恩度聯(lián)合替吉奧加奧沙利鉑方案治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察

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(1.南陽(yáng)市中心醫(yī)院放療科，河南 南陽(yáng) 473000; 2.南陽(yáng)市中心醫(yī)院普外科，河南 南陽(yáng) 473000；3.南陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤科，河南 南陽(yáng) 473000)

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤,近年來呈逐漸上升趨勢(shì)[1]。在初診過程中，約1/4的患者已有潛在轉(zhuǎn)移;大約1/4的患者在疾病的不同時(shí)間出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，這些患者因此喪失了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。隨著科技的進(jìn)步，針對(duì)晚期結(jié)直腸癌的化療從單純細(xì)胞毒藥物的聯(lián)合治療發(fā)展為當(dāng)前的細(xì)胞毒藥物聯(lián)合分子靶向治療，患者的疾病緩解率及遠(yuǎn)期生存不斷得到了提高[2]。重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)是我國(guó)自主創(chuàng)新研發(fā)的新型抗血管生成藥物，其機(jī)制主要是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。多項(xiàng)研究[3-4]證實(shí)恩度聯(lián)合化療具有協(xié)同作用。潘永勤等[5]的一項(xiàng)恩度聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌療效的meta分析表明了恩度在結(jié)腸癌上的顯著作用。替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案是治療晚期結(jié)直腸癌常用的方案之一，但療效還有待提高。本文采用恩度聯(lián)合替吉奧加奧沙利鉑方案治療晚期結(jié)直腸癌，并觀察期臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料入組2014年6月至2016年6月南陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤科、放療科、普外科收治的48例經(jīng)病理學(xué)確診的KPS評(píng)分>70分的Ⅲ～Ⅳ期晚期結(jié)直腸癌患者，均有CT或MRI可測(cè)量的病灶，其中男20例，女28例；年齡38～74歲，中位年齡為54歲。所有患者在應(yīng)用藥物前1個(gè)月內(nèi)沒有接受化療且檢查電解質(zhì)、血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能、凝血功能等，顯示均在正常范圍內(nèi)；無重要血管侵犯，無不能控制的高血壓、無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，且無外傷手術(shù)史，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。末次隨訪時(shí)間為2017年11月，中位隨訪時(shí)間為28個(gè)月。2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2治療方法研究組治療方案：恩度15 mg加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，靜脈滴注3～4 h，d1～14；依據(jù)體表面積替吉奧的服用劑量分別為40、50、60 mg/次，早晚各1次，d1～14；奧沙利鉑130 mg·m-2, 靜脈滴注,滴注時(shí)間3～6 h, d1。對(duì)照組方案：?jiǎn)渭兲婕獖W聯(lián)合奧沙利鉑方案，劑量同研究組。21 d為1周期。2周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1 療效 近期療效分為CR、PR、SD、PD，以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。遠(yuǎn)期療效分為疾病無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間。

1.3.2 不良反應(yīng) 根據(jù)WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，分為0～Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法，生存分析用Kaplan-Meier法和log rank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.12組近期療效比較因4～6周期治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展而停止用藥的患者中，研究組2例、對(duì)照組3例。余43例患者均完成6周期化療,所有患者均可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，研究組和對(duì)照組的有效率分別為63.6%、30.7%，疾病控制率分別為86.4%、65.4%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組近期療效比較

2.22組遠(yuǎn)期療效比較研究組和對(duì)照組的中位疾病無進(jìn)展時(shí)間分別為7.1個(gè)月(95%CI為5.5～8.7個(gè)月)、4.6月(95%CI為3.1～6.1個(gè)月)；中位生存時(shí)間分別為13.6個(gè)月(95%CI為9.9～17.2個(gè)月)、10.2個(gè)月(95%CI為7.3～13.1個(gè)月),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見圖1、2。

2.32組不良反應(yīng)比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，大多為Ⅰ、Ⅱ度,經(jīng)對(duì)癥處理或休息后患者均能繼續(xù)接受治療。見表3。

圖1 2組患者疾病無進(jìn)展生存曲線比較

圖2 2組患者生存曲線比較

表3 2組不良反應(yīng)比較 n(%)

3 討論

奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶及亞葉酸鈣是晚期結(jié)直腸癌的一線治療方案[6]。替吉奧是一種新型的口服氟尿嘧啶類衍生物化療藥物，與氟尿嘧啶療效類似，且安全性好，給藥方便，不良反應(yīng)較少[7]。因此，在臨床上，該兩藥聯(lián)合方案治療晚期結(jié)直腸癌安全、有效、方便。恩度是我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，其特異性結(jié)合腫瘤新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)其凋亡、抑制其遷移；可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，影響蛋白水解酶的活性,間接導(dǎo)致腫瘤消退[8]。恩度與化療藥物聯(lián)合可提高療效已被證實(shí)[9]。而且恩度聯(lián)合氟尿嘧啶應(yīng)用時(shí)存在協(xié)同作用[10]。

秦叔逵等[11]用聯(lián)合恩度化療治療肺外晚期惡性腫瘤,將其用為二線治療或三線治療,有效率和疾病控制率分別為16.6%、61.1%,藥物的不良反應(yīng)并沒有增加,值得進(jìn)一步研究。嚴(yán)冬等[12]進(jìn)行的一線治療老年晚期結(jié)直腸癌的研究結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合卡培他濱加奧沙利鉑方案及卡培他濱加奧沙利鉑化療方案的有效率分別為44.4%、30.0%；中位疾病進(jìn)展時(shí)間7.0個(gè)月、6.0個(gè)月；中位生存時(shí)間18.0個(gè)月、16.0個(gè)月,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示，研究組和對(duì)照組有效率和疾病控制率分別為63.6%、30.7%和86.4%、65.4%，2項(xiàng)指標(biāo)都得到了提高；研究組和對(duì)照組的中位疾病無進(jìn)展時(shí)間分別為7.1、4.6個(gè)月，延長(zhǎng)了2.5個(gè)月，中位生存時(shí)間13.6、10.2個(gè)月，延長(zhǎng)了3.4個(gè)月。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，大多為Ⅰ、Ⅱ度,經(jīng)對(duì)癥處理或休息后患者均能繼續(xù)接受治療?？傊鞫嚷?lián)合替吉奧加奧沙利鉑方案治療晚期結(jié)直腸癌安全有效，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1] SIEGEL R，NAISHADHAM D，JEMAL A．Cancer statistics 20l2[J]．CA Cancer J Clin，2010,62(1)：10-29．

[2] Chemotherapy of metastatic colorectal cancer[J].Prescrire Int，2010，19(109):219-224．

[3] WU Y, YANG L, HU B, et al. Synergistic anti-tumor effect of recombinant human endostatin adenovirus combined with gemcitabine[J]. Anticancer Drugs, 2005, 16(5): 551-557.

[4] 王金萬,孫燕,劉永煜,等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究[J].中國(guó)肺癌雜志,2005,8(4):283-290.

[5] 潘永勤，焦根龍 .恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效的meta分析[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014, 34(2): 270-274.

[6] VAN CUTSEM E，RIVERA F，BERRY S，et al．Safety and efficacy of first line bevaeizumab with FOLFOX，XELOX，F(xiàn)OLFIRI and fluompyrimidines in metastatic eolorectal cancer：the BEAT study[J]．Ann Oncol，2009，20(11)：1842-1847．

[7] 張凱，劉培培，張偉杰，等.替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑方案加貝伐單抗治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].腫瘤防治研究，2014,41(9)：79-82 .

[8] FOLKMAN J.Antiangiogenesis in cancer therapy--endostatin andits mechanisms of action[J].Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.

[9] HUANG G,CHEN L.Discrepancies between antiangiogenic and antitumor effects of recombinant human endostatin[J].Cancer Biother Radiopharm,2009,24(5):589-596.

[10] 周志偉,萬德森,王國(guó)強(qiáng),等.血管生成抑制劑YH-16聯(lián)合氟尿嘧啶抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究[J].中華胃腸外科雜志,2006,9(4):161-164.

[11] 秦叔逵,劉秀峰,王琳,等.重組人血管內(nèi)皮抑素與化療聯(lián)合治療肺外晚期惡性腫瘤的臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2007,12(10)：728-735.

[12] 嚴(yán)冬,戴紅.恩度聯(lián)合XELOX方案一線治療老年晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2011,18(12)：961-962.