達比加群酯聯(lián)合氯吡格雷治療非瓣膜性房顫患者的抗凝效果和安全性分析

萬 蒞 鄧 莉

非瓣膜性房顫(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)是指由高血壓病、缺血性心臟病等引起，沒有風濕性心臟病、人工瓣膜置換或瓣膜修補的患者發(fā)生的房顫，對該類患者臨床上進行單聯(lián)或兩聯(lián)的抗凝藥物治療，以有效降低腦卒中事件的發(fā)生率、病死率和致殘率[1]。目前國內(nèi)運用廣泛的抗凝藥物有華法令、阿司匹林、氯吡格雷、達比加群酯、利伐沙班等，達比加群酯于2008年在歐盟獲準上市，為口服直接凝血酶抑制劑，被美國食品藥品管理局 (FDA) 批準用于非瓣膜病心房顫動 (NVAF) 抗凝治療[2]，本研究對 NVAF 患者，應用達比加群酯聯(lián)合氯吡格雷進行抗凝治療，以觀察臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本組研究對象為2015年1月-2017年12月間某院心內(nèi)科診斷為NVAF的住院患者，按以下標準進行篩選：

1.1.1 排除標準[3]有以下情況之一者與以排除：對達比加群酯或氯吡格雷過敏者；嚴重的肝腎功能損傷(肌酐清除率<30 ml/min)者；貧血、血小板缺乏癥者；惡性腫瘤、活動性出血、食管-胃底靜脈曲張、近6個月有過顱內(nèi)出血或接受過外科手術治療者；入選前6個月內(nèi)無嚴重的致殘性卒中，或者2周內(nèi)發(fā)生任何卒中者。

1.1.2 納入標準 年齡60～85歲，經(jīng)心電圖、動態(tài)心電圖以及超聲心動圖檢查確診為NVAF患者，采用了CHA2DS2-VASc評分系進行評分[4]，入選患者血栓形成風險評估評分均≥2分且出血為低?；颊?HAS-BLED 評分0～2分)。

符合要求患者共292例，隨機分為對照組(服用氯吡格雷)和聯(lián)合用藥組(達比加群酯+氯吡格雷)，每組146例；對照組男86例，女60例，年齡61～85歲，合并高血壓17例，合并糖尿病7例，合并冠心病12例；聯(lián)合用藥組男88例，女58例，年齡60～84歲，合并高血壓19例，合并糖尿病8例，合并冠心病11例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入評分標準

對292例NVAF 患者采用CHA2DS2-VASc評分標準進行卒中風險評估，采用HAS-BLED評分標準[5]進行出血評估，評分具體標準見表1。

表1 NAVF患者抗凝治療納入評分標準

1.3 研究方法

對照組每天服用氯吡格雷片50 mg(25mg/片)，每日一次，睡前服用；聯(lián)合用藥組加用達比加群酯膠囊(75mg/粒)，每日2次，每次1粒，空腹或進食時服用均可。所有入選病人均接受抗凝治療3個月，隨訪觀察3個月。

1.4 觀察指標

治療期間和隨訪期間，每月均復查超聲多普勒及經(jīng)食道多普勒檢查雙下肢和左心房，觀察有無新發(fā)血栓形成，同時監(jiān)測治療前、治療期間和隨訪期間凝血功能的指標如凝血酶原時間(PT)、部份凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)和國際標準化比值(INR)，并記錄患者治療期間不良事件(腦卒中、出血、血常規(guī)異常、肝功能異常)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 凝血功能變化情況比較

對兩組患者用藥期間凝血功能指標的數(shù)值進行統(tǒng)計分析，與治療前相比，兩組抗凝治療后患者的凝血功能指標PT、APTT、TT和INR均有不同程度升高，兩兩相比差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明患者的凝血功能均得到了明顯改善；聯(lián)合用藥組的指標改善情況比對照組更好，且兩組之間相關凝血功能指標的改善幅度亦有明顯差異(P<0.05)，結果見表2。

表2 兩組凝血各項指標變化結果

2.2 不良事件發(fā)生情況比較 對兩組患者治療期間不良事件的發(fā)生情況進行統(tǒng)計分析，兩組患者治療后均出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應，聯(lián)合用藥組出血(上消化道出血、牙齦出血、鼻出血)例數(shù)、肝功能異常(AST或ALT升高)例數(shù)、血常規(guī)異常(血小板計數(shù)低于125～350×109/L)均高于對照組，但兩組不良反應發(fā)生率無明顯差異(P﹥0.05)，結果見表3。

表3 兩組藥物不良反應發(fā)生情況結果 n(%)

不良反應出血例數(shù)排第一位，主要表現(xiàn)在上消化道出血，其中對照組10例(71.43%)，聯(lián)合用藥組14例(73.68%)，兩組比較無差異，無嚴重出血(腦出血、尿血)不良反應的發(fā)生。

3 討論

中國心房纖顫患病率為0.7%，房顫患者人數(shù)接近800萬，主要是NVAF[6]。大量研究表明，NVAF不僅會誘發(fā)多種腦血管并發(fā)癥，而且具有很高的致殘和死亡率，臨床上治療該疾病的主要手段便是以使用抗凝藥物治療為主，抗凝治療藥物可單用也可聯(lián)合用藥[7]。

氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，可抑制 ADP 與血小板受體的結合，阻止由 ADP介導的Ⅱb/Ⅲa 受體活化，進而不可逆地抑制血小板聚集[8]，臨床上單用或與其它藥物聯(lián)合治療腦卒中、心肌梗死和外周動脈疾病[9-12]；達比加群酯屬于非肽類凝血酶抑制劑，通過與凝血酶特異性位點選擇性結合，對纖維蛋白原裂解、血栓形成產(chǎn)生抑制作用[13]，NVAF患者應用達比加群酯，不僅可以安全有效抗凝，而且出現(xiàn)血栓栓塞的風險低[14]，且在應用過程中無需監(jiān)測INR，患者的依從性較高[15]；在相似的血壓、年齡和INR下，使用達比加群酯能夠降低NVAF患者出血性卒中的發(fā)生率[16-17]，2013 年達比加群酯正式入駐我國，批準用于成年NVAF 患者的卒中和全身性栓塞預防。

本研究將292例NVAF例老年患者分成兩組，分別應用達比加群酯聯(lián)合氯吡格雷預防抗凝治療(聯(lián)合用藥組)，另外一組單用氯吡格雷預防抗凝治療(對照組)，結果顯示兩組治療3個月后，患者PT、APTT、TT和INR均較治療前延長，說明達比加群酯與氯吡格雷均可使NVAF患者從高凝狀態(tài)轉到低凝狀態(tài)，具有有效穩(wěn)定的抗凝效果；同時聯(lián)合用藥組NAVF患者抗凝指標較對照組提高更為顯著，組間對比有明顯差異。本研究中兩組藥物不良反應較多表現(xiàn)在出血方面，主要表現(xiàn)在上消化道出血、牙齦出血、鼻出血等輕度出血，通過相應對癥處理后出血均能緩解消失，說明在NVAF患者中使用抗凝藥物治療時應規(guī)范抗凝藥物的使用及注意評估出血風險，以提高臨床的安全性和有效性。

綜上所述，達比加群酯聯(lián)合氯吡格雷可有效改善NVAF老年患者血液流變學指標，降低血小板聚集率，且安全性較高。但由于本研究觀察樣本量有限,仍需大樣本臨床病例得到驗證。

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