子宮頸癌IVIM與DCE-MRI灌注相關(guān)性研究

林蒙，張琪，孔月，葉楓，余小多*，歐陽漢

子宮頸癌是女性常見惡性腫瘤，中國(guó)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示2015年中國(guó)發(fā)病約為98900例，位居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第1位[1]。磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(dynamic contrast enhanced MRI，DCEMRI)是評(píng)價(jià)組織血流灌注的公認(rèn)方法，目前研究顯示[2-4]，定量DCE-MRI有助于子宮頸癌的診斷、鑒別診斷、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后預(yù)測(cè)。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(introvoxel incoherent motion，IVIM)采用多b值DWI成像，并通過雙指數(shù)模型能夠獲得準(zhǔn)確區(qū)分水分子擴(kuò)散及灌注的相關(guān)參數(shù)[5-6]。

與DCE-MRI相比，采用IVIM模型能同時(shí)評(píng)價(jià)子宮頸癌的血流灌注及水分子擴(kuò)散信息，無需對(duì)比劑注射，操作更為簡(jiǎn)單、安全，但對(duì)兩種不同模型間血流灌注參數(shù)的相互關(guān)系研究較少，且未見針對(duì)不同病理類型子宮頸癌的分組研究。本研究采用以上兩種模型對(duì)子宮頸腺癌及鱗癌進(jìn)行對(duì)比研究，探討不同模型下血流灌注參數(shù)的相互關(guān)系，及其對(duì)子宮頸腺癌與鱗癌的診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 患者

連續(xù)性搜集我院2016年4月至2016年10月子宮頸鱗癌患者46例，4例因過敏體質(zhì)未行增強(qiáng)掃描而出組。連續(xù)性搜集我院2016年4月至2017年6月子宮頸腺癌14例，出組3例(過敏體質(zhì)未行增強(qiáng)掃描2例，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描未堅(jiān)持做完者1例)。最后共入組53例，包括鱗癌42例，腺癌11例。

所有患者經(jīng)宮頸活檢或手術(shù)病理證實(shí)。年齡25～69歲，中位年齡48歲，病變最大徑：1.1～7.2 cm，平均4.05 cm。根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO)子宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)[7]，Ⅰb期16例(30.19%，16/53)，Ⅱa期1例(1.89%，1/53)，Ⅱb期18例(33.96%，18/53)，Ⅲb期17例(32.08%，17/53)，Ⅳa期1例(1.89%，1/53)，治療方式：行根治性手術(shù)治療者15例(28.30%，15/53)，行根治性或姑息性同步放化療者33例(62.26%，33/53)，僅行化療者1例(1.89%，1/53)，未在本院治療者4例(7.55%，4/53)。

1.2 掃描序列

采用美國(guó)GE Discovery 750 3.0 T MR掃描儀，8通道相控陣線圈。患者檢查前需禁食4 h，無青光眼等禁忌證者于檢查前肌內(nèi)注射丁溴東莨菪堿20 mg 以減少胃腸蠕動(dòng)偽影干擾。

MRI平掃：(1)橫斷位T1WI：肝臟快速容積采集序列(liver acquisition with volume acceleration，LAVA-Flex)，TR 4.3 ms，TE 2.5 ms，層厚3.0 mm，層間隔0 mm；(2)橫斷位T2WI脂肪抑制，快速自旋回波序列(fast spin echo，F(xiàn)SE)：TR 4752.0 ms，TE 85.0 ms，層厚5.0 mm，層間隔1.0 mm；(3)矢狀位T2WI：FSE序列，沿子宮長(zhǎng)軸方向掃描，TR 4616 ms，TE 85.0 ms，層厚4.0 mm，層間隔0.4 mm；(4)橫斷位小視野T2WI：FSE序列，垂直于子宮體長(zhǎng)軸方向掃描，TR 5500 ms，TE 102.0 ms，層厚3.0 mm，層間隔0 mm；(5)橫斷位IVIM序列：采用平面回波成像序列，掃描范圍、層厚及層間隔復(fù)制橫斷位脂肪抑制T2WI序列，TR 4000 ms，TE 71.5 ms，帶寬250.0 kHz，矩陣128×128，F(xiàn)OV 38 cm×38 cm，b值(激勵(lì)次數(shù)NEX)分別為0 s/mm2(2)、10 s/mm2(2)、25 s/mm2(2)、50 s/mm2(2)、75 s/mm2(2)、100 s/mm2(1)、150 s/mm2(1)、200 s/mm2(1)、400 s/mm2(1)、800 s/mm2(1)、1000 s/mm2(4)、1500 s/mm2(6)、2000 s/mm2(6)，掃描時(shí)間為6min。

增強(qiáng)掃描：(1)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用橫斷位LAVA序列：TR 4.5 ms，TE 2.7 ms，層厚3.0 mm，層間隔0 mm，帶寬250.0 kHz，矩陣320×192，F(xiàn)OV 34 cm×34 cm，每期6 s，注射對(duì)比劑前先掃描不同翻轉(zhuǎn)角的蒙片(5°，10°及15°)，隨后靜脈注入Gd對(duì)比劑1.0 mmol/kg，流速2.0 ml/s，隨后以相同流速?zèng)_入20 ml生理鹽水，注藥同時(shí)開始掃描，共采集40期圖像，掃描時(shí)間共240 s。(2)隨后行矢狀位及橫斷位增強(qiáng)掃描：TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，層厚3.0 mm。

1.3 數(shù)據(jù)測(cè)量

將IVIM數(shù)據(jù)導(dǎo)入GE AW 4.6工作站，使用Functool MADC軟件對(duì)IVIM序列進(jìn)行后處理，由2名具有5年以上影像診斷經(jīng)驗(yàn)、且對(duì)病理結(jié)果未知的放射科醫(yī)生分別進(jìn)行感興趣區(qū)(region of interest，ROI)勾畫。首先在b=1000 s/mm2的圖像上選擇腫瘤的最大層面，沿腫瘤的邊緣手動(dòng)勾畫腫瘤ROI，獲得IVIM灌注相關(guān)參數(shù)：快速表觀擴(kuò)散系數(shù)D*(fast apparent diffusion coefficient)及灌注分?jǐn)?shù)f (fraction of fast apparent diffusion coefficient)，以及兩者的乘積fD*。

為避免記憶干擾，相隔1個(gè)月后將DCE-MRI數(shù)據(jù)導(dǎo)入GE OmniKinetics軟件，采用Extended Tofts藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型，選擇腫瘤最大層面，在同一層面髂外動(dòng)脈圖像放置ROI生成動(dòng)脈輸入函數(shù)(arterial input function，AIF)曲線，再手動(dòng)勾畫腫瘤ROI，獲得DCE-MRI灌注參數(shù)：容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)，速率常數(shù)(rate constant，Kep)以及血管外細(xì)胞外間隙容積(the extravascular-extracellular volume fraction，Ve)。

勾畫腫瘤ROI時(shí)均需結(jié)合其他平掃及增強(qiáng)圖像，避開出血、壞死及囊變區(qū)。

表2 IVIM與DCE-MRI灌注參數(shù)相關(guān)性Tab. 2 Correlation of perfusion parameters between IVIM and DCE-MRI

表3 IVIM、DCE-MRI灌注參數(shù)鑒別子宮頸鱗癌與腺癌Tab. 3 Using perfusion parameters of IVIM and DCE-MRI to differentiate uterine cervical squamous cell carcinoma and adenocarcinoma

圖3 鑒別鱗癌與腺癌的有意義灌注參數(shù)之間的ROC比較Fig. 1 ROC comparison among the meaningful parameters for differentiating AdC from SCC.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 21.0及MedCalc 15軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)評(píng)價(jià)2名觀察者測(cè)量參數(shù)的一致性，并取2名觀察者的平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

采用Spearman相關(guān)分析評(píng)價(jià)所有腫瘤及不同病理類型腫瘤組IVIM與DCE-MRI兩種模型灌注參數(shù)的相關(guān)性。采用單個(gè)樣本K-S檢驗(yàn)顯示各參數(shù)均符合正態(tài)分布，因此采用獨(dú)立樣本t或t’檢驗(yàn)比較各參數(shù)在子宮鱗癌組及腺癌組的差異，并采用ROC曲線分析各參數(shù)鑒別宮頸腺癌的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)并進(jìn)行比較，最后計(jì)算最有意義參數(shù)的最佳臨界值及診斷效能。P≤0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2名觀察者之間的一致性(表1)

2名觀察者測(cè)量參數(shù)之間的ICC為0.922～0.975，提示一致性高。

2.2 IVIM與DCE-MRI兩種模型灌注參數(shù)相關(guān)性(表2)

全部腫瘤中，D*及fD*均與DCE-MRI各參數(shù)呈輕度到中度正相關(guān)(r值：0.357～0.672)。f與DCEMRI各參數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

宮頸鱗癌組中：D*及fD*均與Ktrans及Ve呈輕度到中度正相關(guān)(r值：0.452～0.669)，f僅與Ve呈輕度相關(guān)性(r=0.304)。

宮頸腺癌組中：D*與Ktrans及Kep呈中度到高度正相關(guān)(r=0.736及0.900)，fD*與Ktrans呈中度正相關(guān)(r=0.764)，f與DCE-MRI各參數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

2.3 IVIM及DCE-MRI鑒別不同宮頸癌病理類型(表3)

子宮頸腺癌的f、Ktrans及Kep值均高于子宮頸鱗癌(P值：0.002～0.013)，ROC顯示曲線下面積AUC為0.722～0.788，但是各有意義參數(shù)的AUC之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(f VS. Ktrans，P=0.81；f VS.Kep，P=0.64；KtransVS. Kep，P=0.71)(圖1～3)。

以f值＞0.29為臨界值，診斷宮頸腺癌的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為63.64%、92.86%及86.79%。

3 討論

3.1 兩種模型的差異及相關(guān)性

基于Tofs模型的定量DCE-MR及IVIM模型均能夠反映組織灌注狀態(tài)，但各參數(shù)代表的意義存在差異。定量DCE-MRI反映對(duì)比劑在微血管內(nèi)外的交換狀態(tài)，如Ktrans反映對(duì)比劑自微血管內(nèi)進(jìn)入血管外細(xì)胞外間隙的能力，Kep反映對(duì)比劑自血管外細(xì)胞外間隙回流入血管的過程，兩者呈正相關(guān)，且主要由組織血流量及表面通透性共同決定，而Ve是血管外細(xì)胞外間隙的容積，與組織血流量無直接關(guān)系。IVIM模型能夠區(qū)分水分子血管內(nèi)流動(dòng)造成的“假性”擴(kuò)散與組織內(nèi)“真實(shí)”擴(kuò)散，理論上其灌注參數(shù)f及D*僅受到組織微血管狀態(tài)影響，D*主要與組織血流量相關(guān)，而f主要與組織血容量相關(guān)[8]。因此，兩種模型下獲得的灌注參數(shù)雖然均與組織血流量等灌注指標(biāo)相關(guān)，但也存在一定差別，不能完全對(duì)應(yīng)。

DCE-MRI臨床應(yīng)用時(shí)間更長(zhǎng)，掃描序列及模型更為完善，大量研究均采用DCE-MRI模型并獲得重要成果。而IVIM模型具有無需使用對(duì)比劑的顯著優(yōu)勢(shì)，且具有替代DCE-MRI評(píng)價(jià)組織血流灌注的潛力，因此，部分學(xué)者對(duì)兩種模型的相關(guān)性進(jìn)行對(duì)比研究。在對(duì)半定量DCE-MRI研究中，放療前及放療后的腮腺組織D*值與最大相對(duì)增強(qiáng)(maximum relative enhancement，MRE)和TTP存在輕度相關(guān)性[9]。而對(duì)無肝硬化及肝硬化患者的研究顯示IVIM參數(shù)與半定量DCE-MRI參數(shù)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性[10]。Zhou等[11]對(duì)24例子宮頸癌的研究顯示，f值與半定量DCE-MRI參數(shù)Maxslop、CER及AUC90之間均存在輕度正相關(guān)(r=0.361～0.405，P＜0.001)，而D*值則無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。對(duì)于定量DCE-MRI與IVIM模型的對(duì)比研究較少，Lee等[12]采用包括血漿容積及血管外細(xì)胞外間隙的二室模型對(duì)25例子宮頸癌研究顯示，fD*與estKtrans(與Ktrans意義相似)相關(guān)性為r=0.42，而單純f及D*與其他DCE-MRI參數(shù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

與既往研究相比，本組研究中子宮頸癌病例數(shù)目和子宮頸腺癌的比例顯著增加。結(jié)果顯示，子宮頸癌D*及fD*與DCE-MRI灌注參數(shù)均存在輕中度正相關(guān)，且與Ktrans相關(guān)系數(shù)最高，提示血流量可能是影響IVIM模型中灌注參數(shù)的主要因素，也與理論上IVIM模型中灌注參數(shù)主要反映水分子血管內(nèi)“假性”擴(kuò)散一致。與Zhou等[11]研究結(jié)果不同，本研究顯示f值DCE-MRI參數(shù)無關(guān)，與Lee等[12]研究結(jié)果一致，其原因可能與本研究采用定量DCE-MRI模型或IVIM序列TE時(shí)間不同影響f值大小有關(guān)。

3.2 兩種模型對(duì)子宮頸鱗癌和腺癌的診斷

子宮頸癌的病理亞型中鱗狀細(xì)胞癌約占75%，腺癌約占25%，而子宮頸腺癌對(duì)放療敏感性不佳，預(yù)后更差[13]。在常規(guī)的MRI增強(qiáng)序列中，子宮頸鱗癌強(qiáng)化更為不均勻，且容易出現(xiàn)缺血、壞死改變，而子宮頸腺癌多表現(xiàn)為較均勻強(qiáng)化，提示二者的血流灌注存在較大差異。我們的前期研究顯示子宮頸鱗癌及腺癌間IVIM模型參數(shù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]。而本組研究進(jìn)一步顯示子宮頸腺癌Ktrans、Kep及f值均高于子宮頸鱗癌，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究一致[15-17]，證明子宮頸腺癌的血流灌注較鱗癌更為豐富。同時(shí)，采用Ktrans、Kep及f值均有助于子宮頸鱗癌及腺癌的鑒別，其ROC曲線下面積為0.722～0.788，但以上參數(shù)的診斷效能間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以f值＞0.29為臨界值，診斷宮頸腺癌的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為63.64%，92.86%及86.79%。

本組研究結(jié)果顯示，IVIM及定量DCE-MRI模型參數(shù)的相關(guān)性在子宮頸鱗癌及腺癌中存在較大差異。對(duì)于子宮頸腺癌而言，兩種模型間灌注參數(shù)一致性更高，其中D*值、fD*分別與Ktrans值呈高度及中度正相關(guān)(r=0.900及0.764)。而子宮頸鱗癌中兩種模型間灌注參數(shù)一致性較低，D*、fD*與Ktrans、Ve間僅存在輕、中度相關(guān)性(r=0.452～0.669)。我們認(rèn)為子宮頸鱗癌灌注相對(duì)較低，同時(shí)腫瘤內(nèi)更易出現(xiàn)缺血改變可能是導(dǎo)致兩種模型間灌注參數(shù)一致性減低的主要原因。

3.3 本研究的不足和結(jié)論

本研究的不足之處在于：(1)本組雖然進(jìn)行了不同病理類型的分組研究，但腺癌僅有11例，未來可進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量。(2)腫瘤勾畫ROI僅選取了最大層面的平均值，操作簡(jiǎn)單、臨床實(shí)用性強(qiáng)，但未進(jìn)行相對(duì)復(fù)雜的直方圖的分析。

總之，子宮頸癌IVIM灌注參數(shù)與定量DCEMRI參數(shù)間存在不同程度相關(guān)性，其中子宮頸鱗癌為輕中度相關(guān)，而子宮頸腺癌為中高度相關(guān)。而IVIM參數(shù)及定量DCE-MR參數(shù)有助于子宮頸鱗癌與腺癌的鑒別。

參考文獻(xiàn) [References]

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