左乙拉西坦和丙戊酸鈉對青少年肌陣攣癲癇單藥治療的療效比較

趙麗敏 孫美珍 范秀琴

山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院神經內科，山西 太原 030001

青少年肌陣攣癲癇是一種常見的特發(fā)性全面性癲癇綜合征(idiopathic generalized epilepsy，IGEs)。臨床典型特征為晨醒后肌陣攣發(fā)作，其典型臨床特征為肌陣攣發(fā)作，可伴有全面性強直陣攣發(fā)作和失神發(fā)作。通常于14～18歲起病，男女發(fā)病率相。丙戊酸鈉一直以來被認為是治療青少年肌陣攣癲癇的首選一線抗癲癇藥物，近年來新型抗癲癇藥物左乙拉西坦也常用于其治療，且取得良好的療效。但是，關于上述兩種藥物對青少年肌陣攣癲癇的療效比較尚不明確，本研究將對上述兩種藥物單藥治療青少年肌陣攣癲癇的療效進行比較。

1 資料與方法

1．1臨床資料收集2016-01—2017-06山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院癲癇?？崎T診及山西醫(yī)科大學癲癇研究所就診的青少年肌陣攣癲癇患者60例。隨機分為左乙拉西坦治療組和丙戊酸鈉組各30例。左乙拉西坦組(LEV組)：男16例，女14例，發(fā)病年齡12～21(16.33±2.167)歲；病程4～22(11.40±4.636)月；肌陣攣平均每月發(fā)作(4.50±1.106)次，全面性強直陣攣發(fā)作平均每月發(fā)作(1.37±0.850)次。丙戊酸鈉組(VPA組)：男17例，女13例；起病年齡12～19(16.03±2.157)歲；病程3～23(10.77±4.925)月；肌陣攣平均每月發(fā)作(4.30±1.106)次，全面性強直陣攣平均每月發(fā)作(1.50±0.802)次。2組性別、起病年齡、病程、肌陣攣發(fā)作次數(shù)、全面性強直陣攣發(fā)作次數(shù)方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1?；颊吣X電圖資料見圖1～3。

表1 2組一般資料比較

圖1 女性患者，19歲，發(fā)作形式主要表現(xiàn)為MS+GTCS腦電圖表現(xiàn)為雙側對稱性棘慢、多棘慢復合波

1．2入選及排除標準入選標準：(1)年齡在12～30歲，性別不限；(2)結合臨床及腦電圖表現(xiàn)確診的青少年肌陣攣癲癇患者；(3)無全身器質性、代謝性疾病，無腦部疾??；(4)行頭顱CT或MRI檢查無異常。癲癇的診斷和分類依據(jù)按照國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE) 2001年對癲癇發(fā)作及癲癇綜合征的分類標準。排除標準：(1)新生兒肌陣攣癲癇；(2)臨床表現(xiàn)為肌陣攣發(fā)作，但腦電圖無癇性放電表現(xiàn)的患者；(3)由原發(fā)于系統(tǒng)性疾病、肝性腦病、肌肉疾病等所引起的肌陣攣發(fā)作；(4)生理性肌陣攣；(5)多發(fā)性抽動；(6)進行性肌陣攣。退出標準：(1)治療過程中出現(xiàn)嚴重藥物不良反應；(2)治療過程中出現(xiàn)的任何類型嚴重疾??；(3)自行使用其他抗癲癇藥物；(4)患者要求退出研究，或研究者認為不宜繼續(xù)進行研究；(5)患者懷孕。

圖2 男性患者，17歲，發(fā)作形式表現(xiàn)為MS+GTCS，腦電圖表現(xiàn)為雙側對稱性棘慢復合波

圖3 男性患者，14歲，發(fā)作形式表現(xiàn)為MS+GTCS+AS，腦電圖表現(xiàn)為雙側對稱性棘慢復合波

1．3方法左乙拉西組：給予左乙拉西坦(商品名：開浦蘭，優(yōu)時比制藥 500 mg/片)，起始劑量 500～1 000 mg /d，每周增加劑量250～500 mg，維持劑量1 000～3 000 mg，治療24周。丙戊酸鈉組：給予丙戊酸鈉緩釋片(商品名：德巴金，賽諾菲制藥 500 mg/片)起始劑量250～500 mg/d，每周增加250～500 mg，維持劑量500～1 250 mg，治療24周。2組治療過程中根據(jù)臨床發(fā)作調整藥物劑量。2組于用藥后每月行血常規(guī)、肝功、腎功化驗，必要時行丙戊酸鈉血藥濃度檢測。治療前及治療24周后所有患者行視頻腦電圖監(jiān)測。

1．4療效判定

1．4．1 臨床療效：用藥24周后進行療效判定，以治療前8周的每月肌陣攣、全面性強直陣攣平均發(fā)作頻率作為基線，根據(jù)治療24周后肌陣攣、全面性強直陣攣每月發(fā)作頻率減少的百分率進行療效判斷。①完全控制：發(fā)作減少100%；②有效：發(fā)作減少≥50%；③無效：發(fā)作減少<50%或發(fā)作次數(shù)較治療前增多。總有效率=控制率+有效率。

1．4．2 腦電圖改變：以治療前腦電圖癇性放電指數(shù)為基線，以治療24周后癇性放電減少的百分率為標準：①控制：癇性放電減少100%，即無癇性放電；②好轉：癇性放電減少≥50%；③ 無效：癇性放電減少<50%或癇性放電增多。總有效率=控制率+好轉率。

2 結果

左乙拉西坦組：1例女性患者接受1 500 mg/d治療16周后，因考慮經濟問題改用其他藥物，退出研究。丙戊酸鈉組：1例男性患者接受1.0 g/d治療第8周因丙氨酸轉氨酶升高2倍退出研究，口服保肝藥水飛薊賓膠囊(3粒/次，3次/d)14 d轉氨酶水平恢復正常；1例女性患者0.75 g/d治療16周后因體質量較前增加5.5 kg退出研究，停藥后體質量于8周內恢復正常。

2．1臨床療效

2．1．1 2組肌陣攣改善情況比較：左乙拉西坦組總有效率為79.31%，丙戊酸鈉組總有效率為85.71% 差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.404，P=0.52)。見表2。

表2 LEV組與VPA組用藥后MS改善情況

注：與VPA組比較，*P>0.05

2．1．2 2組全面性強直陣攣改善情況比較：左乙拉西坦組總有效率為89.65%，丙戊酸鈉組總有效率為82.14%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.666，P=0.414)。 見表3。

2．2 2組腦電圖改善情況比較左乙拉西坦組總有效率為72.41%，丙戊酸鈉組總有效率為75.00%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.049，P=0.825)。見表4。

表3 2組用藥后GTCS改善情況比較 [n(%)]

注：與VPA組比較，*P>0.05

表4 2組治療后腦電圖改善情況比較 [n(%)]

注：與VPA組比較，*P>0.05

2．3 2組不良反應比較嗜睡1例，易激惹1例，總發(fā)生率為6.90%；丙戊酸鈉組不良反應包括：頭暈1例，嗜睡1例，惡心、嘔吐2例，脫發(fā)1例，轉氨酶升高1例，體質量增加1例，總發(fā)生率為25.00%。 丙戊酸鈉組不良反應發(fā)生率明顯高于左乙拉西坦(χ2=6.02，P<0.05)?；颊呓洔p少藥物劑量或對癥治療后上述不適癥狀均有好轉。

3 討論

青少年肌陣攣癲癇是一種常見的特發(fā)性全面性癲癇綜合征，約占所有癲癇類型的4%～10%[1-3]，占特發(fā)性全面性癲癇的 23.3%～26%[4-5]。遺傳因素在青少年肌陣攣癲癇的發(fā)病中起著重要作用，目前發(fā)現(xiàn)的與青少年肌陣攣癲癇相關的基因有EFHC1、GABRA1、CACNB4、GABRD、CASR、BRD2等[6-8]。EFHC1被認為是與青少年肌陣攣癲癇發(fā)病最相關的基因[9-11]，其是一種編碼與鈣離子結合的EF手型結構域，具有鈣離子感受器作用。2009年DE NIJS等[12]研究表明EFHC1是一種微管蛋白相關基因，可以調節(jié)細胞分裂。隨后相關研究進一步發(fā)現(xiàn)EFHC1可以干擾有絲分裂的紡錘體，減慢有絲分裂的M期，誘導微管聚集，增加細胞凋亡。而突變的EFHC1可導致細胞凋亡減少，皮層神經元密度增加，最終形成異常環(huán)路引起癲癇發(fā)作[13-18]。

青少年肌陣攣癲癇患者于10～25歲發(fā)病[16-17]，常見的誘因有睡眠不足、飲酒、情緒應激、閃光刺激等。最近研究表明[18-21]青少年肌陣攣癲癇發(fā)病的解剖學機制為丘腦和大腦皮層顯微結構的完整性改變，其典型的臨床特征為晨醒后累及單側或雙側肩臂的不規(guī)則、快速、單詞或多次抽動，不伴意識喪失；90%～95%的患者合并全面性強直陣攣發(fā)作，且強直期持續(xù)時間較長[4]，通常于肌陣攣后數(shù)月發(fā)生，9%～25%的患者伴有失神發(fā)作[22-23]。目前相關研究[24]認為，青少年肌陣攣癲癇患者伴失神發(fā)作是預后不良的標記。GIORGI研究表明[25]，青少年肌陣攣癲癇患者可伴有一定程度的社會認知功能障。發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)為全導3～6 Hz棘慢或多棘慢復合波發(fā)放，發(fā)作間期表現(xiàn)為廣泛棘慢復合波發(fā)放，其產生機制為異常的丘腦皮質環(huán)路[26-27]。隨后相關研究認為[28]，腦電圖長時間放電(>3 s)預示著青少年肌陣攣癲癇預后不良。

一直以來，丙戊酸鈉被認為是治療青少年肌陣攣癲癇首選的抗癲癇藥物，有效率最高可達80%～90%[29-30]。丙戊酸鈉的作用機制為：(1)通過抑制電壓依賴性鈉通道活性，持續(xù)的減少神經元持續(xù)高頻率放電[31]；(2)抑制GABA轉氨酶、增加GABA合成酶活性。丙戊酸鈉口服生物利用度70%～90%，蛋白結合率約90%，主要經肝臟代謝，半衰期為8～12 h。丙戊酸鈉常見的不良反應可累及中樞神經系統(tǒng)(嗜睡、頭暈、走路不穩(wěn)等)、消化系統(tǒng)(食欲減退、便秘、口干等)，生殖系統(tǒng)(閉經、多囊卵巢綜合征等)，嚴重的不良反應有急性胰腺炎壞死，常發(fā)生于兒童。值得關注的是，丙戊酸鈉可通過胎盤，引起一系列的先天畸形，如神經管發(fā)育不全、顱面畸形和骨骼缺損等，因此，有生育計劃的女性應慎用丙戊酸鈉。此外，新型抗癲癇藥拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯等治療青少年肌陣攣也有較好的療效[32-34]。然而，多項研究發(fā)現(xiàn)[35-37]，拉莫三嗪可以加重部分患者的肌陣攣發(fā)作，且有時可發(fā)生嚴重的皮疹，因此拉莫三嗪不作為治療青少年肌陣攣癲癇的首選用藥。CRESPEL等[29]發(fā)現(xiàn)，托吡酯治療青少年肌陣攣癲癇耐受性不及丙戊酸鈉和拉莫三嗪，提出托吡酯只作為一線治療失敗后選擇或者輔助用藥。

新型抗癲癇藥物左乙拉西坦生物利用度高、蛋白結合率低、不良反應小、理想的藥物代謝動力學特點等成為近幾年來治療青少年肌陣攣癲癇的常用新型抗癲癇藥物[38-39]。前左乙拉西坦作用機制尚確，可能的機制有：(1)抑制鈣離子通道(N-CaV2.2)的作用，從而減少鈣離子的釋放；(2)抑制鋅和其他γ-氨基丁酸依賴性或甘氨酸依賴性的負性異構調節(jié)遞質的抑制作用。目前關于丙戊酸鈉和左乙拉西坦單藥治療青少年肌陣攣癲癇的療效比較尚不明確。在本研究中，左乙拉西坦組肌陣攣和全面性強直陣攣總有效率分別為79.31%、89.65%，丙戊酸鈉組肌陣攣和全面性強直陣攣發(fā)作的總有效率分別為85.71%和82.14%，結果提示兩藥緩解肌陣攣和全面性強直陣攣發(fā)作的總有效率均無顯著差異(P<0.05)，說明左乙拉西坦治療青少年肌陣攣癲癇的療效與丙戊酸鈉相當。2016年BABTAIN等[40]對左乙拉西坦和丙戊酸鈉治療青少年肌陣攣癲癇療效做過比較研究，丙戊酸鈉組肌陣攣和全面性強直陣攣發(fā)作的總有效率分別為76.5%、87.5%，左乙拉西坦組總有效率分別為71.9%、87.5%，結果表明兩藥療效相同。最近，國內一項關于青少年肌陣攣癲癇對抗癲癇藥物的療效分析的研究也表明兩種藥物對青少年肌陣攣癲癇的療效相同[41]。本研究結果符合上述文獻報道。

值得關注的是，青少年肌陣攣癲癇需終生治療，停藥后復發(fā)幾率大于80%[42]，因此選擇治療藥物時不僅需要考慮療效，而且抗癲癇藥物的長期慢性副作用也不容忽視。本研究表明左乙拉西坦和丙戊酸鈉盡管療效相同，但左乙拉西坦組不良反應發(fā)生率(6.90%)明顯低于丙戊酸鈉組(25.00%)，故提示左乙拉西坦日后可能成為治療青少年肌陣攣癲癇的首選一線藥物。本研究樣本量少，日后需要大樣本量的研究來驗證上述結論。

[1] HAUSER WA，ANNEGERS JF，ROCCA WA．Descriptive Epidemiology of Epilepsy：Contributions of Population-Based Studies From Rochester，Minnesota[J]．Mayo Clinic Proc，1996，71(6)：576-586．

[2] GENTON P，GELISSE P．Juvenile myoclonic epilepsy[J]．Rev Neurol，1990，146(12)：719-725．

[3] JALLON P，LATOUR P．Epidemiology of idiopathic generalized epilepsies[J]．Epilepsia，2005，46( Suppl 9)：10-14．

[4] 劉愛華，王玉平．青少年肌陣攣癲癇臨床研究(附30例報道)[J]．北京醫(yī)學，2011，33(4)：286-288．

[5] CAMFIELD C S，STRIANO P，CAMFIELD P R．Epidemiology of juvenile myoclonic epilepsy[J]．Epilepsy Behav，2013，28(Suppl 1)：S15-S17．

[6] 高瑜，王玉平．青少年肌陣攣癲癇基因的研究[J]．癲癇雜志，2016，2(3)：229-232．

[7] DELGADO-ESCUETA A V，GREENBERG D A，TREIMAN L，et al．Mapping the Gene for Juvenile Myoclonic Epilepsy[J]．Epilepsia，1989，4：S8-S18．

[8] SANTOS B P D，MARINHO C R M，ANGELO L K G，et al．Genetic susceptibility in Juvenile Myoclonic Epilepsy：Systematic review of genetic association studies[J]．PloS One，2017，12(6)：e0179629．

[9] MEDINA MT，SUZUKI T，ALONSO ME，et al．Novel mutations in Myoclonin1/EFHC1 in sporadic and familial juvenile myoclonic epilepsy[J]．Neurol，2008，70(2)：2 137-2 144．

[10] JARA-PRADO A，MARTINEZ-JUAREZ I E，OCHOA A，et al．Novel Myoclonin1/EFHC1 mut-ations in Mexican patients with juvenile myoclonic epilepsy[J]．Seizure，2012，21(7)：550-554．

[11] DE NIJS L，WOLKOFF N，GRISAR T，et al．Juvenile myoclonic epilepsy as a possible neurodevelopmental disease：role of EFHC1 or Myoclonin1[J]．Epilepsy Behav，2013，28(Suppl 1)：S58-S60．

[12] RAJU P K，SATISHCHANDRA P，NAYAK S，et al．Microtubule-associated defects caused by EFHC1 mutations in juvenile myoclonic epilepsy[J]．Human Mutation，2017，38(7)：816-826．

[13] DE NIJS L，LéON C，NGUYEN L，et al．EFHC1 interacts with microtubules to regulate cell division and cortical development[J]．Nat Neurosci，2009，12(10)：1 266-1 274．

[14] KATANO M，NUMATA T，AGUAN K，et al．The juvenile myoclonic epilepsy-related protein EFHC1 interacts with the redox-sensitive TRPM2 channel linked to cell death[J]．Cell Calcium，2012，51(2)：179-185．

[15] LEON C，NIJS L D，CHANAS G，et al．Distribution of EFHC1 or Myoclonin 1 in mouse neural structures[J]．Epilepsy Res，2010，88(2/3)：196-207．

[16] YACUBIAN E M．Juvenile myoclonic epilepsy：Challenges on its 60th anniversary[J]．Seizure，2017，44：48-52．

[17] GENTON P，THOMAS P，KASTELEIJN-NOLST TRENITE D G，et al．Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy[J]．Epilepsy Behav E & B，2013，28 (Suppl 1)：S8-14．

[18] BURATTI L，NATANTI A，VITICCHI G，et al．Impact of sleep disorders on the risk of seizure recurrence in juvenile myoclonic epilepsy[J]．Epilepsy Behav，2018，80：21-24．

[19] MARTINS S A，LEALB．Photosensitivity and epile-psy：Current concepts and perspectives-A narrative review[J]．Seizure，2017，50：209-218．

[20] OGUZ-AKARSU E，AYDIN-OZEMIR Z，BEBEK N，et al．Status epilepticus in patients with juvenile myoclonic epilepsy：Frequency，precipitating factors and outcome[J]．Epilepsy Behav，2016，64(Pt A)：127-132．

[21] VON PODEWILS F，RUNGE U，KRUGER S，et al．Diffusion tensor imaging abnormalities in photosensi-tive juvenile myoclonic epilepsy[J]．Eur J Neurology，2015，22(8)：1 192-1 200．

[22] CVETKOVSKA E，PANOV S，KUZMANOVSKI I．Clinical genetic study in juvenile myoclonic epilepsy[J]．Seizure，2014，23(10)：903-905．

[23] HASHEMIAGHDAM A，SHARIFI A，MIRI M，et al．Seizure-Control Effect of Levatiracetam on Juvenile Myoclonic Epilepsy and Other Epileptic Syndromes：Literature Review of Recent Studies[J]．Iran J Child Neurol，2015，9(2)：1-8．

[24] MARTINEZJUAREZ I E，ALONSO M E，MEDINA M T，et al．Juvenile myoclonic epilepsy subsyndromes：family studies and long-term follow-up[J]．Brain，2006，129(Pt 5)：1 269-1 280．

[25] GIORGI F S，GUIDA M，CACIAGLI L，et al．Social cognition in Juvenile Myoclonic Epilepsy[J]．Epilepsy Res，2016，128：61-67．

[26] GONG J，CHANG X，JIANG S，et al．Microstructural alterations of white matter in juvenile myoclonic epilepsy[J]．Epilepsy Res，2017，135：1-8．

[27] 劉曉燕．臨床腦電圖學[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：374-376．

[28] ARNTSEN V，SAND，SYVERTSEN M R，et al．Prolonged epileptiform EEG runs are associated with persistent seizures in juvenile myoclonic epilepsy[J]．Epilepsy Res，2017，134：26-32．

[29] CRESPEL A，GELISSE P，REED R C，et al．Management of juvenile myoclonic epilepsy[J]．Epilepsy Behav，2013，28(7)：81-86．

[30] MARSON A G，ALKHARUSI A M，ALWAIDH M，et al．The SANAD study of effectiveness of valproate，lamotrigine，or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy：an unblinded randomised controlled trial[J]．Lancet，2007，369(9566)：1 016-1 026．

[31] 劉佳，王魯寧，王玉平．托吡酯單藥治療青少年肌陣攣性癲癇的系統(tǒng)評價[J]．癲癇雜志，2017，3(4)：364．

[32] KANG M P，SANG H K，NHO S K，et al．A randomiz-ed open-label observational study to compare the efficacy and tolerability between topiramate and valproate in juvenile myoclonic epilepsy[J]．J Clin Neurosci，2013，20(8)：1 079-1 082．

[33] MANTOAN L，WALKER M．Treatment options in juvenile myoclonic epilepsy[J]．Curr Treat Options Neurol，2011，13(4)：355-370．

[34] CARRAZANA E J，WHEELER S D．Exacerbation of juvenile myoclonic epilepsy with lamotrigine[J]．Neurology，2001，56(10)：1 424-1 425．

[35] CRESPEL A，GENTON P，BERRAMDANE M，et al．Lamotrigine associated with exacerbation or de novo myoclonus in idiopathic generalized epilepsies[J]．Neurology，2005，65(5)：762-764．

[36] MAIGA Y，NOGUES B，GUILLON B．Exacerbation of tonicoclonic seizures in a juvenile myoclonic epileptic taking lamotrigine[J]．Rev Neurol ( Paris)，2006，162(11)：1 125-1 127．

[37] SHARPE D V，PATEL A D，ABOUKHALIL B，et al．Levetiracetam monotherapy in juvenile myoclonic epilepsy[J]．Seizure，2008，17(1)：64-68．

[38] VERROTTII A，CEMINARA C，COPPOLA G，et al．Levetiracetam in juvenile myoclonic epilepsy：long-term efficacy in newly diagnosed adolescents[J]．Dev Med Child Neurol，2008，50(1)：29-32．

[39] BABTAIN F．Levetiracetam monotherapy is as effective as valproate in newly diagnosed cases with juvenile myoclonic epilepsy[M]．Neurology，2016：52-59．

[40] 高瑜，魏曉珊，王玉平．青少年肌陣攣癲癇的臨床和電生理特征及抗癲癇藥物療效分析[J]．癲癇雜志，2016，2(1)：9-13．

[41] BAYKAN B，MARTINEZJUAREZ I E，ALTINDAG E A，et al．Lifetime prognosis of juvenile myoclonic epilepsy[J]．Epilepsy Behavr，2013，28(Suppl 1)：S18-24．