表觀彌散系數(shù)在原發(fā)中樞神經(jīng)淋巴瘤與膠質母細胞瘤鑒別診斷中的作用

林月，張帥，李春媚，陳敏

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一種罕見的且僅發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括眼睛)內(nèi)的惡性淋巴瘤[1]。膠質母細胞瘤(glioblastoma，GBM)是成人中最常見且最具有侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤[2]；兩種疾病影像表現(xiàn)相似，但治療手段及預后不盡相同，所以在術前準確鑒別兩種疾病具有重要的臨床意義。筆者回顧性分析該兩種疾病的磁共振成像形態(tài)學表現(xiàn)、增強后的強化方式以及對兩種疾病的表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)[3]以及相關的參數(shù)分別進行定量分析，以期提高對PCNSL與GBM的診斷和鑒別診斷水平，為臨床進一步治療提供有價值的幫助。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性搜集北京醫(yī)院放射科圖片存檔及通信系統(tǒng)(picture archiving and communication system，PACS)中2010～2017年間的所有經(jīng)手術、病理或穿刺活檢證實的PCNSL及GBM的患者。納入標準為：(1)各例均無免疫性疾病史、無接受免疫抑制劑治療史，無獲得性免疫缺陷癥(AIDS)病史；(2)所有病例均經(jīng)體格檢查、CT或超聲檢查除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的淋巴瘤，并且隨訪3～6個月確定排除多發(fā)淋巴瘤；(3)所有病例均在掃描前未進行過任何治療，包括：放療、化療、穿刺等；(4)圖像質量佳，所有患者均于同一臺磁共振機器掃描。排除標準：(1)追蹤隨訪時間內(nèi)發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)淋巴瘤；(2)掃描前患者經(jīng)過放、化療等治療手段；(3)圖像質量差或者是重復圖像。最終共納入41名患者，其中17名(41.5%)診斷為PCNSL [5名女性和12名男性；平均年齡(55.3±19.1)歲]。24名(58.5%)診斷為GBM [7名女性和17名男性；平均年齡(58.2±15.1)歲]。

1.2 設備與方法

使用GE公司1.5 T超導型磁共振機(GE Medical Systems，TwinSpeed，Excite)，采用標準頭線圈，進行MRI掃描。掃描序列包括：軸面和矢狀面T1FLAIR T1WI：TR 1750 ms，TE 24 ms，TI 720 ms；軸面和冠狀面FRFSE(fast recovery FSE) T2WI：TR 2690～3600 ms，TE 81.3～83.9 ms；軸面T2 FLAIR T2WI：TR 8400 ms，TE 145 ms，TI 2288 ms。軸面SE/EPI DWI：TR 4541 ms，TE 70 ms，b0=0 s/mm2，b1=1000 s/mm2。所有序列均采用5 mm層厚(除冠狀面T2WI層厚為3～4 mm外)，無間隔掃描，視野240 mm×180 mm～240 mm×240 mm，矩陣除擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)為128×128外，其他序列均為320×256。增強掃描使用對比劑Gd-DTPA，按0.2 mmol/kg體重，靜脈快速注射后進行冠狀、矢狀、軸位SE T1WI掃描。

1.3 數(shù)據(jù)測量及處理

ADC值測量方法：在AW工作站上，選取病變最大面積所在層面，在病灶強化明顯的病灶實質部分(避開囊變壞死、出血區(qū)及靠近腦溝區(qū))及同層對側相應部位正常腦白質區(qū)各取5個感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)，每個ROI面積為0.25 cm2，分別測量ADC最大值、最小值以及其平均值。淋巴瘤組ADC值與正常組ADC值之比用rADCL表示，膠質瘤組ADC值與正常組ADC值之比用rADCG表示。

1.4 圖像資料分析

所有的圖像都由2名有十多年中樞神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗的放射學專家在不知道病理結果的情況下，通過PACS系統(tǒng)依靠下面定性指標進行診斷[4-5]：(1)腫瘤的部位：①病變單純發(fā)生于腦葉者；②病變累及胼胝體、丘腦及基底節(jié)區(qū)等深部腦組織。(2)腫瘤形態(tài)：①規(guī)則；②不規(guī)則。(3)囊變、壞死、出血：①有；②無。(4)瘤周水腫：①無；②輕度(水腫帶≤腫瘤直徑1/2)；③中度(腫瘤直徑1/2＜水腫帶≤腫瘤直徑)；④重度(水腫帶＞腫瘤直徑)。(5)病灶數(shù)量：①單發(fā)；②多發(fā)。(6) T1、T2信號：①低信號；②等信號；③高信號。(7)強化特征：①明顯均勻強化；②明顯不均勻強化。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件包進行數(shù)據(jù)分析。對所有計量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗；分類變量采用卡方檢驗和Fisher確切概率檢驗；對于兩種疾病有鑒別意義的定性指標進行二元logistic回歸分析；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。最佳診斷閾值用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，確定淋巴瘤組與膠質瘤組組間病變面積、病變ADC值及兩組間rADC的最佳診斷閾值(optimun threshold，OT)及敏感性和特異性，即以此值作為閾值時診斷腦淋巴瘤與膠質瘤的敏感性與特導性之和最大。

2 結果

2.1 PCNSL與GBM臨床數(shù)據(jù)

PCNSL與GBM患者的平均年齡和性別特征沒有顯著不同(P值分別為0.501、0.986)。在診斷為PCNSL17個患者中，B型淋巴瘤為16個(94.1%)，T型淋巴瘤為1個(5.9%)，主訴癥狀主要為認知功能障礙(4例)，偏身肢體無力(3例)，頭痛(10例)；而24個GBM患者也表現(xiàn)多發(fā)的臨床癥狀，主要包括頭痛(15例)，偏身肢體無力(5例)，癲癇(4例)?？梢钥闯鰞煞N疾病的患者臨床表現(xiàn)并不存在明顯差異，所以要想準確的鑒別兩種疾病，影像學檢查顯得尤其重要。

圖1 A～D：男，76歲，左側顳葉膠質母細胞瘤，左側顳葉囊實性占位，大小約3.4 cm×2.3 cm×2.7 cm，邊界不清。A：T2WI軸位病灶呈高信號為主混雜信號，周圍大片水腫；B：DWI呈輕-中不均勻擴散受限；C：ADC圖病灶呈等低信號；D：增強示病灶不規(guī)則環(huán)形明顯強化。E～H：男，68歲，左側側腦室后角旁淋巴瘤，左側側腦室后角旁實性占位，大小約4.7 cm×3.6 cm×2.4 cm，邊界不清；E：T2WI軸位病灶呈等信號，周圍大片水腫；F：DWI呈重度不均勻擴散受限；G：ADC圖病灶呈等低信號；H：增強示病灶不規(guī)則環(huán)形明顯均勻強化Fig. 1 A—D: Male, 76 years old, left temporal lobe glioblastoma, left temporal lobe solid cystic tumor, the size is about 3.4 cm×2.3 cm×2.7 cm, the border is unclear. A: On T2WI axial lesion is high-signal-based mixed signals around the large edema. B: DWI shows inhomogeneous restricted diffusion. C: ADC figure lesions in low signal. D: The enhancement shows irregular circular reinforcement. E—H: Male, 68 years old, left lateral ventricular posterior horn lymphoma, left ventricular posterior horn solid lesion,the size is about 4.7 cm×3.6 cm×2.4 cm, not well-defined. E: T2WI axial lesion is low-mixed signal around the large edema. F: DWI shows significantly inhomogeneous restricted diffusion. G: ADC figure lesions in low signal. H: The enhancement shows irregular lesions significantly enhanced.

2.2 PCNSL與GBM定性指標的鑒別

PCNSL與GBM MRI定性特征(包括病變累及部位、病變數(shù)量、形態(tài)規(guī)則、囊變、壞死、出血以及明顯均勻強化)歸納于表1，PCNSL的MRI特征與GBM相比(圖1)；另外，PCNSL的患者中在T1WI上表現(xiàn)為等信號的有2例(2/17)，低信號的有12例(12/17)，高信號的有3例(3/17)；在T2WI上表現(xiàn)為等信號的有1例(1/17)，低信號的有2例(2/17)，高信號的有14例(14/17)。而GBM患者在T1WI上表現(xiàn)為等信號的有4例(4/24)，低信號的有18例(18/24)，高信號的有2例(2/24)；在T2WI上表現(xiàn)為等信號的有3例(3/24)，低信號的有1例(1/24)，高信號的有20例(20/24)。PCNSL的患者表現(xiàn)為無水腫的有3例(3/17)，輕度水腫的有7例(7/17)，中度水腫的有2例(2/17)，重度水腫的有5例(5/17)；GBM表現(xiàn)為無水腫的有3例(3/24)，輕度水腫的有7例(7/24)，中度水腫的有4例(4/24)，重度水腫的有10例(10/24)。上述三種定性指標在兩種疾病中并沒有表現(xiàn)出明顯的差異，P值分別為0.638、0.540、0.760(排列順序依次是兩種疾病的T1信號、T2信號、周圍水腫程度)。但是，進行多元logistic回歸分析時，并沒有發(fā)現(xiàn)哪一種指標能夠成為鑒別上述兩種疾病的獨立預測指標。

表1 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與膠質母細胞瘤定性指標的鑒別Tab. 1 Differential diagnosis of primary central nervous system lymphoma and glioblastoma

表2 病變面積、病變ADC平均值和rADC這三個因素評估膠質母細胞瘤的診斷表現(xiàn)Tab.2 The diagnostic value of glioblastoma was evaluated by three factors： lesion area, the ADCmean value and the rADC

2.3 PCNSL與GBM定量指標的鑒別

PCNSL與GBM的MRI定量特征總結如下：PCNSL比GBM腫瘤實質部分ADC平均值低[(0.86±0.34)×103mm2/s和(1.47±0.57)×103mm2/s，P=0.019]。PCNSL比GBM腫瘤實質部分rADC值低(1.16±0.63、1.83±0.38，P=0.020)；然而，PCNSL與GBM病變面積[(9.5±7.8) cm2和(23.2±13.5) cm2，P=0.052]，以及ADC最大值[(1.31～1.50)×103mm2/s和(2.23～2.54)×103mm2/s，P=0.34)和ADC最小值低[(0.47～0.62)×103mm2/s和(0.86～1.34)×103mm2/s，P=0.137)并沒有表現(xiàn)出明顯的差異。ROC曲線(圖2)用來表示兩種疾病病變處ADC平均值及其rADC值鑒別兩種疾病的診斷效能。ROC曲線下面積(area under curve，AUC)，敏感度、特異度及其閾值總結在表2。從曲線中我們可以看出病變處面積、ADC平均值及其rADC值的AUC分別為0.815、0.846、0.816。綜合分析，ADC平均值及rADC值這兩種指標可以作為鑒別PCNSL與GBM的有效指標。

圖2 病變ADC平均值、rADC值、病變大小值鑒別診斷膠質母細胞瘤細胞與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的ROC曲線Fig. 2 ROC curves in differential diagnosis of the ADC mean value, the ratio of ADC and the size of lesion of PCNSL and GBM.

3 討論

3.1 兩種模型的差異及相關性

本研究不僅詳盡地對其從形態(tài)學上進行鑒別比較，而且還用反映不同組織彌散微觀結構的ADC值[6]進行定量分析，且對ADC從最大值、最小值及平均值進行三方面分析，并且為最大程度減小人為誤差，也對rADC值進行比較。

3.1 PCNSL與GBM MRI形態(tài)學分析

研究結果顯示，PCNSL與GBM患者的平均年齡和性別特征沒有顯著不同(P值分別為0.501、0.986)，也就是說從本實驗結果看這兩種疾病發(fā)生并沒有明顯的年齡及性別的傾向性，并不能通過患者的年齡及性別去鑒別該兩種疾??；其次，在診斷為PCNSL17個患者中，B型淋巴瘤為16個(94.1%)，T型淋巴瘤為1個(5.9%)，與其他研究結果一致[7]，B型淋巴瘤好發(fā)率明顯高于T型淋巴瘤。PCNSL的MRI特征與GBM相比，包括病變數(shù)量多發(fā)(P＜0.001)，明顯均勻強化(P＜0.001)顯然更加常見。這種結果是跟以前的研究結果[5]一致。因為淋巴瘤與膠母細胞瘤相比，屬于具有多中心性生長特性的全腦性疾病，易在基底節(jié)區(qū)、胼胝體、丘腦及大腦半球的深部白質通路多灶性分布，甚至可跨越中線結構，與高級別膠質瘤浸潤性生長相似，所以病變數(shù)量可多發(fā)。病理上[8]，PCNSL中的血管壁大部分被腫瘤細胞浸潤被破壞，導致有孔的毛細血管內(nèi)皮，甚至在血管腔和基底膜之間沒有內(nèi)皮，而GBM中的血管基膜盡管內(nèi)皮細胞增殖是完整的，這也就解釋了與GBM相比，PCNSL明顯均勻強化更多見的原因。而GBM與PCNSL相比，囊變、壞死、出血(P＜0.001)顯示地更加明顯。GBM較PCNSL浸潤性強，具有不斷生成其增殖所依賴的新生腫瘤血管，血流灌注明顯增加，瘤中心常壞死，瘤周水腫顯著，占位效應明顯，可伴有出血和鈣化。顱內(nèi)惡性淋巴瘤的起源一直有爭議，因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有內(nèi)在淋巴組織或淋巴循環(huán)，因此，多數(shù)學者認為其組織來源可能為腦組織血管周圍未分化的多潛能間葉細胞，即繼發(fā)的淋巴組織，其腫瘤細胞生長方式主要有兩種：(1)腫瘤細胞聚集在血管周圍間隙內(nèi)，圍繞血管周圍生長，形成血管袖套，浸潤周圍腦組織，并且在血管周圍腫瘤細胞密集，遠離血管則稀疏。(2)腫瘤細胞彌漫性浸潤性生長，在瘤周，瘤細胞浸潤周圍正常的腦組織，在正常腦組織的小血管周圍亦形成袖套，該特征是病理上診斷PCNSL的一個很有價值的特征，也導致了淋巴瘤病變較均勻，出現(xiàn)囊變、出血、壞死率較GBM瘤低。PCNSL級GBM在T1及T2信號上，并沒有顯示明顯的差異，P值分別為0.638、0.540，但是PCNSL也有一定的特異性信號，T1WI呈等或稍低信號，T2WI呈稍低或等信號，這是由它的病理特征決定的。Guo等[8]通過組織病理學計量測定核漿比率發(fā)現(xiàn)，PCNSL是高細胞密度腫瘤，由巨大淋巴樣瘤細胞簇在腦組織中堆積形成，瘤細胞排列異常緊密，遠高于高級別星形細胞瘤；細胞間質少，間質內(nèi)分布較為豐富的網(wǎng)狀纖維；其核、漿比例(1.45±0.94)遠高于高級別星形細胞瘤(0.24±0.18)。而兩種疾病周圍的水腫并沒有顯示出明顯的區(qū)別(P=0.760)，這主要是因為并不能僅從MRI形態(tài)學上鑒別出這些是腫瘤周圍水腫還是腫瘤浸潤造成的，所以對進一步鑒別周圍水腫[3]和腫瘤浸潤，還需要進一步研究證明。

3.2 PCNSL與GBM ADC值和rADC值的對比分析

PCNSL比GBM腫瘤實質部分ADC平均值低[5](P=0.019)，PCNSL由巨大淋巴樣瘤細胞簇在腦組織中堆積性生長，細胞大、排列緊密、細胞間質少。其彌散障礙現(xiàn)象與高細胞密度的病理改變密切相關。而GBM囊變、壞死較多，自由水較豐富，彌散受限沒有PCNSL那么明顯。為了消除腦白質彌散差異性的影響，我們引入了rADC值概念，即腫瘤組織ADC值與對側半球對應正常部位腦白質ADC值的比值。結果是PCNSL比GBM腫瘤實質部分rADC值低(P=0.020)，結果仍是PCNSL的rADC值比GBM的rADC值低。Guo等[8]通過直接比較CNS淋巴瘤與高級別星形細胞瘤的細胞密度與ADC值的相關性，并進一步通過組織病理學計量測定核/漿比率與ADC值的相關性研究認為：是腫瘤細胞密度而不是核/漿比率與組織的彌散程度呈負相關。我們也比較了兩種疾病病變處與對側正常腦實質T2及T1信號強度。但本組結果也證實兩種疾病之間的信號差異并不明顯(P值分別為0.638、0.540)。本研究的目的是通過MRI掃描圖像定性、定量兩種指標最大程度上去鑒別兩種疾病，疾病的信號表現(xiàn)盡管目前還沒有確切的文獻表示對這兩種疾病的鑒別有明確的意義[9-12]，但是信號是MRI成像的特點，也是不能忽視的優(yōu)點，所以筆者在鑒別兩種疾病時還是把信號加入其中。盡管這兩種疾病在信號上沒有明顯差異，但是也是提醒我們在MRI上鑒別疾病的時候，一定要考慮信號的改變及差異。綜上所述，我們在鑒別PCNSL與GBM[13]的時候，主要要從病變數(shù)量，強化方式，是否有囊變、壞死、出血[14-15]，病變的ADC值及其rADC值，這5個方面考慮，必然會提高鑒別診斷的準確率。

當然，PCNSL不僅要跟GBM鑒別，還需要和生殖細胞瘤和腦轉移瘤[14]鑒別。生殖細胞瘤好發(fā)年齡在25歲以下，好發(fā)于松果體區(qū)、鞍區(qū)及基底節(jié)區(qū)，它的好發(fā)部位及好發(fā)年齡是重要的鑒別點。腦轉移瘤常表現(xiàn)為環(huán)狀強化伴腫瘤周圍水腫，但是并沒有彌散受限，這也是最主要的鑒別點。

同時，本研究也有幾處局限。(1)由于本病發(fā)病率不高，本研究樣本量太小，盡管結果與以前結果一致，但是并沒有很好的代表性，還需要加大樣本，進行更加細致的研究。(2)在測量ADC值時，盡管多次測量取平均值，但仍存在人為誤差，希望以后能進一步改善。(3)本研究是回顧性研究，在挑選病例時，沒辦法做到完全隨機，摻雜人為因素，以后研究盡量做到完全隨機，不要出現(xiàn)偏倚。

綜上所述，本研究證實從MRI形態(tài)學表現(xiàn)、強化方式及其測量得到的ADC平均值及rADC值是完全可以去鑒別PCNSL與GBM。

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