硬幣的另一面

王擁軍

喜歡幾米（圖1）的畫，也喜歡幾米的歌，因此也關注幾米這個人。起初對幾米這個名字感興趣，而幾米是筆名，原名廖福彬，1958年生于臺北附近的一個小鎮(zhèn)上。幾米這個筆名源于他的英文名字Jimmy，一般中文譯名為吉米，但是廖福彬卻選擇了幾米，從這個筆名的選擇上看到了這個大男孩與眾不同的個性。

幾米從小就對畫畫感興趣，考大學時他毫不猶豫地選擇了臺北文化大學美術系。1982年大學畢業(yè)之后進入臺北奧美廣告公司，負責廣告的美術設計和創(chuàng)意工作，憑借出色的才華和創(chuàng)造力，他在這個行業(yè)如魚得水，很快升為這個團隊的藝術指導。然而，公司復雜的人事關系讓他頗感煩惱，他難以適應這個流水線式的團隊工作，更喜歡自由自在的創(chuàng)作生活。1993年他選擇了離開，去尋找自己生活的另一面，回到家里做在家工作的服務業(yè)——為各種媒體做插畫。開始只是謀生的工具，一場大病之后，他感覺畫筆下的“小人”變成了他的靈魂，他自己的縮影，既有童年的天真凝視，又有成人的冷靜回眸。他畫筆下的各種小動物則展現(xiàn)了人們對美好世界的向往，對人際間冷漠和不信任的回避和反思（圖2）。他的畫風符合現(xiàn)代人瞬間轉換的思維風格，讓人感到現(xiàn)實與理想的分歧與剝離，在現(xiàn)實的壓制和超越之間，感受面對問題時的停頓、空白，從而體驗置身事外的清晰。幾米的插畫成為這個社會的一種繪本新時尚，一大堆榮譽也接踵而來。2001年，幾米入選2001年度“港澳臺十大時尚”。2006年，幾米被Studio Voice雜志選為“亞洲最有創(chuàng)意的五十五人”之一。2007年，被Discovery評為“臺灣人物志”六位杰出人物之一。2011年11月，獲第六屆“漫畫作家富豪榜”第2位。2016年3月，幾米榮登“漫畫作家榜”第7位。在歷經痛苦和彷徨之后，幾米翻開了他人生硬幣的另一面，尋找到了另一面精彩的人生，另一面價值。

人生都會存在硬幣的兩面，即使一面的精彩褪去，另一面更大的精彩在等著你。而征服疾病的道路上也會展現(xiàn)硬幣的雙面性，當其中一面找不到理想的答案，或許翻開另一面，意外的驚喜迎面而至。

圖1 幾米

圖2 幾米的作品

1994 年，在美國Merk公司的資助下，挪威奧斯陸Aker醫(yī)院的Terje R Pedersen教授（圖3）領銜發(fā)表了第一個他汀類藥物治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的臨床試驗——斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study，4S）。這項包括4444例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的臨床試驗，首次證實每天使用他汀類藥物可以提高患者的生存率（圖4）[1]。之后他汀類藥物成為心血管疾病患者常規(guī)的治療手段，而使用他汀類藥物后低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein，LDL-C）的水平與預后高度相關。強化他汀治療，把LDL-C降低到1.8 mmol/L以下成為指南強烈推薦標準。

在奠定了冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者他汀治療證據(jù)的12年之后，法國神經科專家Pierre Amarenco（圖5）發(fā)表了缺血性腦血管病第一個他汀試驗——強化降膽固醇水平預防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）[2]。這項試驗證實給缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者每天80 mg阿托伐他汀可以使卒中復發(fā)率降低16%，從此奠定了他汀類藥物應用于腦血管病患者二級預防的堅實地位。

在他汀治療時代，心腦血管病的預后大為改善，復發(fā)率明顯降低，所有復發(fā)降低都和LDL-C水平相關，但是復發(fā)的風險依然存在。為了進一步降低殘余風險（residual risk），人們嘗試了許多方式，包括使用膽固醇吸收抑制劑等，特別值得指出的是PCSK9抑制劑的應用使膽固醇殘余風險降低到非常低的水平（圖6）。然而，殘余風險依然存在，似乎單純降低膽固醇很難完全消除殘余風險。膽固醇殘余風險似乎提示，應該翻開風險硬幣的另一面了。

圖3 4S試驗的主要研究者Terje R Pedersen

圖4 4S試驗的主要結果

圖5 SPARCL的主要研究者Pierre Amarenco

圖6 PCSK9抑制劑時代的殘余風險（圖片來源：作者）

在對強化他汀治療試驗（Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy，PROVE-IT）和他汀聯(lián)合依折 麥布試驗（The Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial，IMPROVE-IT）的分析中發(fā)現(xiàn)，心血管事件的進一步降低不僅依賴于LDL-C降低和達標，同時也依賴于超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）的降低和達標（圖7），也就是治療的最好效果來自于兩項指標的雙達標。雙達標的發(fā)現(xiàn)提 示動脈粥樣硬化預防硬幣的另一面是炎癥反應（圖8），抑制炎癥、降低炎癥參與風險是治療動脈粥樣硬化性疾病重要的措施。

按照LDL-C和hs-CRP兩個因素分層，可以把治療動脈粥樣硬化性疾病分為殘余膽固醇風險（residual cholesterol risk）和殘余炎癥風險（residual inflammation risk）（圖9），不同風險意味著治療策略不同，結局也有所區(qū)別，這一概念的提出為動脈粥樣硬化性疾病的個體化治療策略提供了依據(jù)（圖10）[3]。

進一步降低LDL-C的措施主要是PCSK9抑制劑，而進一步降低炎癥反應有很多選擇。2017年Paul M Ridker（圖11）首先報道了靶向白介素IL-1b的單克隆抗體——卡乃津單抗（canakinumab）進一步降低心血管病患者殘余炎癥風險的臨床試驗（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study，CANTOS）[4]，這個可被稱為詩章的臨床試驗翻開了征服動脈粥樣硬化性疾病新的篇章（圖12）。使用卡乃津單抗3個月，在不改變LDL-C的條件下，hs-CRP＜2 mg/L組風險下降了25%，hs-CRP≥2 mg/L組風險下降了5%。這一結果證實了硬幣另一面的理論是正確的，干預殘余炎癥風險可以減少血管事件（圖13）。

圖7 他汀相關治療中的獲益來自雙達標

圖8 動脈粥樣硬化性疾病治療硬幣的兩面

圖9 心血管殘余風險的分類（圖片來源:作者）

圖10 動脈粥樣硬化性疾病個體化治療策略

心血管治療中硬幣的另一面已經被翻開，另一面的世界是個充滿希望的陽光世界。而缺血性腦血管病硬幣的另一面等待我們打開，腦血管病二級預防抑制炎癥的時代值得期待。

圖11 CANTOS主要研究者Paul M. Ridker

圖12 IL-1在血管壁中的作用（圖片來源：作者）

圖13 CANTOS試驗的血液生化指標變化

參考文獻

[1]Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Randomized trial of cholesterol lowering in 4，444 patients with coronary heart disease：the Scandinavian Simvastatin Survival Study（4S）[J]. Lancet，1994，344（8934）：1383-1389.

[2]AMARENCO P，BOGOUSSLAVSKY J，CALLAHAN A 3RD，et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2006，355（6）：549-559.

[3]RIDKER P M. Residual inflammatory risk：addressing the obverse side of the atherosclerosis prevention coin[J]. Eur Heart J，2016，37（22）：1720-1722.

[4]RIDKER P M，EVERETT B M，THUREN T，et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease[J]. N Engl J Med，2017，377（12）：1119-1131.