P＜0.05, compared with haloperidol group

48 h Two weeks Four weeks Ondansetron group 17.87±2.42* 14.87±1.54 12.17±1.64 Metoclopramide group 19.53±2.15 8.54±1.26* 6.04±1.28*Haloperidol group 20.34±2.08 9.29±1.48* 7.24±1.34*Metoclopramide plus haloperidol group 19.16±2.54 6.06±1.23*# 3.78±0.97*#△Item

表 4 4組患者在服用止吐藥不同時間出現(xiàn)不良反應Tab. 4 The adverse events of patients in 4 groups taking antiemetics at different time

表5 各組患者不同時間MFSI-SF評分Tab.5 The MFSI-SF score of patients in 4 groups at different time(±s)

表5 各組患者不同時間MFSI-SF評分Tab.5 The MFSI-SF score of patients in 4 groups at different time(±s)

*: P＜0.05, compared with ondansetron group; #: P＜0.05, compared with metoclopramide group; △: P＜0.05, compared with haloperidol group

48 h Two weeks Four weeks Ondansetron group 22.38±3.78* 21.78±3.18 20.37±3.06 Metoclopramide group 24.14±3.68 20.16±3.27* 19.14±2.87*Haloperidol group 24.87±3.14 20.37±2.94* 19.08±2.71*Metoclopramide plus haloperidol group 23.49±3.07 17.24±2.55*#△ 15.74±2.57*#△Item

3 討 論

CRNV及乏力病因學復雜，常與胃腸道、腫瘤本身、藥物、精神病學及誘發(fā)因素等有關［1,10］。癌癥本身及其相關治療均為嚴重的應激性事件，常導致患者應激性心理和生理反應，表現(xiàn)出各種不良情緒和心理癥狀。CRNV表現(xiàn)為局部消化道的刺激反應和全身性、精神性的有害應激。慢性持續(xù)性惡心嘔吐常導致患者乏力，持續(xù)乏力使患者活動障礙并進一步加重心理負擔。以往臨床上單純給予的止吐藥物并不能改善患者的精神狀態(tài)和情緒。因此，治療上應聯(lián)合使用止吐和抗精神藥物。本研究選用止吐藥甲氧氯普胺和抗精神藥氟哌啶醇，采用INVR、MFSI-SF和WHO藥物不良反應惡心嘔吐分級標準3項評估工具，從醫(yī)患雙維度評價聯(lián)合用藥的臨床效果。

甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇具有協(xié)同止吐作用，能持續(xù)控制CRNV癥狀。本研究通過聯(lián)合治療方案，試驗組用藥2和4周后的有效率分別為86.8%和94.9%，INVR評分由用藥前的（18.76±2.54）分下降至用藥4周后（3.78±0.97）分，止吐有效率的提高、INVR評分的下降顯示了甲氟聯(lián)合方案有效止吐作用。本研究應用的甲氧氯普胺被美國克利夫蘭臨床指南［1,11］作為一線止吐藥應用于姑息治療單元癌性惡心嘔吐的治療。其機制除有效抑制多巴胺受體外，還可通過外周興奮胃腸道，發(fā)揮促進胃排空的作用。聯(lián)合應用的氟哌啶醇能抑制多巴胺受體［10］，同樣具有強大的鎮(zhèn)吐作用。二者聯(lián)用有效證明了甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇具有協(xié)同止吐作用，能持續(xù)改善晚期癌癥患者癌性惡心嘔吐癥狀。

甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇不良反應發(fā)生率較低并可長期服用。本研究對象為晚期癌癥患者，均需要長期服藥，所選藥物應首先考慮減輕患者軀體不適癥狀，避免使用藥物不良反應影響治療效果和患者耐受性的藥物。本研究選擇的甲氧氯普胺和氟哌啶醇均為多巴胺受體拮抗劑，兩藥的不良反應主要為椎體外系反應，本研究觀察結果均未發(fā)現(xiàn)該不良反應。且甲氟聯(lián)合組頭暈、頭痛及腹瀉等不良反應發(fā)生率與兩藥單用相近，長時間服用（4周），其藥物不良反應無不顯著增加，說明甲氟聯(lián)合方案并未出現(xiàn)不良反應疊加現(xiàn)象。相反，昂丹司瓊對照組超過1/3的患者出現(xiàn)了頭痛、便秘癥狀，且隨著干預周期，其不良反應發(fā)生率分別達到了54.1%和52.6%。因此，甲氟聯(lián)合用藥安全、有效，可長期服用，更適用于晚期癌癥CRNV患者。

甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇能持續(xù)改善乏力癥狀并減輕精神因素的有害應激。本研究通過聯(lián)合方案的治療，試驗組MFSI-SF乏力評分由用藥前的（23.49±3.07）分下降至用藥2周后的（17.24±2.55）分和用藥4周后的（14.74±2.17）分，說明乏力癥狀持續(xù)改善。慢性持續(xù)性惡心嘔吐常導致患者乏力、焦慮和恐懼，乏力將進一步影響患者的精神狀態(tài)，所產(chǎn)生的焦慮、恐懼反過來加重患者的軀體不適。本研究采用的氟哌啶醇為抗精神藥，具有抗焦慮作用，減輕了精神心理因素的有害應激。聯(lián)合應用的甲氧氯普胺具有止吐和胃排空的作用，胃腸功能的改善，可使患者的進食量有所增加。因此，二者聯(lián)合協(xié)同改善了患者的乏力癥狀。

綜上所述，晚期癌癥CRNV及乏力患者，其治療方案的選擇除考慮癥狀解除外，還應注重藥物的不良反應及精神心理等因素。本研究采用的甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇的止吐方案體現(xiàn)了對晚期癌癥患者癥狀控制、精神心理因素的重視，達到了顯著穩(wěn)定的臨床止吐效果，安全、實用性強，值得臨床推廣。該方案是否具有更長時期穩(wěn)定的止吐效果尚待今后進一步觀察。

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