223例性早熟女童病因分析及臨床研究

王 麗，唐家彥

(廣東省中山市博愛醫(yī)院兒科，廣東 中山 528403)

性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。性早熟按下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamie-pituitary-gonadal axis，HPGA)功能是否提前啟動分為中樞性性早熟(GnRH依賴性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依賴性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。其中不完全性性早熟又稱變異型青春期(pubertal variants)，包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarehe，PT)和單純性早初潮(premature menarche，PM)[1]。性早熟患兒中女性多于男性。本研究回顧性分析了223例性早熟女童的病因，并探討6～8歲年齡組的生長速率、骨齡與病因的關系。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2015年1月至2017年12月在中山市博愛醫(yī)院內分泌門診及病房診治的223例性早熟女童臨床資料行回顧性分析，年齡為1～8歲，平均年齡為(7.4±2.1)歲。所有患兒在診治過程中通過病史、家族史、臨床表現(xiàn)、體格檢查，并結合實驗室、影像學等相關輔助檢查，均符合2013年王衛(wèi)平主編《兒科學》第8版中性早熟相關診斷標準，明確診斷為性早熟。

1.2方法

1.2.1病史詢問和體格檢查

所有患兒均在家長陪同下就診，詢問乳房增大時間、生長速率(就診前12個月內)、有無陰道分泌物、父母身高、誤服用避孕藥史。體格檢查：檢查患兒身高、體重、性征，并定期復診，監(jiān)測身高、體重及第二性征變化。

1.2.2輔助檢查

根據(jù)具體情況選擇完善骨齡、盆腔超聲、鞍區(qū)核磁(magnetic resonance imaging，MRI)、黃體生成素激發(fā)實驗等。

1.2.3診斷方法

根據(jù)患兒病史、臨床表現(xiàn)，結合相關輔助檢查，對患兒骨齡、生長發(fā)育、性激素水平以及影像學檢查資料進行綜合判定，對于癥狀明顯、相關檢查支持者明確診斷；對于性成熟度較低、病程短、相關檢查在臨界值的患兒進行隨訪，定期復查。本次研究中223例性早熟患兒均為確診患兒。

1.2.4分組方法

根據(jù)初診年齡分為：<3歲組，3～<6歲組，6～8歲組。收集患兒所有臨床資料，包括一般資料、輔助檢查資料、診斷資料等進行統(tǒng)計。

1.3統(tǒng)計學方法

2結果

2.1病因分布情況

在223例患兒中，有98例(44%)特發(fā)性GnRH依賴型，19例(9%)繼發(fā)性GnRH依賴型，其中蛛網膜囊腫10例，錯構瘤6例，松果體囊腫2例，星型細胞瘤1例，86例(38%)單純性乳房早發(fā)育，7例(3%)外周性性早熟，均為卵巢囊腫，13例(6%)單純性早初潮,見表1。

表1性早熟患兒病因分布

Table 1 The distribution of causes of precocious puberty

2.2不同年齡組病因分布情況

<3歲組43例，68%為單純性乳房早發(fā)育，14%為外周性性早熟，繼發(fā)性和特發(fā)性GnRH依賴型各占9%；3～<6歲組22例，繼發(fā)性GnRH依賴型為42%，單純性乳房早發(fā)育占33%；6～8歲組158例，特發(fā)性GnRH依賴型占56%，單純性乳房早發(fā)育占32%，隨著年齡增長特發(fā)性GnRH依賴型性早熟發(fā)病率逐漸升高，見表2。

表2 不同年齡組性早熟病因分布[n(%)]

2.3不同年齡GnRH依賴組鞍區(qū)MRI完善情況

有84例GnRH依賴型患兒完善了鞍區(qū)MRI檢查，其中包括21例6歲以下的GnRH依賴型患兒(<3歲組7例，3～<6歲組14例)和63例6～8歲的患兒。有19例患兒(23%，19/84)鞍區(qū)MRI異常，主要為蛛網膜囊腫10例，錯構瘤6例；在19例異常MRI掃描中，有7例(6例錯構瘤，1例松果體囊腫)是隱匿性的，沒有任何先前癥狀、體征或誘發(fā)疾病。

在6～8歲組中，有63例(64%，63/98)完善了鞍區(qū)MRI；發(fā)現(xiàn)影像學表現(xiàn)異常，且均為隱匿性的、沒有任何先前癥狀的患兒有5例，占本組完善MRI人群中的8%(5/63)，其中4例為錯構瘤，1例為松果體囊腫，均不需要手術，見表3。

表3不同年齡GnRH依賴組鞍區(qū)MRI結果[n/N(%)]

Table 3 MRI results in the saddle area of GnRH dependence in different ages groups[n/N(%)]

2.4 6～8歲組單純性乳房早發(fā)育與GnRH依賴型生長速度和骨齡的比較

6～8歲組GnRH依賴型生長速度快于單純性乳房早發(fā)育女童，經比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，骨齡提前較單純性乳房早發(fā)育明顯，經比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)，見表4。

組別例數(shù)(n)生長速率(cm/年)骨齡提前(年)tP單純性乳房早發(fā)育557.2±1.21.3±1.13.494<0.001GnRH依賴型898.9±2.32.0±0.93.1510.002

3結論

兒童性早熟是一種生長發(fā)育異常的疾病，表現(xiàn)為青春期特征提前出現(xiàn)，嚴重影響兒童的成年身高和心理健康，性早熟影響因素多樣，包括遺傳傾向、營養(yǎng)狀況、一般健康、環(huán)境、激素水平和壓力之間的復雜的相互作用。

3.1病因分布分析

本次研究中性早熟主要為特發(fā)性GnRH依賴型(44%)，明顯低于Pedicelli等[2]的報道，繼發(fā)性GnRH依賴型9%，亦低于Osman等[3]的報道?？紤]可能與樣本量、樣本年齡結構等有關。在剩余比例中，主要為單純性乳房早發(fā)育(37%)年齡構成方面，嬰幼兒主要為單純性乳房早發(fā)育，學齡前兒童繼發(fā)性GnRH依賴型多見，6～8歲女童主要是特發(fā)性GnRH依賴型。

3.2鞍區(qū)MRI檢查的必要性分析

研究表明6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的女孩中，中樞神經系統(tǒng)異常比例約為20%，年齡越少提示中樞神經系統(tǒng)問題的可能性更大[2]。因此，對年齡<6歲的GnRH依賴型女孩均應常規(guī)行鞍區(qū)MRI檢查[4]。本組6歲以下GnRH依賴型女孩均完善了鞍區(qū)MRI檢查，其中3～<6歲組陽性率71%，遠遠高于既往報道。6～8歲的CPP女孩是否均需行鞍區(qū)MRI檢查尚有爭議。本研究主要關注6～8歲女孩，其隨著年齡增長性早熟發(fā)病率逐漸升高[5]。本研究中6～8歲組154例(70%)，其中本組5例發(fā)現(xiàn)影像學表現(xiàn)異常的均為隱匿的、沒有任何先前癥狀的患兒，占本組完善MRI人群中的8%，因此認為本年齡組可完善MRI檢查為臨床提供一定的影像學資料，Varimo等[6]也提出6～8歲GnRH依賴型性早熟女孩完善鞍區(qū)MRI的必要性。

3.3關注6～8歲組PT和GnRH依賴型性早熟的鑒別

本研究6～8歲組154例，特發(fā)性GnRH依賴型60%，其次為單純性乳房早發(fā)育(36%)，如何早期與GnRH依賴型性早熟相鑒別，是臨床工作重點。黃體生成素激發(fā)實驗過程復雜、時間要求嚴格，許多學者試圖尋找更簡單、方便的依據(jù)來指導臨床，Varimo等[6]通過對6～8歲組女孩的ROC曲線表明生長速率7cm/年是單純性乳房早發(fā)育和GnRH依賴型性早熟最好的截點，分析本組患兒就診前12個月內生長速率的情況，表明GnRH依賴型生長速率快于單純性乳房早發(fā)育女童，有統(tǒng)計學意義。盡管與PT和GnRH依賴型之間的生長速度有重疊，但結果驗證了仔細評估增長的重要性，這是女孩在青春期早期的常規(guī)診斷過程的一部分。本組骨齡提前較單純性乳房早發(fā)育明顯，因此診斷單純性乳房早發(fā)育的患兒應動態(tài)監(jiān)測生長速率、骨齡等，生長速率、骨齡亦或作為GnRH依賴型、單純性乳房早發(fā)育的簡易鑒別指標，但需要大樣本、多中心的研究。

[參考文獻]

[1]中華醫(yī)學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組,《中華兒科雜志》編輯委員會.中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)[J].中華兒科雜志,2015,53(6):412-418.

[2]Pedicelli S,Alessio P,Scirè G,etal.Routine screening by brain magnetic resonance imaging is not indicated in every girl with onset of puberty between the ages of 6 and 8 years[J]J Clin Endocrinol Metab,2014,99(12):4455-4461.

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[6]Varimo T,Huttunen H,Miettinen P J,etal.Precocious puberty or premature thelarche: analysis of a large patient series in a single tertiary center with special emphasis on 6- to 8-year-old girls[J].Front Endocrinol (Lausanne),2017,8:213.