華法林與阿司匹林治療老年非瓣膜性心臟病合并心房顫動療效對比

黎友琴

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是人體心房電波在臨床上呈規(guī)律有序活動失常而引起的無序房室顫動[1]，是一種常見的心律失常，可致心房內(nèi)血栓形成，引起周圍血管及腦血管栓塞事件，還會導(dǎo)致心力衰竭[2]。Framingham[3]研究顯示,AF是腦卒中的獨(dú)立危險因子，AF患者的缺血性卒中風(fēng)險增加4～5倍，房顫相關(guān)性卒中的發(fā)病率和死亡率更高[4]。而年齡是導(dǎo)致AF發(fā)生的獨(dú)立危險因子[5]，65歲及以上人群的房顫稱老年房顫。老年人群AF的發(fā)生率可高達(dá)5%～15%之間[6]，有很高的致死性和致殘性，給社會及家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和生活負(fù)擔(dān)。

預(yù)防和控制AF的發(fā)生能顯著降低患者的致死和致殘率。故心房顫動的藥物治療除了復(fù)律(包括電復(fù)律和藥物復(fù)律)、防止心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)、控制心室率外，還要聯(lián)合使用抗凝藥物。從循環(huán)中清除凝血因子以防止血凝塊形成的抗凝藥物被認(rèn)為是最有效的AF中風(fēng)預(yù)防療法?？诜鼓幬?oral anticoagulant,OAC) 比抗血小板藥物更有效，曾經(jīng)嘗試過其他治療方案包括低劑量華法林和阿司匹林+氯吡格雷，但療效始終不及經(jīng)調(diào)整劑量的華法林，調(diào)整劑量的華法林(目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率[inter nationalnormalized ratio，INR]，2～3)已被證明可以將卒中風(fēng)險降低64%，而抗血小板藥物可將風(fēng)險降低22%[7]。與華法林相關(guān)的主要顱外和顱內(nèi)出血風(fēng)險(每年0.2%～0.3%)略有增加，但華法林總體死亡率顯著降低(26%)。這是由于華法林可競爭性地抑制維生素K參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成，阻礙凝血因子r羧化過程，阻止凝血因子的前體物質(zhì)活化[8]，從而達(dá)抗凝效應(yīng)。而阿司匹林通過抑制血小板聚集和凝血酶以及內(nèi)源性二磷酸腺苷釋放，將血小板的環(huán)氧化酶和血小板膜蛋白乙酞化，進(jìn)而抑制血小板膜酶，從而抑制血小板的功能,作用時間較長[9]。

目前，老年人口服抗凝劑使用不足。房顫患者尤其是年齡≥75歲的老年人被認(rèn)為至少有一種卒中的主要危險因素。盡管如此，OAC藥物在臨床上還沒有得到充分利用。在已知房顫未接受OAC禁忌癥并且因缺血性卒中而入院的老年患者中，僅有40%患者在中風(fēng)事件之前接受了華法林治療[10]，處方率隨著年齡的增加而下降，從<70歲的75%降至≥90歲的24%[11]。高齡相關(guān)的出血風(fēng)險和缺點(diǎn)是老年人處方OAC的障礙。最常被引用的不抗凝的原因是出血風(fēng)險增加，其次是跌倒風(fēng)險。據(jù)報道，高齡、合并癥和患者依從性也影響了醫(yī)生對抗凝治療的決定。頻繁的劑量調(diào)整監(jiān)測以及藥物和食物相互作用帶來的不便進(jìn)一步加劇了OAC的不足。香港的一項(xiàng)小型調(diào)查顯示，醫(yī)生對AF預(yù)防抗凝治療的認(rèn)識和耐心知識不足，這是OAC應(yīng)用的另一個障礙[12]。

應(yīng)用華法林抗凝治療有血栓栓塞危險因素的AF患者是幾十年來唯一能夠有效減少這些患者血栓栓塞事件的藥物[13]。但由于華法林的安全治療窗比較狹窄，加之不同個體間存在差異，患者常常忽視監(jiān)測血漿凝血酶原時間INR，或充分的醫(yī)護(hù)指導(dǎo)缺乏；尤其是老年患者的行為和認(rèn)知能力在下降比較明顯，門診不能定期隨訪，導(dǎo)致抗凝長期不達(dá)標(biāo)，腦卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥頻發(fā)。老年AF患者是卒中的危險人群[3],需要慎重有效地抗凝治療。為此，本研究選用我院的老年非瓣膜性心臟病合并心房顫動患者112例，對華法林和阿司匹林的療效及安全性進(jìn)行長達(dá)2～3年的治療觀察及隨訪、對比分析，現(xiàn)對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報道如下。

1 資料與方法

1. 1 臨床資料

調(diào)查本院2014.06—2015.06在我院住院或門診治療的同意服用抗凝藥物的老年(WHO定義65歲以上)非瓣膜性心臟病合并心房顫動患者，經(jīng)心電圖、動態(tài)心電圖、心臟彩超確定為非瓣膜性心臟病合并陣發(fā)性心房顫動或持續(xù)性心房顫動，總共納入病例135例。排除標(biāo)準(zhǔn):①不同意予抗凝治療者；②有其他嚴(yán)重疾病，預(yù)期生存時間<2年者； ③有抗凝治療禁忌癥，如新發(fā)腦出血、近期外科手術(shù)史、嚴(yán)重貧血、血小板缺乏癥、嚴(yán)重肝腎功能損害、中度以上貧血、未控制的嚴(yán)重高血壓、惡性腫瘤等。

為評估非瓣膜性心臟病合并心房顫動患者的卒中危險，依據(jù)2014AHA/ACC/HRS[14]和2016ESC[15]心房顫動指南推薦采用綜合性更強(qiáng)的CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)代替CHADS2評分系統(tǒng)，對心房顫動的患者進(jìn)行評分來幫助指導(dǎo)抗血栓預(yù)防(表1)。其中，充血性心力衰竭(CHF)、高血壓、糖尿病、血管病變(有心肌梗死、周圍血管病和動脈斑塊病史)、年齡65～74歲、女性分別占1分，年齡≥75歲、既往發(fā)生過卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)/血栓栓塞被認(rèn)為是主要危險因素，分別占2分。得分越高，血栓栓塞風(fēng)險越高。與CHADS2評分相比，CHA2DS2-VASc評分分?jǐn)?shù)范圍更廣(0～9分)，包含有更多的危險因素(女性、年齡65～74歲和血管病變)?？寡ㄖ委煹耐扑]基于危險因素的存在與否，評分≥2分，使用華法林抗凝，評分≤1分，可使用阿司匹林或不予抗凝治療[16]。

1.1.1 以2014ACC/AHA/HRS和2016ESC心房顫動指南推薦的CHA2DS2-VASc 評分系統(tǒng)對最終完成研究的患者進(jìn)行CHA2DS2-VASc評分，兩組患者的年齡、性別、CHA2DS2-VASc評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) 。見表2。

1.1.2 考慮入選患者均為老年人，同時行CRUSADE出血評分，兩組患者的評分比較，CRUSADE出血評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) 。從評分上來看，以高?；颊呔佣?，兩組的CRUSADE出血評分均較高，空白對照年出血率達(dá)8.6%～11.9%。見表3。

1.2 治療方法

入選患者分為華法林組和阿司匹林組。治療組使用華法林，初始劑量為2.5 mg/d，調(diào)整凝血酶原時間(INR)目標(biāo)值為2～3之間。用藥前測定基礎(chǔ)INR水平，用藥后每3～7天抽血查INR，根據(jù)INR調(diào)整華法林用量，達(dá)到INR目標(biāo)值后，1周后再復(fù)測，如仍為目標(biāo)值范圍，記錄此時華法林劑量，如未達(dá)目標(biāo)值或超過目標(biāo)值，則適當(dāng)增減華法林用量，之后每月測定1次，必要時可適度調(diào)整華法林用量，維持INR在目標(biāo)值范圍。阿司匹林組用量均為100 mg/d，不調(diào)整藥物劑量。兩組中途非醫(yī)囑停服華法林或阿司匹林、失訪患者則剔除出本研究，死亡患者計入不良事件。所有患者均根據(jù)原發(fā)病予基礎(chǔ)治療。

表1 卒中危險分層CHA2DS2-VASc 評分表

注：TIA為短暫性腦缺血發(fā)作；血管病變?yōu)橛行募」Ｋ馈⒅車懿『蛣用}斑塊病史

表2 老年非瓣膜性心臟病合并心房顫動患者CHA2DS2-VASc評分表

表3 老年非瓣膜性心臟病合并心房顫動患者CRUSADE出血評分表

1.3 觀察指標(biāo)

對兩組患者長達(dá)2～3年治療觀察，通過門診檢查或電話隨訪，至少1次/月，現(xiàn)回顧性分析其臨床療效及不良反應(yīng)。華法林組(48例)監(jiān)測患者的INR指標(biāo)均達(dá)到2～3,且未出現(xiàn)栓塞事件或出血等并發(fā)癥37例，有1例死亡，1例腦出血，1例嚴(yán)重缺血性腦卒中，共9例出現(xiàn)不同程度并發(fā)癥。阿司匹林組(64例)有1例死亡，2例消化道出血，6例嚴(yán)重缺血性腦卒中，8例輕度腦卒中，共22例出現(xiàn)不同程度并發(fā)癥(見下表)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，兩組間均數(shù)對比用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用c2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年非瓣膜性心臟病合并心房顫動患者用藥安全性

皮膚粘膜出血、消化道出血、陰道流血過多、牙齦出血等每例積分1分，腦出血每例積分2分，死亡積3分。華法林治療組出現(xiàn)腦出血1例，為基底節(jié)少量腦出血，原因?yàn)槿A法林過量服用，予治療后好轉(zhuǎn)。兩組均出現(xiàn)死亡1例，均為心衰無法糾正所致的死亡。華法林組兩組對比，華法林組用藥安全性積分率為16.7%(不良反應(yīng)發(fā)生率10.4%)，阿司匹林組用藥安全性積分率為17.2%(不良反應(yīng)發(fā)生率17.2%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) 。見表4。

2.2 老年非瓣膜性心臟病合并心房顫動患者用藥療效性

輕度肢體活動障礙(肌力4級或4級以上)、出現(xiàn)一過性肢體活動障礙、腦CT、MRI掃描出現(xiàn)面積1 cm以下的病灶、短暫性缺血性腦卒中歸入輕度缺血性腦卒中，每例積1分；出現(xiàn)明顯肢體活動障礙(肌力3級或3級以下)、腦CT、MRI掃描出現(xiàn)面積1 cm以上的病灶者歸入嚴(yán)重缺血性腦卒中，每例積2分。華法林組用藥腦卒中積分率為14.5%(腦卒中發(fā)生率12.5%)，阿司匹林組用藥腦卒中積分率為31.3%(腦卒中發(fā)生率21.8%)，兩組缺血性腦卒中發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表4 老年非瓣膜性心臟病合并心房顫動患者用藥安全性評分表

表5 老年非瓣膜性心臟病合并心房顫動患者用藥療效性評分表

3 討論

由于不良生活方式影響，高血壓、糖尿病、冠心病、人口老齡化、肥胖等逐年上升，我國心房顫動的病因已改變。風(fēng)濕性心臟瓣膜病減少，轉(zhuǎn)變?yōu)榉前昴ば圆『喜⒐谛牟?、高血壓等為主。心房顫動在臨床很常見，心房顫動人群發(fā)病率為0.4%～1.0%，且隨著年齡的增長發(fā)病率增高，卒中的風(fēng)險也隨著增高，80 歲人群中AF的發(fā)病率為5%～15%，卒中發(fā)生率約為23.5%[17]。OAC如華法林是有效預(yù)防心房顫動相關(guān)性中風(fēng)及全身性栓塞的療法[18]。醫(yī)生為病人處方OAC時，會使用CHADS2或CHA2DS2-VASC評分為心房顫動患者評估中風(fēng)的風(fēng)險及使用CRUSADE評分為患者評估出血的風(fēng)險。然而，為老年患者作出處方抗凝血劑的決定并不容易，高齡和健康狀況不佳的問題(如容易跌倒，長期病患，認(rèn)知障礙和服用多種藥物等)往往令醫(yī)生過度評估老年患者出血的風(fēng)險。由于中風(fēng)和血栓栓塞事件是心房顫動最有害的并發(fā)癥[19]，因此對非瓣膜性心臟病合并心房顫動病人應(yīng)積極行抗凝治療以防重要器官的血栓事件。

從本院的調(diào)查來看，無論華法林組，還是阿司匹林組，均存在退出研究的個體，原因多種多樣，認(rèn)為無助于控制疾病、麻煩、出現(xiàn)不良反應(yīng)、擔(dān)心副作用、不愿意去醫(yī)院看病等多種因素，尤其以服用華法林的依從性更差，原因更多的是不愿或無法定期抽血檢查。

從華法林組與阿司匹林組對比來看，兩組的不良反應(yīng)事件相當(dāng)(積分對比無明顯差異，但出血事件的發(fā)生率阿司匹林組較高，可能與老年患者對阿司匹林更敏感所致，易致消化道出血)，但較ESC 2011認(rèn)為的空白對照8.6%～11.9%的出血發(fā)生率高，這說明無論是應(yīng)用阿司匹林還是華法林，均增加了出血風(fēng)險。以前的觀點(diǎn)認(rèn)為在老年人中，服用華法林的出血風(fēng)險高于阿司匹林，但從本調(diào)查來看，不良反應(yīng)事件并無明顯差異，從目前已公布的多個研究來看[20]，出血事件也無明顯差異。造成此誤解的原因，是因?yàn)槿A法林的治療窗窄，藥動學(xué)及藥效學(xué)變化較大，可以和許多食品和藥物發(fā)生相互作用，必需定期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值。如不進(jìn)行監(jiān)測，則發(fā)生出血的風(fēng)險顯著增大，當(dāng)然也存在未充分抗凝帶來無效抗凝風(fēng)險，這也是認(rèn)為華法林不安全的原因之一。因此，老年人往往沒有充分利用。

至于預(yù)防腦梗塞、栓塞事件的發(fā)生方面，華法林能使老年非瓣膜性心臟病合并心房顫動患者明顯獲益，多個研究發(fā)現(xiàn),華法林能預(yù)防50%～70%左右的腦梗塞事件的發(fā)生，而阿司匹林預(yù)防腦梗塞事件的發(fā)生不足30%，甚至有研究認(rèn)為阿司匹林完全不能獲益[20]。

對房顫患者開具OAC的目的是預(yù)防卒中或全身性栓塞，從而保持患者的健康和功能狀態(tài)。然而，對老年人開OAC的決定是復(fù)雜的。它不僅需要平衡OAC的中風(fēng)風(fēng)險和出血風(fēng)險，還需要考慮患者的一般健康狀況，功能和認(rèn)知能力，護(hù)理人員的可用性以及患者對抗凝治療的態(tài)度和偏好。健康狀況良好或合并癥少且功能狀態(tài)良好的AF患者肯定會從OAC中受益; 對于健康狀況差的患有功能依賴性的多種合并癥的患者，OAC不可能提供額外的益處并且存在高出血風(fēng)險。除此之外，其他臨床情景的決策并不容易。在決定是否開OAC時，仔細(xì)評估和與患者和/或護(hù)理人員討論是至關(guān)重要的。

目前除了華法林、阿司匹林用于房顫抗凝治療外，還有肝素、Ⅹa 因子抑制劑(利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班)和新型抗凝藥物Ⅱa 因子抑制劑(達(dá)比加群)等。但由于價格昂貴，且部分仍在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并未能廣泛應(yīng)用于臨床。

[1] 彭金波.非瓣膜性老年人房顫患者應(yīng)用華法林抗凝治療療效及安全性評價[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2017,30(11):1601-1602.

[2] 張 晗. 中國急診心房顫動患者現(xiàn)狀的注冊研究及預(yù)后危險因素分析[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,2014.

[3] WOLF P A, ABBOTT R D, KANNEL W B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study[J]. Stroke, 1991, 22(8): 983-988.

[4] KOCHAR A, HELLKAMP A S, LOKHNYGINA Y, et al. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin in patients with carotid artery disease and nonvalvular atrial fibrillation: Insights from the ROCKET AF trial[J]. Clin Cardiol, 2018, 41(1): 39-45.

[5] 朱志芳,沈利娟.非瓣膜性老年人房顫抗凝治療的療效與安全性[J].中華全科醫(yī)學(xué),2014,12(03):389-390.

[6] 王 勃.華法林抗凝治療高齡心房顫動患者的臨床療效及安全性分析[J].中外醫(yī)療,2013,32(10):111-112.

[7] HART R G, PEARCE L A, AGUILAR M I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation[J]. Ann Intern Med, 2007, 146(12): 857-867.

[8] 張軍堂.華法林抗凝治療心房顫動的安全性[J].臨床醫(yī)學(xué),2010,30(06):63-64.

[9] 辛文平.華法林與阿司匹林預(yù)防非瓣膜病性心房顫動栓塞發(fā)生的療效評價[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志,2017,5(25):61-62.

[10] GLADSTONE D J, BUI E, FANG J, et al. Potentially preventable strokes in high-risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated[J]. Stroke, 2009, 40(1): 235-240.

[11] HYLEK E M, D'ANTONIO J, EVANS-MOLINA C, et al. Translating the results of randomized trials into clinical practice: the challenge of warfarin candidacy among hospitalized elderly patients with atrial fibrillation[J]. Stroke, 2006, 37(4): 1075-1080.

[12] LEE V W, TAM C S, YAN B P, et al. Barriers to warfarin use for stroke prevention in patients with atrial fibrillation in Hong Kong[J]. Clin Cardiol, 2013, 36(3): 166-171.

[13] BORIANI G, CIMAGLIA P, FANTECCHI E, et al. Non-valvular atrial fibrillation: potential clinical implications of the heterogeneous definitions used in trials on new oral anticoagulants[J]. J Cardiovasc Med (Hagerstown), 2015, 16(7): 491-496.

[14] JANUARY C T, WANN L S, ALPERT J S, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(21): e1-e76.

[15] KIRCHHOF P, BENUSSI S, KOTECHA D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS[J]. Eur Heart J, 2016, 37(38): 2893-2962.

[16] DORENKAMP M, SOHNS C, VOLLMANN D, et al. Detection of left atrial thrombus during routine diagnostic work-up prior to pulmonary vein isolation for atrial fibrillation: role of transesophageal echocardiography and multidetector computed tomography[J]. Int J Cardiol, 2013, 163(1): 26-33.

[17] 胡大一,孫 藝,周自強(qiáng),等.中國人非瓣膜性心房顫動腦卒中危險因素的病例對照研究[J].中華內(nèi)科學(xué)，2013，42:157-162.

[18] WONG C W. Anticoagulation for stroke prevention in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation: what are the obstacles?[J]. Hong Kong Med J, 2016, 22(6): 608-615.

[19] LIP G Y. Stroke and bleeding risk assessment in atrial fibrillation: when, how, and why?[J]. Eur Heart J, 2013, 34(14): 1041-1049.

[20] 吳書林,薛玉梅.心房顫動患者血栓栓塞危險分層與抗凝治療策略[J].嶺南心血管病雜志. 2009, 15(4): 264-267.