重度子癇前期預測指標的研究

郭淑萍

濮陽市婦幼保健院婦產(chǎn)科，河南 濮陽 457001

重度子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種類型，也是子癇前期的嚴重階段。子癇前期是導致產(chǎn)婦妊娠結局不良的主要原因之一[1-3]。在子癇前期的基礎上，血壓和(或)尿蛋白水平持續(xù)升高，發(fā)生母體器官功能受損或胎兒-胎盤并發(fā)癥即是子癇前期病情向重度發(fā)展的表現(xiàn)。其中，由于腦血管痙攣，通透性增加，腦水腫、充血、局部缺血、血栓形成及出血等[4]，孕婦會出現(xiàn)持續(xù)性頭痛、視覺障礙或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)[5-6]。重度子癇前期一旦發(fā)生，病情嚴重，治療不及時將引起子癇發(fā)生，嚴重威脅母嬰安全[7]。因此，對重度子癇前期的預測和預防成為亟待解決的問題。本研究通過聯(lián)合檢測D-二聚體(D-Dimer，D-D)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和血清游離雌三醇(unconjugated estriol，uE3)，探討他們對重度子癇前期的預測價值[8]。以期對臨床的早期干預和預防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1一般資料隨機選取2016-01—2017-09在濮陽市婦幼保健院婦產(chǎn)科門診就診的子癇前期患者40例為A組，年齡20～35(27.2±4.8)歲，孕周32～36(33.9±2.0)周；重度子癇前期患者40例為B組，年齡19～36(26.8±5.2)歲，孕周32～36(34.1±1.9)周；正常孕婦40例為C組，年齡21～35(26.5±4.7)歲，孕周32～36(34.0±1.8)周。子癇前期及重度子癇前期診斷標準參照中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會妊娠期高血壓疾病學組制定的妊娠期高血壓疾病診治指南(2015版)[5-6]。3組研究對象在年齡、孕周方面比較差異無統(tǒng)計學意義。所有患者為單胎妊娠，既往無高血壓、心臟病、腎病、糖尿病及其他內分泌疾病，無血小板減少等血液系統(tǒng)疾病，無孕期感染性疾病。研究均獲孕婦本人同意，并簽署知情同意書。

1．2方法所有患者清晨空腹采取肘靜脈血5 mL，1.8 mL加入109 mmol/L枸櫞酸鈉0.2 mL抗凝，立即混勻，離心，分離血漿備用，應用酶聯(lián)免疫吸附法測定D-D。其余靜脈血離心，分離血清，備用，酶聯(lián)免疫吸附法測定血清CRP、uE3水平。所有操作均按試劑盒說明嚴格進行。

2 結果

血清CRP水平A、B組均顯著高于C組，且B組高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；血漿D-D水平A、B組均顯著高于C組，且B組高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；血清uE3水平B組顯著低于A組、C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，A組略低于C組，差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 3組各項指標水平比較

3 討論

上世紀30～40年代Tillett，F(xiàn)rancis及Avery發(fā)現(xiàn)并命名了CRP。CRP屬于穿透素家族成員之一，相對分子質量115-140KD，為環(huán)狀五球體，由五個相同的多肽亞單位組成，中間環(huán)繞一孔型結構，每個亞單位由187個氨基酸組成[9-10]。血管內皮細胞損傷是子癇前期的基本病理變化，它使擴血管物質如一氧化氮、前列環(huán)素I2合成減少，而縮血管物質如內皮素、血栓素A2等合成增加，從而促進血管痙攣。此外，血管內皮損傷還可激活血小板及凝血因子，加重子癇前期高凝狀態(tài)。引起子癇前期血管內皮損傷的因素很多，如炎性介質：腫瘤壞死因子、白細胞介素-6等[4]。子癇前期對患者全身的血管內皮細胞均有影響，會導致廣泛的血管內皮功能失調[11]。高血壓對血管壁自身的剪切力會導致血管損傷，繼而引發(fā)炎癥反應，CRP濃度升高，高濃度CRP會使血管內皮出現(xiàn)細胞增生現(xiàn)象，動脈內膜增厚，血管重構阻力加強，導致血壓水平進一步提升[12]。WANG等[13-14]研究證實，CRP可誘導腫瘤壞死因子α并激活核因子，從而引起多種炎癥相關基因的表達和炎癥介質的釋放，進而激活血管內皮細胞引起血管內皮功能紊亂。CRP又通過單核細胞趨化蛋白l導致白細胞介素-6等炎性因子增加，共同損傷血管內皮[15-16]。升高的CRP可能通過促進其他炎性因子的產(chǎn)生，進一步損傷血管內皮[17-18]。由于全身小血管痙攣，內皮損傷及局部缺血，全身各系統(tǒng)各臟器灌流減少，對母兒造成危害，甚至導致母兒死亡。本研究結果顯示，子癇前期組及重度子癇前期組CRP較正常對照組顯著升高，且重度子癇前期組CRP高于子癇前期組。提示CRP水平與子癇前期的發(fā)生和發(fā)展有密切關系。

D-D是交聯(lián)纖維蛋白通過纖溶酶降解產(chǎn)生的最終產(chǎn)物。其形成機制為纖維蛋白原在凝血酶的作用下，從α鏈及β鏈依次脫去多肽A和多肽B，形成纖維蛋白Ⅰ和纖維蛋白Ⅱ，纖維蛋白在因子Ⅻ的作用下交聯(lián)在血管壁上，并被活化的纖溶酶裂解而產(chǎn)生各種纖維蛋白降解產(chǎn)物碎片。由于r鏈的交聯(lián)，便產(chǎn)生了包含r鏈的兩個D片段，即D-D[19-20]、D-D相對分子質量為180×103，半衰期為8 h，經(jīng)腎代謝[21]。其濃度升高表明體內有血栓形成和纖溶系統(tǒng)的雙重激活，同時能特異性地提示體內有繼發(fā)性纖溶活性的增高，可作為體內高凝狀態(tài)和血栓形成的分子標志物之一[22-23]。 D-D作為反映繼發(fā)性纖溶亢進和血栓前狀態(tài)的常用指標，反映機體凝血狀態(tài)[24-25]，其水平的異常升高提示機體處于高凝狀態(tài)[26]。妊娠期高血壓疾病患者伴有一定量的凝血因子缺乏或變異所致的高凝血狀態(tài)[4]。子癇前期時，患者全身小血管痙攣，各類臟器血液灌注不足，血流變緩。當血管內皮細胞受損后，微血栓形成，此種狀態(tài)未能得到及時糾正與治療，則易發(fā)展為彌散性血管內凝血[27-29]。本研究結果顯示：子癇前期組及重度子癇前期組D-D較正常對照組顯著升高，且重度子癇前期組D-D高于子癇前期組。提示D-D水平升高應警惕子癇前期的發(fā)生，當D-D水平過度升高則應高度警惕重度子癇前期的發(fā)生，及時采取相應治療和控制措施，避免重度子癇前期發(fā)生，降低母兒病死率。

uE3在妊娠10周后主要由胎兒-胎盤單位合成。母體膽固醇在胎盤內轉變?yōu)樵邢┐纪螅?jīng)胎兒腎上腺胎兒帶轉化為硫酸脫氫表雄酮，再經(jīng)胎兒肝內16α-羥化酶作用，形成16α-羥基硫酸脫氫表雄酮后，在胎盤合體滋養(yǎng)細胞硫酸酯酶作用下，去硫酸根，隨后經(jīng)胎盤芳香化酶作用成為16α-羥基雄烯二酮，最終形成uE3[4]。uE3為非水溶性，半衰期僅20 min，當胎兒-胎盤單位受到損害，uE3水平持續(xù)低下或突然急劇下降[30-32]。妊娠期高血壓疾病患者子宮螺旋小動脈重鑄不足導致胎盤灌流下降，胎盤功能低下，胎兒生長受限，胎兒窘迫[4]。本研究顯示，重度子癇前期組uE3較子癇前期組及正常對照組明顯升高，而子癇前期組及正常對照組uE3水平無顯著性差異。提示uE3可以作為重度子癇前期胎兒、胎盤受損的敏感指標。

綜上所述，檢測孕婦血中CRP、D-D可以預測子癇前期的發(fā)生和病情進展，但對重度子癇前期的預測不夠敏感。而uE3水平低下與多種妊娠不良結局密切相關[33]，單獨檢測uE3水平預測重度子癇前期價值較低。但聯(lián)合檢測CRP、D-D和uE3水平則可顯著提高重度子癇前期預測的敏感性和特異性。有利于對重度子癇前期患者早期干預，減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。而且，CRP、D-D和uE3水平的監(jiān)測，方法簡單，價格低廉，易于在臨床推廣，對于促進母嬰健康有重要意義。

[2] HU W S，F(xiàn)ENG Y，DONG M Y，et al．Comparing maternal and perinatal outcomes in pregnancies complicated by preeclampsia superimposed chronic hypertension and preeclampsia alone[J]．Clin Exp Obstet Gynecol，2016，43(2)：212-215．

[3] DULEY L．Pre-eclampsia，eclampsia，and hypertension[J]．BMJ Clin Evid，2011，2011．pii：1402．

[4] 謝幸，茍文麗．婦產(chǎn)科學[M]．8版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：64-73．

[5] 中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會妊娠期高血壓疾病學組．妊娠期高血壓疾病診治指南[J]．中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50(10)：721-728．

[6] AYE C Y L，ELMAHI E，BOARDMAN H，et al．Do Young Women Need Treatment for Hypertension After Pregnancy Complications?[J]．J Am Heart Assoc，2018，7(10)．pii：e009159．

[7] 呂亞偉，李靜．孕產(chǎn)婦重度子癇前期臨床發(fā)病特點與圍產(chǎn)結局的關系[J]．河南醫(yī)學研究，2016，25(9)：1 709-1 710．

[8] JANNESARI R，KAZEMI E．Level of High Sensitive C-reactive Protein and Procalcitonin in Pregnant Women with Mild andSevere Preeclampsia[J]．Adv Biomed Res，2017，6：140．

[9] 劉洋．C反應蛋白檢測的臨床意義[J]．數(shù)理醫(yī)藥學雜志，2016，29(1)：31-32．

[10] WANG Y，WANG Q，GUO C，et al．Association be-tween CRP gene polymorphisms and the risk of preeclampsia in Han Chinese women[J]．Genet Test Mol Biomarkers，2014，18(11)：775-780．

[11] 陳鳳．重度子癇前期腎功能損害對患者及胎兒預后的影響[J]．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2015，18(15)：90-91．

[12] 付崢，賈舉聞，楊虹．孕婦血清C反應蛋白與子癇前期的相關性研究[J]．中醫(yī)臨床研究．2017，9(12)：144-145．

[13] WANG Y，WANG Q，GUO C，et al．Association between CRP gene polymorphisms and the risk of preeclampsia in Han Chinese women[J]．Genet Test Mol Biomarkers，2014，18(11)：775-780．

[14] WANG H R，LI J J，HUANG C X，et al．Fluvastatin inhibits the expression of tumor necrosis factor-alpha and activation of nuclear factor-kappaB in human endothe-lial cells stimulated by C-reactive protein[J]．Clin Chim Acta，2005，353(1/2)：53-60．

[15] 慶艾，郭倩．C-反應蛋白在子癇前期患者血清中的表達及其意義[J]．醫(yī)學理論與實踐，2013，26(1)：10-11．

[16] DUVAN C I，SIMAVLI S，KESKIN E A，et al．Is the level of maternal serum prohepcidin associated with preeclampsia?[J]．Hypertens Pregnancy，2015，34(2)：145-152．

[17] 李霞．子癇前期患者血清CRP的變化及臨床意義[J]．醫(yī)學綜述，2014，20(14)：2 620-2 621．

[18] 侯常，熊振玲．子癇前期患者血清CRP、IL-10、IL-18的變化及臨床意義[J]．新醫(yī)學，2012，43(2)：104-106．

[19] 鄭芳，黃石公．D-二聚體的臨床應用及注意事項[J]．家庭醫(yī)藥，2017，5：108-109．

[20] 夏璇，黃清春．D-二聚體的檢測及臨床應用[J]．現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2011，20(7)：908-910．

[21] 石恩榮，周格?。獫{D-二聚體檢測的臨床應用價值[J]．國際檢驗醫(yī)學雜志，2016，37(6)：779-780．

[22] 汪嶺，胡正義，王偉，等．血清D-二聚體的升高與DIC診斷的關系[J]．中國實用醫(yī)刊，2015，42(20)：67-68．

[23] 趙澤燕，靳雙玲，李曉琴，等．子癇前期血清超敏肌鈣蛋白I和D-二聚體的變化及其臨床意義[J]．長治醫(yī)學院學報，2016，30(2)：130-132．

[24] 葉衛(wèi)豐，賀敏，吳志斌，等．子癇前期患者血清 D-二聚體的水平及其與血脂水平的相關性[J]．臨床和實驗醫(yī)學雜志，2017，16(2)：175-178．

[25] 羅穎貞，侯延慶，尹昕．子癇前期患者血清25-羥維生素D水平檢測的臨床意義[J]．國際檢驗醫(yī)學雜志，2013，34(24)：3 318-3 319．

[26] 畢秀敏，王坤，張彩英．妊娠期中重度 OSAHS 患者血凝參數(shù)變化及臨床意義[J]．中國中西醫(yī)結合耳鼻咽喉科雜志，2015，23(3)：169-171．

[27] 周三琴．妊娠期高血壓疾病纖溶與凝血指標的變化及臨床意義[J]．中國婦幼健康研究，2016，27(8)：1 009-1 011．

[28] 華杰．妊娠期高血壓疾病患者凝血功能及抗氧化能力的變化及臨床意義[J]．中國婦幼保健，2016，31(2)：266-268．

[29] 李曉丹，張鋒，吳林斌，等．妊娠期高血壓疾病凝血和纖溶實驗室指標變化的臨床意義[J]．中華全科醫(yī)學，2014，12(9)：1 424-1 426．

[30] LEE N M，BRADY C W．Liver disease in pregnancy[J]．World J Gastroenterol，2009，15(8)：897-906．

[31] NADEEV A P，ZHUKOVA V A，TRAVIN M A，et al．Liver disease and maternal mortality[J]．Arkh Patol，2018，80(2)：43-47．

[32] LI C，PENG W，ZHANG H，et al．Association of angiotensin receptor 2 gene polymorphisms with pregnancy induced hypertension risk[J]．Hypertens Pregnancy，2018，37(2)：87-92．

[33] HUANG T，HOFFMAN B，MESCHINO W，et al．Prediction of adverse pregnancy outcomes by combinations of first and second trimester Biochemistry markers used in the routine prenatal screening of Down syndrome[J]．Prenat Diagn，2010，30(5)：471-477．