補(bǔ)骨脂炮制歷史沿革和機(jī)制研究進(jìn)展及質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)

王靜宜，呂明月，殷 佳，劉 慧，劉凡敏，王麗媛，傅春升

補(bǔ)骨脂炮制歷史沿革和機(jī)制研究進(jìn)展及質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)

王靜宜1，呂明月2，殷 佳3，劉 慧1，劉凡敏1，王麗媛1，傅春升4*

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 250014 3. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科，山東 濟(jì)南 250014 4. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 科技處，山東 濟(jì)南 250014

補(bǔ)骨脂具有溫腎壯陽(yáng)、健脾等功效，但因辛熱而燥，長(zhǎng)用有傷陰之嫌，炮制可緩和偏燥之性，在我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥歷史上應(yīng)用廣泛。通過(guò)查閱相關(guān)醫(yī)學(xué)典籍及文獻(xiàn)，對(duì)補(bǔ)骨脂的炮制方法歷史沿革及現(xiàn)代炮制機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。從化學(xué)成分可測(cè)性、成分與傳統(tǒng)功效相關(guān)性、藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)過(guò)程等對(duì)補(bǔ)骨脂的質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，初步確定補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂二氫黃酮、補(bǔ)骨脂異黃酮、新補(bǔ)骨脂異黃酮、補(bǔ)骨脂酚等為其可能的Q-Marker，為補(bǔ)骨脂的炮制工藝傳承、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定以及臨床應(yīng)用提供參考。

補(bǔ)骨脂；炮制；質(zhì)量標(biāo)志物；補(bǔ)骨脂素；異補(bǔ)骨脂素；補(bǔ)骨脂二氫黃酮；補(bǔ)骨脂異黃酮；補(bǔ)骨脂酚

補(bǔ)骨脂為豆科植物補(bǔ)骨脂Linn.的干燥成熟果實(shí)，辛、苦，溫。歸腎、脾經(jīng)。功能主治為溫腎助陽(yáng)、納氣平喘、溫脾止瀉；外用消風(fēng)祛斑。用于腎陽(yáng)不足、陽(yáng)痿遺精、遺尿尿頻、腰膝冷痛、腎虛作喘、五更泄瀉；外用治白癜風(fēng)、斑禿[11]，作為臨床常用的補(bǔ)陽(yáng)藥，主要用于陽(yáng)痿、滑精、遺尿、尿頻、腰膝酸軟等[22]。補(bǔ)骨脂生用辛熱而燥，長(zhǎng)時(shí)間服用有傷陰之弊，可出現(xiàn)口干、舌燥、喉痛等癥狀；鹽炙能緩和辛竄溫燥之性，并可引藥走腎，增強(qiáng)補(bǔ)腎納氣，多用于腰膝冷痛、陽(yáng)痿、遺精等；表明炮制可改變補(bǔ)骨脂的物質(zhì)基礎(chǔ)和功效。由于補(bǔ)骨脂分布地區(qū)廣泛，各地氣候環(huán)境生產(chǎn)條件及用藥習(xí)慣等不同，造成補(bǔ)骨脂炮制工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參差不齊，因而難以保證其臨床應(yīng)用的有效性?；诖耍疚膶?duì)補(bǔ)骨脂的炮制沿革、炮制減毒歷史溯源、炮制前后功效轉(zhuǎn)變規(guī)律及其機(jī)制等方面進(jìn)行歸納總結(jié)，并結(jié)合質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）預(yù)測(cè)分析，為補(bǔ)骨脂的炮制工藝傳承、炮制標(biāo)準(zhǔn)制定及臨床應(yīng)用提供參考。

1 炮制歷史沿革

1.1 名稱考證

補(bǔ)骨脂首次記載于東漢年間成書的《雷公炮制論》。又名破故紙、婆固脂、胡韭子，并非我國(guó)原產(chǎn)物種，根據(jù)其別稱“胡韭子”推斷，其應(yīng)源自于印度。李時(shí)珍在《本草綱目》中記載：“胡人呼為婆固脂，而俗訛為破故紙也”，提及它由于外來(lái)發(fā)音幾經(jīng)誤傳而造成的用名不統(tǒng)一的問(wèn)題。

1.2 炮制方法歷史沿革

補(bǔ)骨脂的炮制最初記載為酒浸蒸法，見于《雷公炮炙論》[33]：“凡使，性本大燥毒，用酒浸一宿后，漉出，卻用東流水浸三日夜，卻蒸，從巳至申出，日干用?！毖a(bǔ)骨脂的歷史炮制中有凈制、切制、炮制、炒制、焙制、鹽制、藥汁制等方法，其中，凈制、鹽制和炒制方法沿用至今，其他方法逐漸較少使用。補(bǔ)骨脂炮制方法在歷代文獻(xiàn)中記載情況見表1。

1.3 在藥典和各地炮制規(guī)范中的收載情況

對(duì)《中國(guó)藥典》2020年版、《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》及21個(gè)省市炮制規(guī)范中收載的補(bǔ)骨脂炮制工藝進(jìn)行整理歸納，見表2。發(fā)現(xiàn)《中國(guó)藥典》2020年版、《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》和其他14個(gè)省市的炮制規(guī)范均收載了補(bǔ)骨脂的凈制方法，凈制的步驟大致集中在除去雜質(zhì)、洗凈、晾干，只有《安徽省中藥飲片炮制規(guī)范（第3版）》中提到用時(shí)搗碎。《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》和其他20個(gè)省市的炮制規(guī)范記載了補(bǔ)骨脂的鹽水炙方法，各地鹽水炙的方法大致相同，在細(xì)節(jié)上仍有差異；如加熱時(shí)“文火”和“武火”的區(qū)別及補(bǔ)骨脂和鹽的比例問(wèn)題，大部分為每100 kg補(bǔ)骨脂，用食鹽2 kg，其他也有用食鹽1.0、1.2、2.5 kg。以上的凈制法和鹽水炙法，是常見的補(bǔ)骨脂炮制方法。此外，也有《湖北省中藥飲片炮制規(guī)范》記載了補(bǔ)骨脂的清炒方法，《吉林省中藥飲片炮制規(guī)范》收錄了補(bǔ)骨脂的黑芝麻炒方法。

2 炮制減毒歷史溯源

2.1 對(duì)補(bǔ)骨脂毒性的認(rèn)識(shí)

補(bǔ)骨脂是古代中醫(yī)臨床常用藥，根據(jù)史料考證，人們對(duì)補(bǔ)骨脂毒性的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的時(shí)期。補(bǔ)骨脂的毒性始載于南北朝《雷公炮炙論》[3]：“性本大燥，毒?！迸c此同時(shí)，炮制的方法也一同被記載了下來(lái)，“凡使，性本大燥毒，用酒浸一宿后，漉出，卻用東流水浸三日夜，卻蒸，從巳至申出，日干用。”中醫(yī)認(rèn)為其性本大燥毒，炮制的目的是增補(bǔ)溫腎、降低毒性，緩和辛竄溫燥之性。由此可見，醫(yī)者在較早時(shí)期對(duì)補(bǔ)骨脂毒性就有明確認(rèn)識(shí)，并運(yùn)用多種炮制方法矯正補(bǔ)骨脂的偏性，降低毒副作用。在醫(yī)藥發(fā)展進(jìn)程中，也有一些醫(yī)學(xué)古籍中對(duì)補(bǔ)骨脂毒性記載為無(wú)毒，如宋代《開寶本草》[36]記載：“味辛，大溫，無(wú)毒”；明代《本草匯言》[37]記載：“味辛、氣香，性熱，無(wú)毒”等。隨著補(bǔ)骨脂在現(xiàn)代臨床上的應(yīng)用，其毒性逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。如韓國(guó)報(bào)道了1例絕經(jīng)后的婦女使用超過(guò)常規(guī)劑量10倍的補(bǔ)骨脂后發(fā)生急性膽汁淤積性肝炎[38]。

表1 歷代文獻(xiàn)中補(bǔ)骨脂的炮制方法記載

Table 1 Records of processing methods of Psoraleae Fructus in ancient literature

方法出處炮制描述文獻(xiàn) 凈制《本草圖經(jīng)》凈擇去皮洗過(guò)，搗篩令細(xì) 4[1] 凈制《奇效良方》揀，洗凈 5[2] 炒制《太平圣惠方》微炒 6[3] 炒制《圣濟(jì)總錄》炒 7[4] 炒制《證治準(zhǔn)繩集要》炒，研 8[5] 酒炒《慎齋遺書》鹽酒拌炒或面拌炒 9[6] 酒炒《本草述鉤元》用破故紙酒浸炒0.5 kg10[7] 酒焙《本經(jīng)逢原》鹽、酒浸焙干用，與胡麻同炒良11[8] 酒焙《本草綱目拾遺》酒洗焙12[9] 鹽炒《慎齋遺書》鹽酒拌炒或面拌炒 9 鹽炒《太平惠民和劑局方》以鹽同炒令鹽香，去鹽用13[10] 面炒《慎齋遺書》鹽酒拌炒或面拌炒 9 麻子仁炒《醫(yī)學(xué)入門》補(bǔ)腎用麻子仁炒14[11] 童便炒、乳浸炒《本草備要》酒浸蒸用，亦有童便乳浸、鹽水炒者；得胡桃、胡麻良15[12]

表2 補(bǔ)骨脂現(xiàn)代炮制方法及其各地炮制規(guī)范

Table 2 Modern processing methods and processing standards of Psoraleae Fructus

炮制方法出處炮制描述文獻(xiàn) 凈制《中國(guó)藥典》2020年版除去雜質(zhì) 1 《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》1988年版取原藥材，除去雜質(zhì)，洗凈，曬干16 《廣東省中藥炮制規(guī)范》1984年版除去雜質(zhì)17 《浙江省中藥炮制規(guī)范》1986年版取原藥，除去雜質(zhì)，篩去灰屑，搶水淘凈，干燥18 《福建省中藥炮制規(guī)范》1988年版除去雜質(zhì)19 《山東省中藥炮制規(guī)范》1990年版除去雜質(zhì)，篩去灰屑20 《四川省中藥飲片炮制規(guī)范》2002年版除去雜質(zhì)21 《河南省中藥飲片炮制規(guī)范》2005年版除去雜質(zhì)22 《安徽省中藥飲片炮制規(guī)范》2005年版取原藥材，除去雜質(zhì)。用時(shí)搗碎23 《重慶市中藥飲片炮制規(guī)范》2006年版除去雜質(zhì)24 《廣西中藥飲片炮制規(guī)范》2007年版除去雜質(zhì)25 《江西省中藥飲片炮制規(guī)范》2008年版除去雜質(zhì)26 《陜西省中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)》2008年版取藥材補(bǔ)骨脂，去除雜質(zhì)27 《湖北省中藥飲片炮制規(guī)范》2009年版除去雜質(zhì)28 《湖南省中藥飲片炮制規(guī)范》2010年版取原藥材，除去雜質(zhì)，搶水洗凈，干燥29 鹽水炙《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》1988年版取凈補(bǔ)骨脂，加入鹽水拌勻，悶潤(rùn)后，置鍋內(nèi)，用文火加熱，炒至微鼓起，有香氣逸出時(shí)，取出放涼；每補(bǔ)骨脂100 kg，用食鹽2 kg16 《廣東省中藥炮制規(guī)范》1984年版取凈補(bǔ)骨脂，用鹽水拌勻，待鹽水被吸盡后，用武火炒至微鼓起，并有香氣時(shí)，取出，攤涼；每補(bǔ)骨脂100 kg，用食鹽2 kg17 《浙江省中藥炮制規(guī)范》1986年版取生補(bǔ)骨脂，用鹽水拌勻，稍悶，炒至微鼓起，有爆裂聲，逸出香氣時(shí)，取出攤涼；每生補(bǔ)骨脂100 kg，用食鹽2.5 kg18 《貴州省中藥飲片炮制規(guī)范》1986年版取原藥材，除去雜質(zhì)，篩去灰渣，加鹽水拌勻，悶透，放入鍋中，用微火加熱，不斷翻炒，至有大量爆裂聲發(fā)出時(shí)取出，晾冷；每補(bǔ)骨脂1 kg，用食鹽12 g30 《福建省中藥炮制規(guī)范》1988年版取凈補(bǔ)骨脂，照鹽水炙法炒至微微鼓起19 《山東省中藥炮制規(guī)范》1990年版將凈補(bǔ)骨脂用食鹽水拌勻，悶潤(rùn)，置鍋內(nèi)，文火炒至微鼓起，有香氣逸出時(shí)，取出，放涼;每補(bǔ)骨脂100 kg，用食鹽2 kg20 《四川省中藥飲片炮制規(guī)范》2002年版取凈補(bǔ)骨脂，照鹽水炙法炒至有香氣，微鼓起，迸裂21 《江蘇省中藥飲片炮制規(guī)范》2002年版取凈補(bǔ)骨脂用鹽水拌勻，稍悶，用文火炒至微焦，略鼓起時(shí)取出；每補(bǔ)骨脂100 kg，用食鹽2 kg31 《河南省中藥飲片炮制規(guī)范》2005年版取凈補(bǔ)骨脂，照鹽水炙法（炮炙通則）炒至微鼓起22 《安徽省中藥飲片炮制規(guī)范》2005年版取凈補(bǔ)骨脂，照鹽炙法炒干，微鼓起，香氣逸出；每補(bǔ)骨脂100 kg，用食鹽2 kg23 《天津市中藥飲片炮制規(guī)范》2005年版取原藥材，除去雜質(zhì)，置鍋內(nèi)加熱，炒至微鼓起，及時(shí)噴淋鹽水，微干，取出，放涼；每補(bǔ)骨脂100 kg，用鹽1 kg32 《重慶市中藥飲片炮制規(guī)范》2006年版取凈補(bǔ)骨脂，照鹽水炙法炒至有香氣，微鼓起、爆裂24 《廣西中藥飲片炮制規(guī)范》2007年版取生補(bǔ)骨脂，用鹽水拌勻，稍悶，用文火炒至微鼓起，取出，放涼；每生補(bǔ)骨脂100 kg，用食鹽2 kg25 《江西省中藥飲片炮制規(guī)范》2008年版取凈補(bǔ)骨脂，照鹽水炙法，用文火炒至微鼓起，取出，放涼；每補(bǔ)骨脂100 kg，用食鹽2 kg26

續(xù)表2

炮制方法出處炮制描述文獻(xiàn) 鹽水炙《北京市中藥飲片炮制規(guī)范》2008年版取凈補(bǔ)骨脂，噴淋適量鹽水，拌勻，悶潤(rùn)3～6 h，至鹽水被吸盡，置熱鍋內(nèi)，用文火炒至表面微鼓起，并有香氣逸出時(shí)，取出，晾涼33 《陜西省中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)》2008年版取飲片補(bǔ)骨脂，照鹽炙法，炒至微鼓起27 《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》2008年版將原藥去除雜質(zhì)，洗凈，干燥，篩去，篩去灰屑，用定量食鹽水趁熱拌勻，待吸透漲干后，照鹽水炙法，用文火炒至微鼓起，有香氣逸出時(shí)，取出，篩去灰屑；食鹽水制備：每補(bǔ)骨脂100 kg，用食鹽2 kg，加開水5 kg，使溶化，濾過(guò)34 《湖北省中藥飲片炮制規(guī)范》2009年版取凈補(bǔ)骨脂，照鹽水炙法，炒至微微鼓起，迸裂并有香氣逸出；每補(bǔ)骨脂100 kg，用食鹽水2 kg（適量水溶解）28 《湖南省中藥飲片炮制規(guī)范》2010年版取補(bǔ)骨脂，照鹽水炙法，文火炒至微鼓起，微有香氣29 清炒《湖北省中藥飲片炮制規(guī)范》2009年版取凈補(bǔ)骨脂，照炒法，清炒至微鼓起，迸裂并有香氣逸出28 黑芝麻炒《吉林省中藥飲片炮制規(guī)范》1986年版取凈黑芝麻，用文火炒至有香氣逸出，加凈補(bǔ)骨脂，炒至表面微鼓起，無(wú)密集爆鳴聲，取出，篩出篩去黑芝麻，放涼；每補(bǔ)骨脂100 kg，用黑芝麻16 kg35

2.2 炮制減毒的意義

補(bǔ)骨脂生品具有較強(qiáng)的溫腎壯陽(yáng)健脾功效，但因辛熱而燥，長(zhǎng)時(shí)間服用或用量較大有傷陰之嫌，可出現(xiàn)口干、舌燥、喉嚨痛等陰虛癥狀；為緩解補(bǔ)骨脂的偏性燥性，古人在醫(yī)療實(shí)踐過(guò)程中創(chuàng)造出了多種補(bǔ)骨脂的炮制方法，這些炮制方法的差異主要體現(xiàn)在加工方式和輔料的選取上。《得配本草》[39]有言：“暖上焦，酒炒蒸。暖腎，鹽水炒。恐其性燥，乳拌蒸，恐其熱入心臟，童便浸蒸?！毖a(bǔ)骨脂酒炒后借酒之辛散，可用于腎陽(yáng)虛弱、寒濕內(nèi)侵之痹證，鹽制后引藥入腎經(jīng)，緩和辛竄溫燥之性，增強(qiáng)補(bǔ)腎健脾之功[40]；炒制后可緩其苦燥而減其辛竄，功偏于溫陽(yáng)止瀉；經(jīng)黑芝麻炒制后，溫腎助陽(yáng)、納氣平喘、溫脾止瀉。乳拌蒸可緩其燥性，童便蒸后可籍童便之咸寒以下行，防止其熱入心臟[41]?？梢?，炮制對(duì)補(bǔ)骨脂的功效具有重要而深遠(yuǎn)的影響。

隨著臨床實(shí)踐的逐步深入和科技的不斷進(jìn)步，人們對(duì)補(bǔ)骨脂的肝毒性有了新的認(rèn)識(shí)。補(bǔ)骨脂中的化學(xué)成分與肝毒性具有直接的關(guān)系，大多數(shù)研究者認(rèn)為補(bǔ)骨脂肝毒性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)有補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂二氫黃酮、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚等，且補(bǔ)骨脂的不良反應(yīng)與其用量有一定的關(guān)聯(lián)性，長(zhǎng)時(shí)間或大劑量服用補(bǔ)骨脂會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)[42-44]。由于補(bǔ)骨脂具有重要的藥用價(jià)值，明確補(bǔ)骨脂炮制作用的科學(xué)內(nèi)涵，運(yùn)用適宜的炮制輔料和先進(jìn)的炮制技術(shù)，有助于補(bǔ)骨脂在中醫(yī)臨床上的安全、廣泛應(yīng)用。

3 炮制對(duì)化學(xué)成分的影響

研究表明，補(bǔ)骨脂的化學(xué)成分主要為香豆素及苯并呋喃類、黃酮類、單萜酚類等。這些成分具有良好的抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、抗抑郁、調(diào)節(jié)雌激素水平、促進(jìn)骨生長(zhǎng)、肝保護(hù)及神經(jīng)保護(hù)等作用[45]。補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素是補(bǔ)骨脂的主要活性成分，經(jīng)炮制后，主要以香豆素類、黃酮類、萜類及微量元素的成分含量發(fā)生改變。

大陸村要在保護(hù)自然生態(tài)環(huán)境的基礎(chǔ)上進(jìn)行旅游地產(chǎn)開發(fā)項(xiàng)目的建設(shè)，要注重保護(hù)生態(tài)環(huán)境，既要綠水青山，也要金山銀山，不能以犧牲生態(tài)環(huán)境為代價(jià)來(lái)獲得經(jīng)濟(jì)的進(jìn)步和發(fā)展，在注重經(jīng)濟(jì)建設(shè)的同時(shí)也不能忽略環(huán)境的保護(hù)，物質(zhì)文明進(jìn)步的同時(shí)，也要推進(jìn)經(jīng)濟(jì)文明的建設(shè)。

3.1 香豆素類

補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素是中藥補(bǔ)骨脂中重要的藥效及毒效成分，有眾多實(shí)驗(yàn)考察了不同方法炮制后二者含量的變化情況。郭晏華等[46]使用高效液相色譜法（high-performance liquid chromatography，HPLC）檢測(cè)補(bǔ)骨脂炮制前后化學(xué)成分變化，發(fā)現(xiàn)經(jīng)鹽炙后的補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素含量低于生品，之后的一系列研究皆顯示，補(bǔ)骨脂經(jīng)不同方法（鹽炙法、雷公法、加熱法、加輔料炮制法、酒浸炒法、清炒法、鹽炙法炮炙再雷公炮炙法）炮制后，補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素含量均升高。多項(xiàng)研究表明補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷在藥物的炮制過(guò)程中會(huì)轉(zhuǎn)化為補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素[47-49]，雷公法、鹽炙法、酒炙法、酒浸炒法4種方法炮制后補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷含量的降低印證了上述結(jié)論。補(bǔ)骨脂定含量經(jīng)過(guò)不同的研究方法和炮制方法呈現(xiàn)不同的趨勢(shì)?？傮w來(lái)說(shuō)，雷公法、酒浸炒法、清炒法、《中國(guó)藥典》4種方法炮制后，香豆素成分總含量呈上升趨勢(shì)。具體情況見表3。

3.2 黃酮類

現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，雷公法、鹽炙法炮炙再雷公炮炙法、鹽炙法、酒炙法4種炮制方法均能夠降低補(bǔ)骨脂二氫黃酮含量；鹽炙法、酒炙法、清炒法可增加4--甲基補(bǔ)骨脂查耳酮含量。陶益等[54]通過(guò)HPLC方法發(fā)現(xiàn)酒炙法、鹽炙法、鹽炙法炮炙再雷公炮炙法可降低補(bǔ)骨脂查耳酮的含量，而陳一龍等[51]運(yùn)用UHPLC-Q-TOF/MS發(fā)現(xiàn)鹽炙法和清炒法可使補(bǔ)骨脂查耳酮的含量升高，表明研究方法不同，其鹽炙法對(duì)補(bǔ)骨脂查耳酮含量的影響呈現(xiàn)不同的結(jié)果。鹽炙法可使新補(bǔ)骨脂異黃酮含量增加，而鹽炙法炮炙再雷公炮炙法使新補(bǔ)骨脂異黃酮含量降低，由此可見不同炮制方法對(duì)黃酮類成分影響不同。另外，鹽炙法使補(bǔ)骨脂補(bǔ)骨脂黎酚A含量升高，使補(bǔ)骨脂色酚酮含量降低，清炒法可使補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚含量降低。見表4。

表3 炮制對(duì)香豆素類含量的影響

Table 3 Effect of processing on coumarins content

炮制方法化學(xué)成分研究方法炮制效果文獻(xiàn) 雷公法補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素HPLC升高46,48,50 補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷HPLC降低48 補(bǔ)骨脂定HPLC降低48 香豆素類總含量HPLC升高51 鹽炙法補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素UPLC-Q-TOF/MS、UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC、HPLC升高50-53 補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素HPLC降低46 補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷HPLC降低54 補(bǔ)骨脂定UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC升高51 補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷、補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素的總含量HPLC升高55 酒炙法補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素HPLC升高54 補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷HPLC降低54 酒浸炒法補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素HPLC升高48,50 補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷HPLC降低48 香豆素類總含量UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC升高51 清炒法補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素UPLC-Q-TOF/MS、UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC、HPLC升高50-51 補(bǔ)骨脂定UPLC-Q-TOF/MS、UHPLC-Q-TOF-MS/MS、HPLC、UHPLC升高51 補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷、補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素的總含量HPLC升高55 香豆素類總含量UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC升高51 鹽炙法炮炙再雷公炮炙法補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素HPLC升高56 鹽蒸法補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素HPLC升高46 《中國(guó)藥典》法香豆素類總含量UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC升高51

UHPLC-Q-TOF-MS/MS-超高效液相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù) UPLC-Q-TOF/MS-超高效液相色譜串聯(lián)四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法

UHPLC-Q-TOF-MS/MS-ultra-high-performance liquid chromatography-triple/time-of-flight mass spectrometry UPLC-Q-TOF/MS-ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry

表4 炮制對(duì)黃酮類含量的影響

Table 4 Effects of processing on flavonoid content

炮制方法化學(xué)成分研究方法炮制效果文獻(xiàn) 雷公法補(bǔ)骨脂二氫黃酮HPLC降低49 鹽炙法補(bǔ)骨脂二氫黃酮HPLC降低55 補(bǔ)骨脂查耳酮HPLC降低55 補(bǔ)骨脂查耳酮UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC升高52 新補(bǔ)骨脂異黃酮UPLC-Q-TOF/MS、HPLC升高57 4'-O-甲基補(bǔ)骨脂查耳酮HPLC升高55 補(bǔ)骨脂黎酚AHPLC升高55 補(bǔ)骨脂色酚酮UPLC-Q-TOF/MS降低53 酒炙法補(bǔ)骨脂二氫黃酮HPLC降低55 補(bǔ)骨脂查耳酮HPLC降低55 4'-O-甲基補(bǔ)骨脂查耳酮HPLC升高55 鹽炙法炮炙再雷公炮炙法補(bǔ)骨脂二氫黃酮HPLC降低57 補(bǔ)骨脂查耳酮HPLC降低57 新補(bǔ)骨脂異黃酮HPLC降低57 清炒法補(bǔ)骨脂查耳酮UHPLC-Q-TOF-MS/MS、UHPLC升高52 4'-O-甲基補(bǔ)骨脂查耳酮HPLC升高32 異補(bǔ)骨脂查耳酮HPLC降低55 補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚HPLC降低55

3.3 萜類

鹽炙法、雷公法、鹽炙法炮炙再雷公炮炙法、酒炙法4種方法炮制后，單萜類成分中的補(bǔ)骨脂酚均呈下降趨勢(shì)，可能是由于：（1）高溫利于藥材中揮發(fā)油的釋放，而補(bǔ)骨脂酚為揮發(fā)油主要成分，導(dǎo)致其含量下降；（2）補(bǔ)骨脂酚在生物體內(nèi)以鄰位羥基桂皮酸苷的形式存在，環(huán)合成內(nèi)酯，即為有效成分補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素，上述炮制過(guò)程可能引起生物體內(nèi)酶活化及高溫的共同作用，促進(jìn)補(bǔ)骨脂酚轉(zhuǎn)化為補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素。此外，油炙法、鹽炙法、鹽蒸法、雷公法、清炒法均可使倍半萜類成分含量上升，使單萜類含量下降。具體情況見表5。

3.4 其他成分

中藥微量元素可以一定程度上影響藥性和藥效，并對(duì)人體正常生理功能、臨床診療均有較大意義[59]。郭晏華等[60]采用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法分析補(bǔ)骨脂生品與不同炮制品及對(duì)應(yīng)乙醇提取物中與“腎”關(guān)系密切的Cu、Mn、Ca、Mg、Fe、Zn 6種微量元素。發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂生品及雷公炮制品中的6種微量元素含量比其對(duì)應(yīng)的乙醇提取物中6種微量元素的含量高；在雷公炮制品的乙醇提取物中Mn、Ca、Mg、Fe、Zn的含量?jī)H為生品的1/2～1/3，而Cu的含量變化不大。

4 炮制對(duì)藥理作用的影響

補(bǔ)骨脂炮制常見輔料有酒、鹽、醋、藥汁等。“酒制升提”“鹽制入腎”“醋注肝經(jīng)”“相資為制”這些傳統(tǒng)中醫(yī)炮制基礎(chǔ)理論表明，不同的炮制方法可以引導(dǎo)藥效成分進(jìn)入不同組織臟器，與輔料互相協(xié)助發(fā)揮不同的藥理作用。

4.1 緩和藥性

《雷公炮炙論》中記載：“凡使，性本大燥，毒，用酒浸一宿，漉出，卻用東流水浸三日夜，卻蒸從巳至申出，日干用”，通過(guò)炮制緩和燥性降低毒性較早時(shí)期就被發(fā)現(xiàn)。補(bǔ)骨脂鹽炙后可以緩和藥性，暖脾止瀉，對(duì)脾腎陽(yáng)虛泄瀉有很好的質(zhì)量效果。鹽炙后的補(bǔ)骨脂和麩煨肉豆蔻組方的“二神丸”，具有較好的治療大鼠脾腎陽(yáng)虛泄瀉的作用[61]。胡昌江等[62-63]通過(guò)測(cè)算小鼠血漿環(huán)磷酸腺苷/環(huán)磷酸鳥苷酸的值，計(jì)算胸腺、脾、睪丸器官系數(shù)，評(píng)價(jià)補(bǔ)骨脂鹽炙前后對(duì)正常小鼠和氫化可的松陰虛模型小鼠燥毒的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂經(jīng)鹽炙后可緩和生品的燥毒之性，降低其對(duì)免疫器官的損害。

表5 炮制對(duì)萜類含量的影響

Table 5 Effects of processing on terpenoid content

炮制方法化學(xué)成分研究方法炮制效果文獻(xiàn) 鹽炙法炮炙再雷公炮炙法單萜類（補(bǔ)骨脂酚）HPLC降低56 酒炙法單萜類（補(bǔ)骨脂酚）HPLC降低54 鹽炙法單萜類UPLC-Q-TOF/MS、UHPLC-Q-TOF-MS/MS、HPLC、GC-MS、UHPLC降低51-54,57-58 倍半萜類GC-MS升高58 鹽蒸法單萜類GC-MS降低58 倍半萜類GC-MS升高58 雷公法單萜類HPLC、GC-MS降低48,58 倍半萜GC-MS升高58 清炒法單萜類GC-MS降低58 倍半萜GC-MS升高58 油炙法單萜類GC-MS降低58 倍半萜GC-MS升高58

4.2 增強(qiáng)藥效

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中，有研究者運(yùn)用組織分布學(xué)、細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)和中藥血清藥理學(xué)等方法評(píng)價(jià)炮制后補(bǔ)骨脂對(duì)大鼠模型的作用，對(duì)炮制增效中醫(yī)基礎(chǔ)理論進(jìn)行驗(yàn)證[64]。抗菌實(shí)驗(yàn)顯示，補(bǔ)骨脂炮制后，除雷公法品外，其他炮制品均表現(xiàn)出比生品更有效的抗菌作用，其中酒浸炒品抗菌效果最好[65]。高倩倩等[66]發(fā)現(xiàn)含藥血清體積分?jǐn)?shù)為20%時(shí)，補(bǔ)骨脂鹽炙品對(duì)成骨細(xì)胞增殖分化及對(duì)成骨細(xì)胞礦化的作用優(yōu)于生品。許妍等[67]發(fā)現(xiàn)相較于生品，補(bǔ)骨脂鹽品對(duì)去卵巢所致的大鼠骨質(zhì)疏松癥有更好的治療效果。

藥物在體內(nèi)作用時(shí)間的增加也是炮制增效的重要原因。藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[69]，補(bǔ)骨脂鹽炙品配伍的補(bǔ)骨脂丸組比補(bǔ)骨脂生品配伍的補(bǔ)骨脂丸組中補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素在大鼠體內(nèi)的吸收提高，代謝降低，表明鹽炙促進(jìn)了這2種成分的吸收，減緩了有效成分的代謝和消除速度，從而達(dá)到增強(qiáng)暖脾止瀉作用。施貝等[68]研究了補(bǔ)骨脂鹽炙前后的水煎液在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)情況，發(fā)現(xiàn)炮制后補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素在大鼠體內(nèi)血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間分別延后1.72、3.42 h，平均滯留時(shí)間延長(zhǎng)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積增加，說(shuō)明鹽炙能延長(zhǎng)作用時(shí)間，促進(jìn)吸收。

4.3 降低毒性

炮制以傳統(tǒng)中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，通過(guò)對(duì)中藥進(jìn)行加工處理，降低其毒性，以達(dá)到“去邪留正”的目的，是中藥防毒控毒的重要方法之一。

宋瀟等[48]研究發(fā)現(xiàn)，雷公炮制法可去除補(bǔ)骨脂中50%的毒性成分，而在酒浸炒法中，補(bǔ)骨脂素與異補(bǔ)骨脂素的含量反而增加，表明補(bǔ)骨脂在雷公炮制法過(guò)程中有一部分毒性成分是通過(guò)酒浸、水浸及水蒸過(guò)程而除去。另外，有研究將鹽炙法和雷公炮制法結(jié)合炮制補(bǔ)骨脂，觀察補(bǔ)骨脂炮制前后成分變化和肝毒性情況，發(fā)現(xiàn)在小鼠肝毒性實(shí)驗(yàn)中相同劑量時(shí)間下，該炮制方法能夠有效降低生補(bǔ)骨脂肝毒性，炮制使補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的含量保持在有效劑量范圍內(nèi)，其他成分大大降低，保障了補(bǔ)骨脂用藥的安全性和有效性[56]。宋迪等[70]以3D培養(yǎng)的人源肝臟類器官為模型，評(píng)價(jià)補(bǔ)骨脂不同炮制品的減毒效果，結(jié)果表明《雷公炮炙論》記載的酒浸水漂法可有效降低補(bǔ)骨脂的潛在肝毒性。

5 Q-Marker的預(yù)測(cè)分析

劉昌孝院士[71-74]在中藥化學(xué)成分特性基礎(chǔ)上提出Q-Marker的概念，為建立中藥全過(guò)程質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，確保其規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化提供理論基礎(chǔ)。

5.1 化學(xué)成分可測(cè)性

化學(xué)成分可測(cè)性決定了質(zhì)量標(biāo)志性成分在具體檢測(cè)操作中是否能得到落實(shí)，準(zhǔn)確完善便捷的鑒定和含量測(cè)定方法在中藥質(zhì)量控制中至關(guān)重要。

胡萬(wàn)弟等[75]通過(guò)UHPLC-Q-TOF-MS技術(shù)對(duì)補(bǔ)骨脂中的11種香豆素類成分（補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂苷、補(bǔ)骨脂定等）、58種黃酮類（異補(bǔ)骨脂二氫黃酮、補(bǔ)骨脂二氫黃酮、補(bǔ)骨脂異黃酮、補(bǔ)骨脂黎酚A等）、4種萜酚類（補(bǔ)骨脂酚或同分異構(gòu)體、3-羥基補(bǔ)骨脂酚或同分異構(gòu)體等）、10種其他類（對(duì)氨基苯甲酸或同分異構(gòu)體、環(huán)補(bǔ)骨脂酚C或同分異構(gòu)體、補(bǔ)骨脂醚萜A或同分異構(gòu)體等）化學(xué)成分進(jìn)行快速定性分析。吳金倩[76]通過(guò)分離富集模式的反相二維色譜方法建立了補(bǔ)骨脂苷、補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂定、補(bǔ)骨脂酚等14個(gè)標(biāo)志性化學(xué)成分指紋圖譜。譚鵬等[77]建立了一測(cè)多評(píng)法，以異補(bǔ)骨脂為內(nèi)參，對(duì)香豆素類、黃酮類等16個(gè)化學(xué)成分進(jìn)行了高效全面的鑒定分析和測(cè)定。補(bǔ)骨脂中揮發(fā)油成分[醋酸乙酯（1.61%）、芳樟醇（3.56%）、反式-石竹烯（26.8%）、白菖油烯（4.48%）、α-葎草烯（3.28%）、1-順-卡拉烯（3.16%）、石竹烯氧化物（9.83%）和異補(bǔ)骨脂素（3.02%）] 可通過(guò)頂空氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)進(jìn)行分析[78]。

通過(guò)化學(xué)成分可測(cè)性篩選發(fā)現(xiàn)，香豆素類、黃酮類和萜酚類是補(bǔ)骨脂化學(xué)成分可測(cè)性Q-Marker的重要選擇。

5.2 傳統(tǒng)藥性

中藥的性味歸經(jīng)是中藥的基本屬性，也是對(duì)癥下藥及Q-Marker確定的重要依據(jù)之一。鹽補(bǔ)骨脂辛、苦，溫。歸腎、脾經(jīng)，性屬陽(yáng)，主沉降。現(xiàn)代藥理研究表明，以苷類、香豆素類、木脂素類、萜類、揮發(fā)油為物質(zhì)基礎(chǔ)的中藥藥味偏于“辛味”。以生物堿、苷類、黃酮類、萜類，有機(jī)酸類為物質(zhì)基礎(chǔ)的中藥藥味偏于“苦味”。據(jù)以上分析結(jié)合補(bǔ)骨脂化學(xué)成分對(duì)比，鹽補(bǔ)骨脂“辛味”主要來(lái)源于香豆素類、萜類物質(zhì)，“苦味”主要來(lái)源于黃酮類物質(zhì)[79]。因此，可將香豆素類、黃酮類、萜類成分作為補(bǔ)骨脂Q-Marker選擇的重要參考依據(jù)。

5.3 成分與傳統(tǒng)功效相關(guān)性

補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂異黃酮可保護(hù)心血管；補(bǔ)骨脂異黃酮可改善肺損傷；補(bǔ)骨脂酚可保護(hù)肝細(xì)胞、改善腎損傷、減輕心肌氧化損傷的功效與治療“五勞七傷”一致[80-84]；腎陽(yáng)虛衰與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)，補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用與調(diào)理腎陽(yáng)虛衰功效相符；補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚阻斷誘導(dǎo)哮喘發(fā)生的二型輔助性T細(xì)胞相關(guān)因子，調(diào)控與哮喘進(jìn)展密切相關(guān)的GATA結(jié)合蛋白3的表達(dá)，與溫肺平喘的傳統(tǒng)功效相對(duì)應(yīng)[85]。補(bǔ)骨脂酚通過(guò)對(duì)雌激素受體激活介導(dǎo)的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)通路，增強(qiáng)損傷軟骨的重構(gòu)[86]；新補(bǔ)骨脂異黃酮可改善內(nèi)側(cè)副韌帶誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎，阻斷核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）介導(dǎo)的外源性腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子、c-Src、絲裂原活化蛋白激酶、核因子-κB和Akt抑制破骨細(xì)胞形成[87-88]；補(bǔ)骨脂素、8-甲氧基補(bǔ)骨脂素可通過(guò)調(diào)控酪氨酸酶的活性，促進(jìn)黑色素的生成達(dá)到治療白癜風(fēng)的作用，與補(bǔ)骨脂外用消風(fēng)祛斑功效一致[89]。補(bǔ)骨脂素和補(bǔ)骨脂酚通過(guò)抑制Akt和激活蛋白-1的激活，改善巨噬細(xì)胞集落刺激因子和RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化和骨吸收[90]；補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚對(duì)導(dǎo)致人體骨質(zhì)疏松的破骨細(xì)胞具有明顯的抑制作用；補(bǔ)骨脂二氫黃酮可以促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化，從而達(dá)到促進(jìn)骨生長(zhǎng)的作用[91-92]；這與補(bǔ)骨脂“止腰膝酸疼、補(bǔ)髓添精、使元陽(yáng)堅(jiān)固、骨髓充實(shí)”的中醫(yī)基礎(chǔ)理論中功效相符。因此結(jié)合補(bǔ)骨脂中藥藥性和中藥理論的相關(guān)性，其所含香豆素類、黃酮類成分和萜類可作為補(bǔ)骨脂Q-Marker的重要參考。

5.4 不同加工炮制方式

中藥炮制加工從中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的微觀層面上影響有效成分含量，從中醫(yī)藥理論宏觀層面影響中藥的藥性歸經(jīng)等。補(bǔ)骨脂炮制前后成分變化是增效減毒和藥性變化的主要原因，因此明確與炮制加工相關(guān)化合物變化是中藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵。

補(bǔ)骨脂炮制方法種類豐富，主要包括鹽炙法、酒炙法、雷公法、清炒法、鹽炙法炮炙再雷公炮炙法、藥汁制法，不同炮制方法可顯著影響補(bǔ)骨脂中各類成分的含量。毋啟桐等[49]采用HPLC-MS/MS法測(cè)定補(bǔ)骨脂丸及3種不同炮制方法制備的補(bǔ)骨脂丸模擬品水煎液中13個(gè)代表性成分的含量差異，發(fā)現(xiàn)鹽炙可以促進(jìn)黃酮類含量的溶出。王增繪等[52]發(fā)現(xiàn)鹽炙后補(bǔ)骨脂查耳酮及補(bǔ)骨脂二氫黃酮含量明顯增加，可作為區(qū)分鹽炙品與生品的指標(biāo)成分。與生品相比鹽炙品中補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚含量降低，可能是2種炮制品臨床療效產(chǎn)生差異的主要原因，可作為炮制前后的差異化標(biāo)志物[54]。陳一龍等[51]應(yīng)用UHPLC-Q-TOF-MS/MS技術(shù)對(duì)補(bǔ)骨脂生品和炮制品（清炒品、鹽炙品）進(jìn)行定性定量分析，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂異黃酮、新補(bǔ)骨脂異黃酮可以作為補(bǔ)骨脂生品和炮制品（清炒品和鹽炙品）的差異標(biāo)志物。方艷夕等[50]和宋瀟等[48]發(fā)現(xiàn)雷公法炮制可顯著提升補(bǔ)骨脂中香豆素類成分補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素的含量。陶益等[54]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂清炒、鹽炙、酒炙后補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、4--甲基補(bǔ)骨脂查耳酮含量顯著升高。黃婷等[93]通過(guò)HPLC梯度洗脫的方法，測(cè)得以五味子、枸杞、菟絲子、核桃仁為輔料的藥汁制補(bǔ)骨脂中，補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂二氫黃酮、異補(bǔ)骨脂查耳酮含量較生品有所提高。洪麗等[56]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂經(jīng)鹽炙法炮炙再雷公法炮制后其毒效成分補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的含量相較于生品分別提升117.03%、127.70%。張健等[94]檢測(cè)了不同炮制方法對(duì)抗骨質(zhì)疏松指標(biāo)性成分含量的影響，發(fā)現(xiàn)酒浸法可提高補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的含量。表明不同炮制方法對(duì)應(yīng)的Q-Marker不同，見表6。

表6 補(bǔ)骨脂不同炮制法對(duì)應(yīng)的Q-Marker

Table 6 Q-Marker corresponding to different processing methods of Psoraleae Fructus

炮制方法Q-Marker預(yù)測(cè) 鹽炙法補(bǔ)骨脂查耳酮、異補(bǔ)骨脂查耳酮、補(bǔ)骨脂二氫黃酮、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚、補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂異黃酮、新補(bǔ)骨脂異黃酮 雷公法補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素 酒炙法補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素 清炒法補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂異黃酮、新補(bǔ)骨脂異黃酮 藥汁制法補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂二氫黃酮、異補(bǔ)骨脂查耳酮 鹽炙法炮炙再雷公炮炙法補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素 酒浸法補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素

5.5 藥動(dòng)學(xué)

中藥發(fā)揮藥效涉及化學(xué)成分在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。李晶晶等[95]用UPLC- MS/MS測(cè)定ig補(bǔ)骨脂提取物后的大鼠血漿發(fā)現(xiàn)，大鼠含藥血漿中有10個(gè)入血成分，其中7個(gè)可以定性的成分為補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的單羥基硫酸酯結(jié)合物、補(bǔ)骨脂葡萄糖苷、異補(bǔ)骨脂葡萄糖苷、6-羧甲基-7-羥基香豆素。時(shí)瀟麗等[96]通過(guò)HPLC-MS技術(shù)分析含補(bǔ)骨脂成分的鹿角方，通過(guò)與標(biāo)準(zhǔn)品、保留時(shí)間、離子碎片化信息比對(duì)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素能以原型入血，且隨劑量的上升，其相對(duì)峰面積與劑量呈線性關(guān)系，推測(cè)其為補(bǔ)骨脂藥動(dòng)學(xué)的主要標(biāo)志物。何亮亮等[97]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷、補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂二氫黃酮、新補(bǔ)骨脂異黃酮、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚、補(bǔ)骨脂定、異補(bǔ)骨脂查耳酮、補(bǔ)骨脂黎酚A、補(bǔ)骨脂酚均可吸收入血，并建立了高效快速的UPLC指紋圖譜。補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、5,7,4′-三羥基黃酮、5,7,4′-三羥基異黃酮、補(bǔ)骨脂寧、新補(bǔ)骨脂異黃酮、補(bǔ)骨脂甲素、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚、補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷是ig補(bǔ)骨脂水提物于比格犬后血漿中的活性成分，這些成分可用UPLC-MS/MS分析方法同時(shí)高效測(cè)定[98]。

綜上，對(duì)補(bǔ)骨脂炮制后給藥原型成分及其代謝產(chǎn)物，通過(guò)藥動(dòng)學(xué)篩選出6個(gè)黃酮類（補(bǔ)骨脂查耳酮、異補(bǔ)骨脂查耳酮、補(bǔ)骨脂二氫黃酮、補(bǔ)骨脂異黃酮、新補(bǔ)骨脂異黃酮、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚）、2個(gè)香豆素類（補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素）及1個(gè)萜酚類（補(bǔ)骨脂酚）作為補(bǔ)骨脂的Q-Marker參考指標(biāo)。

基于以上分析，通過(guò)對(duì)補(bǔ)骨脂化學(xué)成分可測(cè)性、傳統(tǒng)藥性、成分與傳統(tǒng)功效相關(guān)性、不同加工炮制方式及藥動(dòng)學(xué)的分析可將補(bǔ)骨脂的Q-Marker預(yù)測(cè)分析總結(jié)歸納見圖1。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

近年來(lái)，補(bǔ)骨脂的炮制問(wèn)題一直深受醫(yī)藥工作者的重視，本文對(duì)補(bǔ)骨脂歷代炮制方法，輔料做出梳理，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂的炮制方法有凈制、切制、炮制、炒制、焙制、鹽制、藥汁制等。不同地區(qū)在炮制工藝上也存在一定的差異。清代用的童便炒、乳浸炒等方法至今已經(jīng)沿用不多，現(xiàn)代各地炮制規(guī)范中的方法主要是凈制、鹽水炙、清炒、黑芝麻炒等方法。《得配本草》《本草備要》等多部古籍均記載補(bǔ)骨脂“得胡桃，胡麻良”，后續(xù)可深入了解二者對(duì)補(bǔ)骨脂功效的影響。補(bǔ)骨脂毒性的認(rèn)識(shí)過(guò)程，推動(dòng)了古代炮制技術(shù)的發(fā)展，促使人們研究減毒的有效方法，這些方法從不同角度解釋補(bǔ)骨脂的炮制機(jī)制，為現(xiàn)代中藥炮制技術(shù)的深入研究和發(fā)掘提供了理論基礎(chǔ)。目前，炮制對(duì)化學(xué)成分和藥理作用影響的研究較為詳盡，對(duì)化學(xué)成分的影響主要涵蓋香豆素、黃酮類、單萜酚類及微量元素；對(duì)藥理作用的影響主要集中在增強(qiáng)療效、緩和藥性、降低毒性3個(gè)方面。值得一提的是，補(bǔ)骨脂化學(xué)成分炮制前后的變化由于研究方法、炮制方法、研究者的不同，所呈現(xiàn)的結(jié)果也會(huì)有明顯的區(qū)別，如何控制化學(xué)成分為單一變量，對(duì)不同研究方法造成的結(jié)果差異做橫向?qū)Ρ冗€需更加深入的研究。

圖1 補(bǔ)骨脂Q-Marker分析圖

本文在補(bǔ)骨脂歷代炮制方法、功效變化的基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代各地炮制規(guī)范總結(jié)了炮制工藝對(duì)藥理作用的影響。基于現(xiàn)有的補(bǔ)骨脂研究進(jìn)展，以Q-Marker的理論為指導(dǎo)對(duì)補(bǔ)骨脂Q-Marker進(jìn)行可行性預(yù)測(cè)分析，從化學(xué)成分可測(cè)性、傳統(tǒng)藥性、成分與功效相關(guān)性、不同加工炮制方式、藥動(dòng)學(xué)5個(gè)維度綜合評(píng)估，建議將香豆素類成分補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素，黃酮類成分補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚、補(bǔ)骨脂二氫黃酮、補(bǔ)骨脂異黃酮、新補(bǔ)骨脂異黃酮及單萜酚類成分補(bǔ)骨脂酚作為補(bǔ)骨脂Q-Marker的參考[99]。采用核磁共振技術(shù)、液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)或氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)等技術(shù)，以不同炮制品的物質(zhì)基礎(chǔ)差異，結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)展開深入的研究，運(yùn)用血清藥物化學(xué)和現(xiàn)代分離技術(shù)進(jìn)行補(bǔ)骨脂藥效基礎(chǔ)研究，有助于闡明補(bǔ)骨脂炮制原理，發(fā)現(xiàn)炮制新技術(shù)，為臨床安全用藥提供理論保障。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on processing historical evolution and mechanism ofand its quality marker predictive analysis

WANG Jing-yi1, LYU Ming-yue2, YIN Jia3, LIU Hui1, LIU Fan-min1, WANG Li-yuan1, FU Chun-sheng4

1. College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2. Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China 3. Department of Thyroid Breast Surgery, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China 4. Science and Technology Division, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China

Buguzhi () has the effect of warming the kidneys, assisting the, and strengthening the spleen, but because it is pungent-hot and dry, its prolonged use is suspected of harming. It can be tempered by processing and is therefore widely used in traditional Chinese medicine. The historical evolution of processing methods and the research progress of the modern processing mechanism ofwere summarized by consulting the related medical classics and literature. The quality marker (Q-Marker) ofwas predicted in terms of measurable chemical components, the correlation between composition and traditional efficacy, pharmacokinetics, and metabolic processes. Psoralen, isopsoralen, bavachin, corylin, neobavaisoflavone, and bakuchiol are preliminarily identified as possible Q-Markers. This study can provide a reference for the inheritance of the concoction process, quality standard development, and clinical application of.

; processing; quality marker; psoralen; isopsoralen; bavachin; corylin; bakuchiol

R285

A

0253 - 2670(2023)17 - 5759 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.17.029

2023-04-20

山東中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2019-0079）

王靜宜（1998—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幮轮苿⑿鹿に?。E-mail: jywang117@163.com

傅春升（1969—），男，主任藥師，從事中藥新制劑、新工藝研究。E-mail: yfuchunsheng@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]