高齡急性輕型缺血性卒中早期阿替普酶靜脈溶栓療效觀察

楊江勝，朱祖福，高志強，陸強彬，周國慶，方琪

循證醫(yī)學已證實早期阿替普酶靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中有效的治療方法[1-3]，但對于高齡急性輕型缺血性卒中（簡稱輕型卒中）溶栓治療研究仍較有限?！吨袊毙匀毖宰渲性\治指南2014》把輕型卒中列為溶栓相對禁忌證[4]，高齡是卒中一個不良轉(zhuǎn)歸因素，對于年齡超過80歲的高齡輕型卒中患者臨床醫(yī)師在抉擇是否進行溶栓治療時經(jīng)常左右為難，不溶栓治療擔心短期內(nèi)神經(jīng)功能損害進展惡化，積極溶栓治療又要面對發(fā)生顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化及不良預(yù)后的風險。為此，將我院2015年10月-2017年10月連續(xù)收治入院的發(fā)病時間窗在3 h內(nèi)的48例高齡急性輕型卒中行阿替普酶靜脈溶栓治療的療效及安全性做一總結(jié)分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2015年10月-2017年10月我院卒中中心連續(xù)收治的發(fā)病3 h內(nèi)的輕型卒中高齡（年齡＞80歲）患者48例，所有病例符合《中國急性缺血性卒中診治指南2014》的急性缺血性卒中診斷標準[4]，并經(jīng)頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查證實為急性腦梗死。輕型卒中定義為入院時基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NHISS）評分每亞項得分均為0～1分，總分≤4分且意識狀態(tài)評分項為0分[5]。采用隨機抽取入組的原則分為兩組，阿替普酶靜脈溶栓組24例，男10例，女14例；年齡81～90歲，平均（85.12±3.65）歲；未溶栓組24例，男11例，女13例；年齡82～91歲，平均（86.45±4.21）歲。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 阿替普酶靜脈溶栓組于入院后盡快給予阿替普酶靜脈溶栓治療，阿替普酶為德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)（商品名：愛通立）。所有患者均按標準規(guī)范流程操作，阿替普酶用量0.9 mg/kg（最高劑量90 mg），10%快速靜脈推注，其余90%在1 h內(nèi)微泵泵入，溶栓治療24 h復(fù)查頭顱CT排除出血轉(zhuǎn)化者給予阿司匹林腸溶片聯(lián)合氯吡格雷片抗血小板藥物治療。未溶栓組患者入院后盡早給予阿司匹林腸溶片聯(lián)合氯吡格雷片抗血小板藥物治療。

1.2.2 安全性評價 治療后24 h復(fù)查頭顱CT，觀察顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率，評價溶栓治療的安全性，并隨訪記錄90 d病死率。

1.2.3 療效評價 根據(jù)90 d mRS評分將患者分為預(yù)后良好（mRS 0～2分）和預(yù)后不良（mRS 3～6分）。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學處理，滿足正態(tài)性和方差齊性的計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不滿足的采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher’s確切概率法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本臨床資料比較 入院時阿替普酶靜脈溶栓組及未溶栓組，兩組患者年齡、性別、體重、基線NIHSS評分、入院時血壓、入院時血糖、低密度脂蛋白、高血壓史、糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、心房顫動史等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組安全性評價 觀察比較治療后24 h顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率，阿替普酶靜脈溶栓組為4.17%（1/24），未溶栓組為0，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P=1.000）。兩組90 d病死率均為4.17%（P=1.000）。

2.3 兩組患者臨床預(yù)后比較 以mRS評分0～2分為預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良，阿替普酶靜脈溶栓患者90 d預(yù)后良好20例，占83.33%，預(yù)后不良4例；而未溶栓組預(yù)后良好13例，占54.17%，預(yù)后不良11例。兩組預(yù)后良好率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.752，P=0.029）說明高齡輕型卒中溶栓治療后，絕大多數(shù)患者神經(jīng)功能恢復(fù)良好。

表1 阿替普酶靜脈溶栓組與未溶栓組基線臨床資料比較

3 討論

國內(nèi)外多項研究證據(jù)已表明，輕型卒中可以受益于阿替普酶靜脈溶栓治療。Ameer E.Hassan等[6]回顧分析52例接受阿替普酶溶栓治療的輕型卒中患者，73%患者結(jié)局良好（mRS評分≤2分），而對照組為34%，比較差異有顯著統(tǒng)計學意義（P=0.001），其中溶栓治療組有1例發(fā)生顱內(nèi)出血，對照組為4例。2017年本課題組卒中團隊楊江勝等[7]曾報道，輕型卒中標準阿替普酶靜脈溶栓組與未溶栓組比較，溶栓組患者出院時NIHSS評分（1.78±0.92）分，未溶栓組（2.17±0.53）分，溶栓組NIHSS評分顯著降低（P＜0.05），3個月后預(yù)后良好的比率溶栓組為80.00%，未溶栓組僅為54.28%，溶栓組預(yù)后良好率顯著增高（P＜0.01）。早期行阿替普酶靜脈溶栓能夠降低輕型缺血性卒中患者病情進展的概率，有效地防止輕型卒中短期內(nèi)癥狀惡化，并且不會增加其出血轉(zhuǎn)化并發(fā)癥的風險?！吨袊毙匀毖宰渲性\治指南2014版》仍把輕型卒中列為溶栓相對禁忌證[4]。在2016發(fā)布的《美國心臟學會/美國卒中學會急性缺血性卒中阿替普酶靜脈溶栓治療的納入和排除標準》中[8]，已將發(fā)病3 h內(nèi)輕型致殘性卒中列為阿替普酶靜脈溶栓治療指征，不應(yīng)將這些患者排除在阿替普酶靜脈溶栓治療之外，對于非致殘性輕型卒中在發(fā)病3 h內(nèi)，權(quán)衡治療風險與可能獲益后也可考慮阿替普酶靜脈溶栓治療。在臨床實踐中，輕型卒中積極行阿替普酶溶栓治療現(xiàn)已成為共識，但面對高齡輕型卒中患者是否選擇溶栓治療臨床上仍有諸多擔憂。

高齡是卒中一個不良轉(zhuǎn)歸因素[9-10]，且美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）標簽將高齡作為一個警告，指出對于年齡＞75歲的患者，阿替普酶治療風險可能會增高，應(yīng)用時要權(quán)衡風險與預(yù)期獲益。第3次國際卒中試驗（Third International Stroke Trial，IST-3）是規(guī)模最大的隨機試驗（阿替普酶組1515例，對照組1520例），其中納入年齡＞80歲有1617例，占53.3%，研究顯示年齡＞80歲的患者在主要轉(zhuǎn)歸指標（發(fā)病后6個月內(nèi)存活和生活自理）方面具有獲益[比值比（odds ratio，OR）=1.35，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.97～1.88]，為老年急性缺血性卒中患者應(yīng)用阿替普酶提供了大樣本的獲益證據(jù)[11]。國內(nèi)楊建道等[12]研究比較高齡急性腦梗死阿替普酶溶栓治療組和高齡非溶栓治療組急性出血轉(zhuǎn)化率分別為20.9%和21.6%（P=0.675），90 d的mRS評分0～2所占比率分別為38.7%和21.6%（OR=1.81，95%CI0.80～4.06，P=0.098），提示高齡組阿替普酶治療不增加急性期出血轉(zhuǎn)化率，可以改善患者90 d生活自理能力且不增加病死率。本研究也提示溶栓治療不增加病死率，僅有1例發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，占4.17%，低于楊建道等[12]報道的20.9%，可能與本研究選擇的溶栓對象均為輕型卒中患者有關(guān)。既往文獻報道輕型卒中阿替普酶溶栓治療出血轉(zhuǎn)化率為0～2%，出血轉(zhuǎn)化風險顯著低于重度卒中患者，這也提示高齡患者越是病情輕，神經(jīng)功能損害越小，NIHSS評分越低，溶栓治療發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風險就越低[13-16]。本研究良好預(yù)后（mRS評分為0～2分）率為83.33%，優(yōu)于楊建道等[12]研究報道的38.7%，分析與入組標準為輕型卒中，本身神經(jīng)功能損害輕，入院時病情輕（NIHSS評分低）有關(guān)，既往多項研究也都提示初始卒中嚴重程度是缺血性卒中患者功能轉(zhuǎn)歸和病死率的最有效預(yù)測因素[17-18]，與此解釋相吻合。

對于高齡輕型缺血性卒中，在臨床實踐中，早期往往難以判斷輕型卒中是否會變成致殘性卒中，故早期應(yīng)積極治療避免病情加重。而發(fā)病3 h內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓是一個有效方法，能夠改善高齡輕型缺血性卒中患者神經(jīng)功能預(yù)后，不增加病死率，且輕型卒中本身發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風險低，值得這么去做。本研究局限在于：樣本數(shù)量有限，為單中心，且溶栓前未進行頭頸部CT血管成像、頭顱CT灌注成像以及磁共振灌注成像等檢查，對有無大血管狹窄或閉塞無相關(guān)影像學資料分析。今后在研究中本課題組將擴大臨床樣本量，溶栓前完善相關(guān)影像學信息資料，聯(lián)合多中心來進一步深入探究。

參考文獻

[1]HACKE W，KASTE M，BLUHMKI E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4. 5 hours after acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2008，359（13）：1317-1329.

[2]LEES K R，BLUHMKI E，VON KUMMER R，et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke：an updated pooled analysis of ECASS，ATLANTIS，NINDS，and EPITHET trials[J]. Lancet，2010，375（9727）：1695-1703.

[3]AHMED N，WAHLGREN N，GROND M，et al.Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after an acute stroke：an updated analysis from SITS-ISTR[J]. Lancet Neurol，2010，9（9）：866-874.

[4]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[5]FISCHER U，BAUMGARTNER A，ARNOLD M，et al. What Is a Minor Stroke? Stroke，2010，41（4）：661-666.

[6]HASSAN A E，ZACHARATOS H，HASSANZADEH B，et al. Does mild deficit for patients with stroke justify the use of intravenous tissue plasminogen activator?[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2010，19（2）：116-120.

[7]楊江勝，朱祖福，高志強，等. 早期靜脈溶栓治療急性輕型缺血性卒中的療效觀察[J]. 臨床神經(jīng)病學雜志，2017，30（4）：303-305.

[8]DEMAERSCHALK B M，KLEINDORFER D O，ADEOYE O M，et al. Scientific rationale for the inclusion and exclusion criteria for intravenous alteplase in acute ischemic stroke：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2016，47（2）：581-641.

[9]FURIE K L，KASNER S E，ADAMS R J，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2011，42（1）：227-276.

[10]GOLDSTEIN L B，BUSHNELL C D，ADAMS R J，et al. Guidelines for the primary prevention of stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2011，42（2）：517-584.

[11]IST-3 Collaborative Group，SANDERCOCK P，WARDLAW J M，et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke（the third international stroke trial [IST-3]）：a randomised controlled trial[J]. Lancet，2012，379（9834）：2352-2363.

[12]楊建道，胡麗燕，宋彥彥，等. 高齡急性腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療的療效及安全性分析[J]. 中國卒中雜志，2014，9（11）：905-910.

[13]HASSAN A E，HASSANZADEH B，TOHIDI V，et al. Very mild stroke patients benefit from intravenous tissue plasminogen activator without increase of intracranial hemorrhage[J]. South Med J，2010，103（5）：398-402.

[14]STEFFENHAGEN N，HILL M D，POPPE A Y，et al. Should you thrombolyse all or any stroke patients with baseline National Institutes of Health stroke scale scores ＜ or = 5?[J]. Cerebrovasc Dis，2009，28（2）：201-202.

[15]K?HRMANN M，NOWE T，HUTTNER H B，et al. Safety and outcome after thrombolysis in stroke patients with mild symptoms[J]. Cerebrovasc Dis，2009，27（2）：160-166.

[16]BAUMANN C R，BAUMGARTNER R W，GANDJOUR J，et al. Good outcomes in ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis despite regressing neurological symptoms[J]. Stroke，2006，37（5）：1332-1333.

[17]FONAROW G C，PAN W，SAVER J L，et al.Comparison of 30-day mortality models for profiling hospital performance in acute ischemic stroke with vs without adjustment for stroke severity[J]. JAMA，2012，308（3）：257-264.

[18]GIANTIN V，SEMPLICINI A，F(xiàn)RANCHIN A，et al. Outcome after acute ischemic stroke（AIS）in older patients：effects of age，neurological deficit severity and blood pressure（BP）variations[J]. Arch Gerontol Geriatr，2011，52（3）：185-191.