血中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白及胱抑素C對輸尿管結(jié)石梗阻致急性腎損傷的早期診斷價值

江 城，王 凡，陳世偉，趙色玲，許 春

0 引 言

泌尿系結(jié)石為泌尿外科的常見病、多發(fā)病，歐美國家留行病學(xué)資料表明，5%～10%的人一生中至少發(fā)生1次泌尿系結(jié)石[1]。我國泌尿系結(jié)石疾病的發(fā)病率高達(dá)1%～5%，南方地區(qū)可高達(dá)5%～10%，且發(fā)病率逐年上升[2]。輸尿管結(jié)石性梗阻是一種常見的尿石癥類型，因其引起的急性腎功能損傷(acute kidney injury，AKI)的發(fā)生率較低，容易被忽視。輸尿管結(jié)石所致的急性腎功能損傷為腎后性腎功能損傷的一種，是一個連續(xù)的過程，最終可致腎功能衰竭[3]，腎后性腎功能損傷患者，及時解除梗阻，大部分患者的腎功能可得到恢復(fù)。故泌尿系梗阻導(dǎo)致腎功能損傷的患者，需要早期診斷并及時解除梗阻。傳統(tǒng)的腎功能檢測指標(biāo)為肌酐(Scr)，但其并非早期診斷指標(biāo)，其水平只有在腎損傷達(dá)到一定程度(腎小球濾過率降至到正常人的1/3)時才明顯增高[4]，因此，一個敏感的，穩(wěn)定可靠的早期AKI評估指標(biāo)顯得十分有意義[5]。本研究將血中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)及血清胱抑素C(cystatin C,Cys C)運(yùn)用于輸尿管結(jié)石梗阻所致AKI的早期評估，取得了較為滿意的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2015年1月至2017年6月因輸尿管結(jié)石梗阻于解放軍第一七四醫(yī)院住院治療的患者臨床資料，從中選取AKI患者32例。AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照KDIGO指南[6]：腎功能在48 h內(nèi)突然下降，血肌酐升高≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmoI/L)，或7 d內(nèi)血肌酐值增至≥1.5倍基礎(chǔ)值，或尿量<0.5 mL/(kg·h)，持續(xù)時間>6 h。AKI分級采用急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(acute kidney injury network，AKIN)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，分為 AKI 1期組19例、AKI 2期組13例，無患者達(dá)到AKI3診斷標(biāo)準(zhǔn)。另選取腎功能情況正常者30例作為對照組。所有入選對象均排除腎小球腎炎、腎病綜合征等腎器質(zhì)性疾病，且研究對象年齡均>18歲。所有患者結(jié)石大小、部位及性別等一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1輸尿管結(jié)石梗阻患者一般情況比較

指標(biāo)對照組(n=30)AKI1期組(n=19)AKI2期組(n=13)年齡( x±s，歲)51．8±10 9446．95±10 7248．69±11．03男/女(n)18/1211/87/5結(jié)石大小( x±s，cm)1．17±0 301．20±0 261．22±0 27積水大小( x±s，cm)1．95±0 491．80±0 551．92±0 70伴有感染(n)763

1.2方法所有患者入院8 h內(nèi)完善血生化、腎功能、尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、血NGAL及Cys C等相關(guān)檢查，并于48 h內(nèi)再次復(fù)查腎功能、血NGAL及Cys C，如任意一次相關(guān)檢查提示AKI，則急診行輸尿管鏡下鈥激光碎石術(shù)，術(shù)后留置輸尿管內(nèi)支架；如腎功能未見異常，則完善術(shù)前相關(guān)準(zhǔn)備后擇期行手術(shù)治療，所有患者術(shù)后均再次復(fù)查腎功能、血NGAL及Cys C并密切監(jiān)測腎功能改變情況。血清NGAL采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)方法進(jìn)行檢測，試劑盒由美國R&D 公司生產(chǎn)，血Cys C采用乳膠增強(qiáng)免疫透射比濁法，試劑盒由上海拜迪生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，實驗步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。對參與研究的泌尿系梗阻患者，分別將其血NGAL、Cys C水平與血肌酐水平進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1患者血Scr、CysC及NGAL比較AKI 2期組患者的 Cys C、NGAL及Scr水平高于AKI 1期組，AKI 1期組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)?？梢哉J(rèn)為，血CysC、NGAL和肌酐水平隨病情嚴(yán)重程度而呈逐步上升趨勢。與治療前比較，治療后對照組Cys C、NGAL及Scr差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.01)，治療后AKI 1期組Scr及NGAL水平明顯下降(P<0.01)，治療后AKI 2期組Cys C、NGAL及Scr水平明顯下降(P<0.01)。見表2。

指標(biāo)n治療前治療后Scr(μmol/L) 對照組3075．30±12．6078．93±11．09 AKI1期組19129．37±24．78?98．26±18．02△ AKI2期組13189．54±26．84?#114．77±23．66△CysC(mg/L) 對照組300 95±0 270 95±0．27 AKI1期組191．50±0 66?1．16±0．40 AKI2期組133．15±1．04?#1．73±0．36△NGAL(μg/L) 對照組3096．37±41．9394．40±37．19 AKI1期組19320．73±109．12?192．21±65．52△ AKI2期組13421．85±104．11?#114．77±23．66△與對照組比較，?P<0 01；與AKI1期組比較，#P<0 01；與治療前比較，△P<0．01

2.2治療前血NGAL、CysC與血肌酐水平的相關(guān)性比較患者血清NGAL與肌酐水平呈強(qiáng)線性相關(guān)(r=0.772，P<0.05)，見圖1；患者血CysC水平與肌酐呈中等強(qiáng)度相關(guān)(r=0.609，P<0.05)，見圖2。

圖1 輸尿管結(jié)石梗阻患者血NGAL與肌酐相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖2 輸尿管結(jié)石梗阻患者血Cys C與肌酐相關(guān)性散點(diǎn)圖

2.3血清NGAL、CysC對于AKI診斷價值評價NGAL的曲線下面積(AUC)達(dá)到0.981，特異度及敏感度均明顯高于血Cys C。見表3。

表3血清NGAL、CysC對急性腎功能損傷診斷價值評價

指標(biāo)NGALCysC曲線下面積0 9810 87195%置信區(qū)間0 960～1．0000 783～0 959最佳工作位點(diǎn)175．51．54特異度(%)93．371．9敏感度(%)93．893．3

3 討 論

輸尿管結(jié)石造成的尿路梗阻可導(dǎo)致腎盂積水，腎盂內(nèi)壓升高，進(jìn)而出現(xiàn)腎缺血或萎縮，最終導(dǎo)致腎小球濾過率降低，導(dǎo)致腎功能損害，而腎功能損害的程度與梗阻時間的長短呈正相關(guān)[8]，治療上的耽誤容易加重?fù)p害，因而，輸尿管梗阻性結(jié)石合并AKI的處理原則為盡早解除梗阻、引流尿液、改善腎功能[9]。本研究中，對于合并AKI的梗阻性結(jié)石的處理采用輸尿管鏡下鈥激光碎石而并不采用體外沖擊波碎石(ESWL)的主要原因為，ESWL的療效并不確切，無法做到盡快解除梗阻，并且可能會在原位將結(jié)石打成更多的碎塊，進(jìn)一步加重梗阻。AKI的早期表現(xiàn)并不典型，僅僅表現(xiàn)為少尿、乏力、惡心及嘔吐等，患者由于結(jié)石的疼痛，往往容易忽略腎功能損傷的表現(xiàn)。前文已述，肌酐并非早期診斷指標(biāo)，可能會在腎損傷后才升高，因而迫切需要一個先于肌酐并能敏感地早期診斷AKI的指標(biāo)，近年來，許多標(biāo)志物被如NGAL、IL-18、Cys C及腎損傷分子1等已被證實具有早期診斷價值[10]，本研究選取臨床上常用的NGAL及Cys C進(jìn)行研究。

NGAL是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族的新成員，在正常情況下NGAL在腎、肝、胃和結(jié)腸等組織中以極低水平表達(dá)，當(dāng)炎癥或損傷性刺激時，被誘導(dǎo)的NGAL 于受損的腎小管高表達(dá)[11]。國外一個關(guān)于造影劑引起的急性腎病的回顧性研究表明，血與尿NGAL水平在造影劑注入2～4 h后即明顯升高，而Cys C等其他早期診斷指標(biāo)則在24 h之后才明顯升高[12]，能夠早期發(fā)現(xiàn)腎損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，NGAL的AUC為0.981，并且特異性強(qiáng)，敏感性高，具有很強(qiáng)的診斷效能，同時，相關(guān)性分析也表明，與肌酐水平呈強(qiáng)相關(guān)，而在AKI 1期組及AKI 2期組中，治療后NGAL水平明顯降低，說明其水平在急性腎損傷療效判斷上，具有良好的價值。近年來，一些研究表明，NGAL在腎小管上皮HK-2細(xì)胞缺氧損傷中發(fā)揮抗凋亡作用，并且能夠上調(diào)血紅素加氧酶-1(HO-1)水平，對腎小管細(xì)胞起到保護(hù)作用[13-14]，利用NGAL的腎功能保護(hù)作用，從而緩解患者缺血再灌注所致?lián)p傷，也是個值得臨床研究的課題。

Cys C為內(nèi)源性小分子蛋白質(zhì)，是胱蛋白抑制劑家族的一員，目前認(rèn)為Cys C無組織學(xué)特異性，不受年齡、性別、飲食、炎癥肌肉量等的影響[15]，腎排泄為體內(nèi)Cys C的代謝途徑，能自由被腎小球所濾過，濾過后由近曲小管完全重新收并分解。在腎功能損傷的評估上，較肌酐更為敏感，更具診斷效能，同時，其升高反應(yīng)較肌酐快，為一種良好的評估腎小球濾過功能的指標(biāo)[16]。本研究也表明，其AUC為0.871，具有較好的診斷效能，雖然其診斷的特異度稍差，可能會出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，但仍然具有一定的參考價值，在AKI 2期組中，治療后Cys C水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而AKI 1期組的差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義，說明其在腎損傷治療療效判斷上，具有一定的價值。

綜上所述，盡管輸尿管結(jié)石梗阻所致的腎后性AKI在臨床上發(fā)病率較低，但仍然需要引起重視，及時發(fā)現(xiàn)并予以處理，否則加重患者腎功能的損傷，加大手術(shù)難度及術(shù)后恢復(fù)難度。作為早期診斷指標(biāo)，NGAL及Cys C具有比肌酐更早預(yù)測輸尿管結(jié)石所致AKI的價值，其中，血NGAL的敏感度與特異度較Cys C高，能夠在輸尿管結(jié)石梗阻中早期發(fā)現(xiàn)AKI，并能在一定程度上判定AKI的情況，筆者認(rèn)為，如能將NGAL、Cys C、Scr結(jié)合起來，綜合分析判斷，更能夠較早期發(fā)現(xiàn)AKI的發(fā)生，從而為及時解除梗阻，保護(hù)腎功能贏得時間。

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