張和
眾所周知入顱血管有4條,分別為雙側(cè)的頸內(nèi)動脈和椎動脈,而顱外動脈也有分支入顱。在腦缺血時通過顱外動脈引入血流被稱為“顱內(nèi)外動脈搭橋術(shù)(extracranial-intracranial bypass,EC-IC bypass)”(圖1)。第一例ECIC bypass是顳淺動脈(superficial temporal artery,STA)與大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)吻合術(shù)(STA-MCA),在1967年由Mahmut Gazi Yasargil(1925-)(圖2)創(chuàng)立并實施。
圖1 顱內(nèi)外動脈搭橋術(shù)
圖2 Mahmut Gazi Yasargil
圖3 Raymond M. Peardon Donaghy
Yasargil生于土耳其,畢業(yè)于首都安卡拉大學(xué),曾到瑞士蘇黎世大學(xué)和美國東北部的佛蒙特大學(xué)就讀。而Raymond M. Peardon Donaghy(1910-1991,加拿大)(圖3)于1948年在佛蒙特大學(xué)創(chuàng)立了神經(jīng)外科,并建立了一個小實驗室。Donaghy在1958年就用顯微鏡做小動物的腦血管重建手術(shù)研究腦血管痙攣,大概是最早用顯微鏡做動物腦血管重建手術(shù)恢復(fù)血流的學(xué)者。Yasargil于1965年加入了Donaghy的實驗室,開始在動物模型上嘗試EC-IC bypass。Yasargil最初用股動脈作為供體為頸總動脈與MCA搭橋,但由于術(shù)后移植的股動脈迅速出現(xiàn)血栓形成而失敗。之后,Yasargil想到用距MCA很近的STA作為供體,這段動脈不需要取下來,可以直接拐彎,穿越顱骨與MCA相連。1966年底Yasargil做了30例狗STA-MCA搭橋?qū)嶒?,取得了成功。Yasargil回到蘇黎世大學(xué)后,在1967年10月30日為一例MCA完全栓塞的馬凡氏綜合征患者做了第一例STA-MCA搭橋手術(shù)。據(jù)說Donaghy在1967年10月31日也做了一例動脈搭橋手術(shù)。隨后,Yasargil又為8例患者做了搭橋手術(shù),其中6例是頸內(nèi)動脈和MCA栓塞患者,2例是腦動脈瘤需要結(jié)扎頸內(nèi)動脈患者。EC-IC bypass在臨床實踐中取得了成功。
Yasargil在佛蒙特大學(xué)做的狗STA-MCA搭橋?qū)嶒?,直?973年才總結(jié)發(fā)表了2篇文章。雖然這2篇文章并未發(fā)表在著名的學(xué)術(shù)著作或有影響力的期刊中,連影響因子也沒有,但意義重大。因此,過度追求高影響因子可能會導(dǎo)致年輕學(xué)者放棄對臨床治療有重大意義的原創(chuàng)性研究。
2001 年作者受到佛蒙特大學(xué)神經(jīng)外科主任Bruce Tranmer和藥理系George Wellman(圖4)的邀請,在那里講解了對蛛網(wǎng)膜下腔出血研究的體會,也參觀了大學(xué)的神經(jīng)外科和小實驗室,體會了Yasargil在那里做毫無依據(jù)支持的動物實驗的感覺。
雖然Yasargil第一例EC-IC bypass針對的是頸內(nèi)動脈和MCA栓塞的卒中患者,但人們立刻想到能否使用EC-IC bypass來治療急性缺血性卒中患者。在溶栓、取栓治療急性缺血性卒中之前,緊急EC-IC bypass可以說為卒中患者提供了一絲希望。EC-IC bypass在治療急性缺血性卒中領(lǐng)域的第一次應(yīng)用為急性腦大動脈栓塞卒中患者緊急搭橋開辟新的血液入顱通道。當(dāng)時,急性缺血性卒中半暗帶理論剛剛出爐,學(xué)術(shù)界對適應(yīng)證和禁忌證都不清楚,各種情況下都有應(yīng)用EC-IC bypass的。有人對1986年文獻(xiàn)中已報道的67例急性卒中緊急EC
IC bypass結(jié)果進行了總結(jié)分析,發(fā)現(xiàn)27例患者癥狀改善,26例無變化,11例死亡。因為樣本量太小,無法推薦其適應(yīng)證,似乎只有輕中度卒中,發(fā)病在6 h之內(nèi),而且影像上無梗死灶的患者會獲益。這些條件有點類似現(xiàn)在溶栓、取栓的適應(yīng)證。然而當(dāng)人們尚在猶豫急性卒中患者如何使用EC-IC bypass時,靜脈溶栓開始了。對很多患者而言,一針疏通栓塞的動脈成為可能,對既危險又繁瑣的緊急EC-IC bypass的需求幾乎消失了。既然有了EC-IC bypass,而且?guī)缀?0%的患者能從中受益,為何又出現(xiàn)靜脈溶栓(也可以達(dá)到40%的臨床改善)?
圖4 張和教授和George Wellman(作者提供圖片)
圖5 Henry Barnett
Yasargil沒有就此放棄EC-IC bypass,預(yù)防頸內(nèi)動脈栓塞后卒中復(fù)發(fā)的研究也同時展開了。在Yasargil第一例手術(shù)之后,EC-IC bypass治療頸內(nèi)動脈栓塞迅速開展,報道眾多,手術(shù)成功率高,致殘和死亡率低。很多患者術(shù)后神經(jīng)功能得到改善。可惜人們被半暗帶理論束縛,后來EC-IC bypass的目的是預(yù)防卒中復(fù)發(fā)。1977-1985年北美EC-IC Bypass臨床試驗在加拿大卒中大師Henry Barnett(圖5)的領(lǐng)導(dǎo)下開始了。試驗針對MCA或頸內(nèi)動脈栓塞、頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)無效的患者,目的是評估ECIC Bypass對預(yù)防卒中復(fù)發(fā)和減少卒中死亡率的影響?;颊叻譃閮?nèi)科治療組714例(阿司匹林和控制血壓)和STA-MCA搭橋加內(nèi)科治療組663例,兩組30 d后手術(shù)和卒中死亡率分別為0.6%和2.5%,STA-MCA搭橋加內(nèi)科治療組致死性卒中和非致死性卒中發(fā)生率比內(nèi)科治療組高但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義。該研究隨訪長達(dá)55.8個月,29%內(nèi)科治療組患者發(fā)生卒中,31%的STAMCA搭橋加內(nèi)科治療組患者出現(xiàn)卒中,兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然這項臨床試驗問題很多,但結(jié)論是EC-IC Bypass對頸內(nèi)動脈和MCA栓塞的患者預(yù)防卒中復(fù)發(fā)無效。
美國神經(jīng)外科學(xué)會對此提出挑戰(zhàn),總結(jié)了當(dāng)時2500多例EC-IC Bypass,發(fā)現(xiàn)大數(shù)據(jù)分析與上述這項臨床試驗結(jié)果并不相同,而且很多患者的神經(jīng)功能好轉(zhuǎn),但又無充分證據(jù)反對這項臨床試驗的結(jié)論。因此,EC-IC Bypass預(yù)防頸內(nèi)動脈和MCA栓塞后卒中復(fù)發(fā)受到沉重打擊,手術(shù)量一落千丈,保險公司不再為ECIC Bypass治療或預(yù)防卒中的手術(shù)進行保障,更嚴(yán)重的后果是10年后很多神經(jīng)外科醫(yī)生不會做動脈搭橋手術(shù)了。EC-IC Bypass預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的研究再次受到挫折,宣告失敗。而1980年后迅速崛起的血管內(nèi)介入從側(cè)面敲響了EC-IC Bypass預(yù)防頸動脈栓塞后卒中復(fù)發(fā)的喪鐘。介入能解決的,誰還去搭橋手術(shù)?EC-IC Bypass再次淪為雞肋。
Yasargil第一次報道的是7例腦大血管栓塞卒中患者和2例復(fù)雜腦動脈瘤需要結(jié)扎頸內(nèi)動脈患者。其他學(xué)者的后繼研究顯示ECIC Bypass治療腦動脈瘤的效果明顯。大概因為患者不多,也缺乏大規(guī)模臨床試驗,現(xiàn)在EC-IC Bypass治療腦動脈瘤仍然是進行式。Yasargil在1972年又做了一例STA-MCA搭橋治療Moyamoya病,患者4歲,術(shù)后臨床明顯改善。隨后大量EC-IC Bypass用于治療Moyamoya病,證明其可以改善患者神經(jīng)功能,減少甚至消除腦缺血發(fā)作,而且似乎對兒童和成人都有效?;仡欉^去,EC-IC Bypass針對卒中治療的兩次嘗試失敗了,然而治療顱底腫瘤、動脈瘤、頸動脈海綿竇瘺和Moyamoya病等的第三次嘗試卻是成功了。
雖然EC-IC Bypass治療急性卒中失敗了,但有人用EC-IC Bypass治療有溶栓、取栓禁忌證的患者;雖然EC-IC Bypass預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的臨床試驗也失敗了,但也有人選擇影像上有低灌區(qū)、內(nèi)科治療后癥狀無緩解的患者進行ECIC Bypass,據(jù)報道治療效果很好。
2011 年,美國William Powers等再次報道了進行8年之久的頸內(nèi)動脈栓塞顱內(nèi)外動脈搭橋手術(shù)研究(Carotid Occlusion Surgery Studies,COSS)結(jié)果,其中98例內(nèi)科治療,97例手術(shù)治療加內(nèi)科治療。該研究的目標(biāo)仍然是降低卒中發(fā)生率,結(jié)果顯示手術(shù)組2年卒中復(fù)發(fā)率為21%,內(nèi)科治療組為22.7%,比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后30 d內(nèi),手術(shù)組14.4%出現(xiàn)同側(cè)卒中,而內(nèi)科治療組只有2%,其中手術(shù)組12%的卒中發(fā)生在術(shù)后第1天。從術(shù)后第2天計算,手術(shù)組與內(nèi)科治療組2年的卒中發(fā)生率分別是9%和22.7%。同時手術(shù)組明顯改善了同側(cè)腦組織的氧使用量,理論上可以改善患者的神經(jīng)精神功能??上г撗芯繘]有將功能改善作為終點事件,結(jié)論是EC-IC Bypass對預(yù)防頸內(nèi)動脈栓塞患者卒中復(fù)發(fā)無臨床意義。
美國南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)的卒中新星馮武威(圖6)教授認(rèn)為要歷史性地看待EC-IC Bypass的臨床試驗,COSS設(shè)想正確,操作嚴(yán)謹(jǐn)。誰知天意難料,內(nèi)科治療組卒中發(fā)生率只達(dá)到設(shè)計的一半(按1990年資料推算),而圍手術(shù)期卒中發(fā)生率高達(dá)15%(幾乎70%的卒中發(fā)生在術(shù)后第1天),一正一負(fù)把可能的手術(shù)療效抵消了?!按顦驊?yīng)有改善,COSS雖敗猶榮”。美國加州大學(xué)爾灣分校的卒中大師喻文貴教授也評論說:48個醫(yī)療中心用了8年才收入97例EC-IC Bypass患者,平均每個醫(yī)療中心8年才做了2例EC-IC Bypass,難怪幾乎70%的復(fù)發(fā)卒中都出現(xiàn)在術(shù)后第1天。“COSS手術(shù)量太小,并發(fā)癥太高。支架術(shù)對比積極藥物治療顱內(nèi)動脈狹窄研究(Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis,SAMMPRIS)也有同樣的局限性”。美國伊利諾伊州神經(jīng)病學(xué)研究所的卒中大師David Wang(圖7)也同意馮武威和喻文貴的觀點,支持繼續(xù)EC-IC Bypass治療急性卒中和預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的研究。
需要強調(diào),很多醫(yī)學(xué)理論正確,對患者有益,但是臨床試驗與當(dāng)時的技術(shù)、器械和操作人員緊密相關(guān),天時地利人和缺一不可?,F(xiàn)在的指南有些可能來自這些“做壞了”的臨床試驗,但是這些臨床試驗幾乎都發(fā)表在NEJM、JAMA和Lancet上,對迷信影響因子的人,誤導(dǎo)性更大。這種“好心辦壞事”的正規(guī)又嚴(yán)格的臨床試驗有時會成為科學(xué)發(fā)展的絆腳石。
如果選擇頸內(nèi)動脈和MCA栓塞3個月內(nèi)的卒中患者進行EC-IC Bypass,就包括了絕大部分腦大動脈栓塞患者,但是沒有包含急性期溶栓取栓的患者。此類患者數(shù)量大,卒中復(fù)發(fā)率高,即使沒有復(fù)發(fā)卒中,腦大血管栓塞的患者也往往生活質(zhì)量低下,需要改善。“對未來的EC-IC Bypass臨床試驗應(yīng)該明確可能受益患者的標(biāo)準(zhǔn),此標(biāo)準(zhǔn)可能需要量身定做”。希望下一個EC-IC Bypass和預(yù)防卒中的臨床試驗由中國領(lǐng)導(dǎo)。
近年來EC-IC Bypass技術(shù)也發(fā)展了,可以不用結(jié)扎受體動脈,甚至不需要線縫合,在保證成功率的同時,還縮短了手術(shù)時間,使手術(shù)更簡單安全。EC-IC Bypass開辟新的入顱供血通道,對改善腦缺血是有益的,在介入手術(shù)有困難的患者中是有應(yīng)用前景的。另外,目前對EC-IC Bypass術(shù)后患者進行神經(jīng)血管保護仍然缺乏認(rèn)識,通了不治,不通亂治,也往往會影響后繼效果??梢哉fYasargil開創(chuàng)的EC-IC Bypass仍然是神經(jīng)外科治療腦血管疾病的重要方法。
圖6 馮武威教授(作者提供圖片)
圖7 David Wang教授(作者提供圖片)
Yasargil后來成為顯微神經(jīng)外科的創(chuàng)始人,并任蘇黎世大學(xué)神經(jīng)外科主任,1993年退休后到美國小石城行醫(yī),2015年返回土耳其養(yǎng)老。土耳其的青年醫(yī)生直到今天仍然前仆后繼地出國學(xué)習(xí),佛蒙特大學(xué)實驗室來過至少10位土耳其學(xué)者,其中一位學(xué)者Ihsan Solaroglu現(xiàn)已是神經(jīng)外科主任,校長助理,擔(dān)任土耳其神經(jīng)外科協(xié)會副主席。他們都以Yasargil為自豪。