來(lái)曲唑和克羅米芬對(duì)不明原因不孕癥療效對(duì)比Meta分析

鄒先翔，何耀娟，程 曦，邱 婷，周 潔

(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，廣東 廣州 510000)

當(dāng)一對(duì)夫婦經(jīng)過(guò)全面的評(píng)估后仍未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致不孕的明確病因時(shí)則診斷為不明原因不孕癥，這些評(píng)估包括規(guī)律的排卵、通過(guò)宮腹腔鏡檢查后證實(shí)患者有正常子宮腔、輸卵管通暢和精液分析等[1]。雖然許多研究報(bào)道10%～30%的不孕夫婦屬于不明原因不孕[2]，但卻沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案提出。限于現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)和手段，目前對(duì)于不明原因不孕的治療尚處于經(jīng)驗(yàn)性治療階段[3]。目前治療方案包括：促排卵治療、輔助生育技術(shù)聯(lián)合促排卵藥物或單獨(dú)進(jìn)行輔助生育技術(shù)治療，而促排卵治療是目前推薦的治療不明原因不孕的一線治療方法[4]。促排卵治療的藥物主要有克羅米芬、芳香化酶抑制劑和各種劑型的促性腺激素。促性腺激素治療較為昂貴且需要進(jìn)行注射因而不方便。另外，促性腺激素的卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)和多胎妊娠的發(fā)生率較高[5]。系統(tǒng)性分析結(jié)果表明口服藥物促排卵治療和注射促性腺激素治療不明原因不孕患者的活產(chǎn)率的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。

來(lái)曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，是美國(guó)(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的治療絕經(jīng)后輔助治療乳腺癌的藥物[7]。在過(guò)去的10多年來(lái)，它已被成功用于多囊卵巢綜合癥無(wú)排卵患者的促排卵治療[8]。Mitwally等[9]研究者報(bào)道了來(lái)曲唑促排卵后可觀的妊娠率并且具有較低的多胎妊娠率。克羅米芬為刺激排卵的常用藥物，但并不意味著任何情況下它都是有效的，克羅米芬抵抗的發(fā)生率高達(dá)15%～25%，并且有研究表明克羅米芬對(duì)子宮內(nèi)膜和宮頸黏液有潛在的不良影響，因而導(dǎo)致它高排卵率、低妊娠率[10]。2008年，多囊卵巢綜合癥(polycystic ovary syndrome，PCOS) 患者不孕治療的共識(shí)建議克羅米芬作為一線藥物[11]，然而，研究表明它具有較高的流產(chǎn)率[12]。一些研究認(rèn)為，克羅米芬的低著床率和高早期流產(chǎn)率可能與它對(duì)子宮內(nèi)膜的抗雌激素效應(yīng)有關(guān)[13-14]。而對(duì)于不明原因不孕，克羅米芬和來(lái)曲唑治療效果的對(duì)比，爭(zhēng)論就更加多了[8]。

由于兩種藥物對(duì)比研究結(jié)果不一，本研究的目的是通過(guò)檢索出近10余年的關(guān)于對(duì)比克羅米芬和來(lái)曲唑療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，特別是關(guān)于妊娠率和活產(chǎn)率這些妊娠結(jié)局的療效分析。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究設(shè)計(jì)

比較來(lái)曲唑和克羅米芬用于不明原因不孕患者有關(guān)促排卵治療有效性的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized control trial， RCTs)。

1.1.2研究對(duì)象

①18～40歲之間的任何一個(gè)年齡段、無(wú)論種族及體重并且至少1年不孕癥的婦女；②子宮輸卵管造影證明雙側(cè)輸卵管通暢、無(wú)盆腔粘連，B超、子宮輸卵管造影證實(shí)無(wú)子宮畸形；③丈夫精液按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)精液分析標(biāo)準(zhǔn)檢查至少2次為正常。

1.1.3干預(yù)措施

來(lái)曲唑與克羅米芬用于不明原因不孕患者促排卵治療的比較。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)

以下至少一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)被評(píng)估：妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率、活產(chǎn)率、和不良事件發(fā)生率(出生缺陷、宮外孕、葡萄胎、OHSS等)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

排除無(wú)規(guī)律月經(jīng)周期、多囊卵巢綜合征、有卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢早衰或儲(chǔ)備功能下降(測(cè)得FSH>10mIU/mL)，肝臟或腎臟疾病、供精宮腔內(nèi)人工受精，或不符合隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究。

1.3文獻(xiàn)檢索

1.3.1檢索策略

本研究對(duì)以下數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了系統(tǒng)全面的檢索，包括：MEDLINE(1997—2016)、 EMBASE(醫(yī)學(xué)文摘資料庫(kù)1997—2016)、 CENTRAL(1997—2016)、 CNKI(中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)1994—2016)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)1989—2016)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1997—2016)和CBMdisc(中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)1979—2016)等數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3.2檢索關(guān)鍵詞

letrozole、來(lái)曲唑、clomiphene citrate、克羅米芬、unexplained infertility、不明原因不孕，檢索它們的同義詞，關(guān)鍵詞如下：(‘letrozole’OR‘Femara’OR‘Novartis Brand of Letrozole’OR‘CGS 20267’OR‘CGS-20267’OR‘Aromatase Inhibitors’) AND (‘Clomiphene’OR‘Clomifen’OR‘Clomifene’OR‘Clomiphene Citrate’OR‘Chloramiphene’OR‘Enclomiphene’OR‘Zuclomiphene’) AND (‘infertility’OR‘Sterility, Reproductive’OR‘Sterility’OR‘Reproductive Sterility’OR‘Subfertility’OR‘Sub-Fertility’OR‘unexplained infertility’OR‘Ovulation Induction’OR‘Ovarian Stimulation’OR‘Ovarian Stimulations’OR‘Stimulation, Ovarian’OR‘Superovulation’OR‘Superov￣ulations’) 檢索英文文章，(來(lái)曲唑 OR 阿那曲唑 OR 芳香化酶抑制劑)AND(不孕 OR 不明原因不孕 OR 促排卵 OR超促排卵)”檢索中文文章。

1.3.3資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究納入比較來(lái)曲唑和克羅米芬對(duì)于不明原因不孕患者療效的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估后[15]，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①是否采用隨機(jī)分配方法，方法是否正確；②是否采用盲法，對(duì)哪些人設(shè)盲；③是否有失訪或退出，若有，是否采用意向性分析方法(intention to treat，ITT)；④是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確；⑤是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果；⑥是否存在其他方面的偏倚。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。先采用χ2檢驗(yàn)分析納入研究的異質(zhì)性(檢驗(yàn)水平為α=0.1)，以P=0.05為是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的分界點(diǎn)，同時(shí)采用I2>50%是，納入的研究將存在較大的異質(zhì)性。無(wú)異質(zhì)性的數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型；有異質(zhì)性者，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并用亞組分析和敏感性分析處理，對(duì)無(wú)法消除異質(zhì)性的文獻(xiàn)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析和描述性分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。初檢得到文獻(xiàn)2 516篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，初篩出文獻(xiàn)34篇；通過(guò)閱讀全文，最終納入8篇英文文獻(xiàn)[8,16-22]。均為已發(fā)表的文獻(xiàn)且均有來(lái)曲唑(letrozole，LE)和克羅米芬(clomiphene citrate，CC)單獨(dú)用藥的比較，各研究樣本從49～689例不等，總共為2 435例。

圖1文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

Fig.1 Screening process and results of literatures

2.2納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。方法治療評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。表2顯示，在所納入的8個(gè)研究中，7個(gè)描述了具體的隨機(jī)序列生成方法[8,16-19,21-22]，1個(gè)未具體描述隨機(jī)序列生成方法[20]；4個(gè)研究隱藏了分配方案[8,19,21-22]；5個(gè)研究報(bào)道了患者的盲法[8,19-22]，4篇為雙盲[8, 19-20,22]，1篇為單盲[21]；5篇報(bào)道了失仿情況[8,16-17,19,22]，2個(gè)研究描述了意向性治療分析[8,19]；有4個(gè)研究存在非選擇性報(bào)道[8,16,21-22]；有6項(xiàng)研究可能存在其他潛在影響有效性的風(fēng)險(xiǎn)[8,18-22]，除了Ibrahim等[19]、 Fouda等[8]、Sakhavar等[21]和Diamond等[22]的研究，其余研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)為中或高級(jí)。各個(gè)研究的方法偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)及各相關(guān)指標(biāo)的漏斗圖分別在圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床妊娠率

8個(gè)研究均報(bào)道了妊娠率[8,16-22]，總?cè)藬?shù)為2 435人，總?cè)焉锫史謩e為：來(lái)曲唑1 138例有284例(25.0%)，克羅米芬1 297例中有302例(23.3%)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果是兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR：1.13，95%CI：0.87～1.47,P=0.36，見(jiàn)圖4。異質(zhì)性分析結(jié)果:P=0.006，I2=64%。因總體妊娠率的異質(zhì)性分析結(jié)果提示存在中度異質(zhì)性，所以本研究根據(jù)不同劑量的來(lái)曲唑進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，2.5mg、5.0mg、7.5mg的來(lái)曲唑?qū)τ谌焉锫实闹委熜Ч涂肆_米芬對(duì)比的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖5。

表1 納入研究的基本特征

注：*單位為月；LE：來(lái)曲唑；CC：克羅米芬；①妊娠率；②流產(chǎn)率；③活產(chǎn)率；④多胎妊娠率；⑤不良事件發(fā)生率；⑥子宮血流阻力。

注：+符合；-不符合；?不明確；Random sequence generation(selection bias)：隨機(jī)序列生成(選擇偏倚)；Allocation concealment(selection bias)：分配隱藏(選擇偏倚)；Blinding of participants and personal(performance bias)：患者及工作人員盲法(實(shí)施偏倚)；Blinding of outcome assessment(detection bias)：結(jié)果評(píng)估盲法(測(cè)量偏倚)；Incomplete outcome data(attribute bias)：不完整結(jié)果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)；Selective reporting(reporting bias)：選擇性報(bào)道(報(bào)道偏倚)，Other bias：其他偏倚。

圖2各研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

Fig.2 Risk of bias of included studies

2.3.2流產(chǎn)率

來(lái)曲唑和克羅米芬對(duì)流產(chǎn)率的影響納入了6個(gè)研究[8,16-19,22]，總?cè)藬?shù)為586例，來(lái)曲唑的流產(chǎn)率為17.9%(50人/280人)，克羅米芬流產(chǎn)率為21.9%(67人/306人)。來(lái)曲唑和克羅米芬對(duì)不明原因不孕婦女流產(chǎn)率影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖6(RR:0.84，95%CI:0.61～1.15，P=0.29)。且各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.18，I2=34%)。

2.3.3活產(chǎn)率

兩組對(duì)活產(chǎn)率的影響納入了兩個(gè)研究[17,22]，總?cè)藬?shù)為1 018例，來(lái)曲唑的活產(chǎn)率為15.1%(86人/568人)，克羅米芬活產(chǎn)率為18.8%(135人/720人)。統(tǒng)計(jì)的結(jié)果顯示來(lái)曲唑和克羅米芬對(duì)不明原因不孕婦女活產(chǎn)率影響的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且克羅米芬活產(chǎn)率高于來(lái)曲唑活產(chǎn)率，如圖7(RR：0.77，95%CI:0.60～0.99，P=0.04)。且各研究間異質(zhì)性較小(P=0.68，I2= 0%)。

妊娠率

活產(chǎn)率

流產(chǎn)率

妊娠率

不良事件發(fā)生率

子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(resistance index，RI)值

子宮動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)值

圖3各指標(biāo)漏斗圖

Fig.3 Funnel plot chart of each index

圖4 來(lái)曲唑與克羅米芬對(duì)不明原因不孕患者的臨床妊娠率對(duì)比

圖5 不同劑量來(lái)曲唑與克羅米芬對(duì)不明原因不孕患者的臨床妊娠率對(duì)比的亞組分析

圖6 來(lái)曲唑與克羅米芬對(duì)不明原因不孕患者的流產(chǎn)率的對(duì)比

圖7 來(lái)曲唑與克羅米芬對(duì)不明原因不孕患者活產(chǎn)率的對(duì)比

2.3.4多胎妊娠率

對(duì)多胎妊娠率的影響納入了6個(gè)研究[8,16-19,22]，總?cè)藬?shù)為994例，來(lái)曲唑的多胎妊娠率為3.2%(16人/494人)，克羅米芬活產(chǎn)率為4.0%(20人/500人)。統(tǒng)計(jì)的結(jié)果顯示來(lái)曲唑和克羅米芬對(duì)不明原因不孕婦女多胎妊娠率影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖8(RR：0.80，95%CI:0.38～1.67，P=0.55)。且各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P= 0.33，I2= 13%)。

2.3.5不良事件發(fā)生率

不良事件對(duì)不良事件發(fā)生率的影響納入的研究有6個(gè)[8,16-19,22]，總?cè)藬?shù)為2 316例，來(lái)曲唑的不良事件發(fā)生率為1.2%(13人/1 075人)，克羅米芬不良事件發(fā)生率為0.8%(10人/1 241人)。統(tǒng)計(jì)的結(jié)果顯示來(lái)曲唑和克羅米芬對(duì)不明原因不孕婦女不良事件發(fā)生率影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖9(RR：1.38，95%CI:0.61～3.12,P=0.44)。且各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P= 0.47,I2= 0%)。

2.3.6子宮血流阻力

關(guān)于子宮血流阻力的指標(biāo)主要是子宮動(dòng)脈的RI和PI值，結(jié)果見(jiàn)圖10、圖11，可以看到，納入了2個(gè)研究[19,21]，兩組RI和PI值的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD：0.16，95%CI:-0.48～0.15，P=0.31)，但兩組間存在明顯異質(zhì)性(P<0.00001，I2=100%)。

圖8來(lái)曲唑與克羅米芬對(duì)不明原因不孕患者多胎妊娠率的對(duì)比

Fig.8 Comparison of multiple pregnancy rate between letrozole and CC for unexplained infertility

圖9 來(lái)曲唑與克羅米芬對(duì)不明原因不孕患者不良事件發(fā)生率的對(duì)比

圖10 來(lái)曲唑與克羅米芬對(duì)不明原因不孕患者子宮血流阻力RI值的影響

圖11 來(lái)曲唑與克羅米芬對(duì)不明原因不孕患者子宮血流阻力PI值的影響

3討論

3.1 不明原因不孕癥的治療首選藥物刺激排卵

影響不孕癥的因素中分別由女性、男性引起的因素各占到了30%；由男女共同因素引起的占到10%；不明原因引起的占25%[23]。不明原因不孕患者的一線治療方案是藥物刺激排卵。在目前促排卵藥物當(dāng)中，口服藥物更具有優(yōu)勢(shì)，它更方便、經(jīng)濟(jì)及不良反應(yīng)發(fā)生率低[24]。而克羅米芬為促排卵的首選藥物。來(lái)曲唑?qū)儆诘谌枷慊敢种苿?。芳香化酶抑制劑最初是?yīng)用于晚期乳腺癌的治療[25]，2000年，Mitwally等[26]將它引入生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，他們的研究顯示，來(lái)曲唑在PCOS患者的促排卵治療中有效。來(lái)曲唑在胃腸道中可以迅速而完全的被吸收，絕對(duì)生物利用率可達(dá)到99.9%。血漿濃度半衰期為2天，降低雌激素濃度最大效應(yīng)發(fā)生在口服給藥后48～78小時(shí)。

由于來(lái)曲唑用于刺激排卵近10余年，對(duì)于它的最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨溉杂袪?zhēng)議。來(lái)曲唑的用法，在各個(gè)研究中也是各有不同。研究者用于治療乳腺癌患者的最大劑量為每天2.5～5.0mg[25]。曾有研究中顯示，月經(jīng)周期第3天頓服20mg來(lái)曲唑?qū)Ρ仍陆?jīng)周期3～7天每日口服2.5mg的妊娠率，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。還有研究顯示，7.5mg來(lái)曲唑持續(xù)用5天對(duì)比克羅米芬150mg的排卵率和妊娠率，前者要更勝一籌[8]。關(guān)于來(lái)曲唑使用的起始時(shí)間，有研究顯示，在月經(jīng)周期第3天和第5天開(kāi)始口服，在對(duì)卵泡期天數(shù)、內(nèi)膜厚度、單卵泡反應(yīng)和妊娠率影響的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。

3.2方法質(zhì)量學(xué)評(píng)估

本文納入的8個(gè)研究的方法質(zhì)量學(xué)評(píng)估顯示質(zhì)量參差不齊，其中1個(gè)為中度偏倚[20]，3個(gè)為高度偏倚[16-18]，4個(gè)為低度偏倚[8,19-22]。選擇偏倚的判斷必須要有隨機(jī)方法，除了1個(gè)未明確說(shuō)明隨機(jī)方法[20]，8個(gè)研究中大部分都是有說(shuō)明的[8,16-19,21-22]。然而，只有4個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究描述使用了分配隱藏[8,19-22]。4篇為雙盲[8,19-22]，1篇為單盲[21]，余各篇未設(shè)盲。因此可能存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚的中度和高度偏倚可能。一些Meta分析流行病學(xué)研究有證據(jù)顯示不恰當(dāng)和不清楚的分配隱藏以及缺乏雙盲的研究與臨床研究中度對(duì)于干預(yù)的估計(jì)過(guò)于樂(lè)觀有關(guān)聯(lián)[29-32]。另外，納入文獻(xiàn)中,5篇報(bào)道了失仿情況[8,16-17,19,22]，只有2篇文獻(xiàn)進(jìn)行了意向性治療分析(ITT分析)[8,19]，并且解釋了有患者退出研究，納入研究中有另外兩個(gè)研究未說(shuō)明有患者退出研究[1,20]。4個(gè)研究屬于非選擇性報(bào)道[8,16,21-22]，可以肯定的是有的非隨機(jī)對(duì)照研究未被發(fā)表，這勢(shì)必會(huì)影響整體結(jié)果，從而導(dǎo)致發(fā)表偏倚。目前的Meta分析有幾個(gè)局限性。首先，因?yàn)楦鱾€(gè)研究之間的變異，從參加者、干預(yù)、對(duì)照到結(jié)果的測(cè)量，通過(guò)分析可以發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性存在于臨床妊娠率、活產(chǎn)率的幾個(gè)研究間。其次，不同劑量的來(lái)曲唑在各研究間的差異，研究中患者的種族的不同和治療周期的不同都可能引起偏倚，而對(duì)治療效果造成不完全統(tǒng)計(jì)。最后，其中3個(gè)研究中[16-18]有高度偏倚，納入的病人可能存在不足的結(jié)果，從而可能影響本Meta分析的結(jié)果。

3.3各指標(biāo)的對(duì)比

本文評(píng)估了來(lái)曲唑和克羅米芬對(duì)不明原因不孕癥的療效對(duì)比，在本文總的臨床妊娠率分析中，可以看到來(lái)曲唑是高于克羅米芬的(來(lái)曲唑25.0%，克羅米芬23.3%)，亞組分析中，2.5mg來(lái)曲唑的妊娠率為26.9%，克羅米芬為23.7%，5mg來(lái)曲唑妊娠率23.6%，克羅米芬為24.1%，7.5mg來(lái)曲唑的妊娠率為17.6%，克羅米芬為13.8%。但無(wú)論是總臨床妊娠率還是亞組分析中妊娠率的對(duì)比，兩組的差異都是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的。流產(chǎn)率的分析中，來(lái)曲唑的流產(chǎn)率低于克羅米芬(來(lái)曲唑17.9%，克羅米芬21.9%)，但差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。來(lái)曲唑的活產(chǎn)率為15.1%，克羅米芬活產(chǎn)率為18.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多胎妊娠率分析中，來(lái)曲唑的多胎妊娠率為3.2%，克羅米芬活產(chǎn)率為4.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良事件發(fā)生率分析中，來(lái)曲唑?yàn)?.2%，克羅米芬不良事件發(fā)生率為0.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最后的結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們對(duì)臨床妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率和不良事件發(fā)生率的影響是相似的，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示兩組間各指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間活產(chǎn)率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且克羅米芬組高于來(lái)曲唑組。

在既往的研究及系統(tǒng)性分析中，較少提及來(lái)曲唑和克羅米芬對(duì)不明原因不孕患者的活產(chǎn)率的影響，但活產(chǎn)率作為妊娠結(jié)局是一個(gè)重要指標(biāo)，比妊娠率更應(yīng)該得到關(guān)注，因活產(chǎn)率的統(tǒng)計(jì)需要跟蹤臨床確診妊娠的孕婦直至分娩，隨訪時(shí)間長(zhǎng)，因而執(zhí)行的研究少之又少，本研究納入的8篇文獻(xiàn)中，僅有2篇[17,22]文獻(xiàn)評(píng)價(jià)了活產(chǎn)率，但兩個(gè)研究異質(zhì)性較小，結(jié)果較可信。子宮動(dòng)脈血流的阻力提示子宮血流灌注的情況，子宮阻力越低提示子宮的血流灌注越好，子宮內(nèi)膜的容受性越高，妊娠率也會(huì)隨之增高[33-35]，但本文中納入的文獻(xiàn)提及子宮動(dòng)脈血流指標(biāo)僅有2篇，且有高度異質(zhì)性，尚需更多進(jìn)一步關(guān)于此指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)方能得出更接近真實(shí)的結(jié)果。對(duì)于活產(chǎn)率方面，有研究表明，在PCOS患者中，來(lái)曲唑組的活產(chǎn)率高于克羅米芬組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[36]，造成這種差異的原因還不確定，可能是來(lái)曲唑?qū)τ诓幻髟虿辉谢颊咦訉m內(nèi)膜的抗雌激素效應(yīng)比克羅米芬要強(qiáng)，導(dǎo)致了內(nèi)膜及激素環(huán)境的變化，對(duì)受精卵的著床和胎盤(pán)造成了影響。還有一個(gè)原因可能是，來(lái)曲唑的作用是抑制芳香化酶的活性，減少雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，在不明原因不孕患者的體內(nèi)雄激素水平較低，而PCOS患者的雄激素較高，所以對(duì)于不明原因不孕患者的療效沒(méi)有那么顯著，最終引起下丘腦、垂體、卵巢或子宮內(nèi)膜組織的雄激素不同水平的升高。還有研究則表明[37]，克羅米芬可能是導(dǎo)致卵泡黃素化卵泡不破裂綜合征(luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)的可能原因之一，該研究的結(jié)果顯示來(lái)曲唑LUFS的發(fā)生率低于克羅米芬，來(lái)曲唑排卵率高于克羅米芬組，但排卵率的增高并不能代表妊娠結(jié)局更良好，最終還需看活產(chǎn)率，該研究最后并未追蹤患者的妊娠結(jié)局。雖然Meta分析的結(jié)果顯示，來(lái)曲唑和克羅米芬兩者的大部分療效指標(biāo)和不良事件發(fā)生率的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從活產(chǎn)率方面比較，克羅米芬比來(lái)曲唑更優(yōu)，這是妊娠結(jié)局一個(gè)非常重要的指標(biāo)，對(duì)于臨床應(yīng)用具有一定指導(dǎo)意義。但活產(chǎn)率的比較中納入的研究比較少，仍需要有更多關(guān)于對(duì)比兩種藥物對(duì)不明原因不孕患者的療效，特別是關(guān)于活產(chǎn)率的高質(zhì)量研究，來(lái)曲唑是否能代替克羅米芬成為不明原因不孕患者的一線促排卵藥物仍需慎重考慮。

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