生長激素聯(lián)合促性腺激素類似物對真性性早熟女孩性激素及生長發(fā)育的影響

李存桂 鄒德穎 楊浩 姚彥莉 陳果 許海

1青海紅十字醫(yī)院兒科（西寧 810000）；2鄂州市鄂鋼醫(yī)院兒科（436000湖北鄂州）；3湖北中醫(yī)藥大學(xué)黃家湖醫(yī)院婦科（武漢430065）

真性（中樞性）性早熟（central pre?cocious puberty，CPP）也稱促性腺素釋放 激 素（gonadotropin?releasing hor?mone，GnRH）依賴性早熟，是兒科常見分泌疾病，由于發(fā)育年齡提前，骨成熟加速，可導(dǎo)致患兒最終成年身高（FAH）低于遺傳靶身高（TH），治療的關(guān)鍵在于改善患兒最終成年身高［1］。促性腺激素類似物（gonadotropin?re?leasing hormone analog，GnRHa）是治療真性性早熟的首選藥物，可抑制性激素分泌，減緩骨齡進展抑制骨骼成熟而改善成年身高［2］。本文采取隨機對照研究的方法，探討生長激素聯(lián)合GnRHa對真性性早熟女孩性激素及生長發(fā)育的影響，分析其可能作用機制，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2013年6月至2016年5月收治的真性（中樞性）CPP女孩35例為研究對象，其中中途失訪3例，最終納入32例。均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《對中樞性（真性）性早熟診斷和治療的建議》［3］相關(guān)標準，排除其他器質(zhì)性疾病者。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，告知研究事項，患兒家屬均簽署知情同意書，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各16例。觀察組：發(fā)病年齡6.5～7.6歲，平均（7.32±0.24）歲；治療年齡9.6～10.5歲，平均（10.15±0.24）歲；乳房Tanner分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期3例。對照組：發(fā)病年齡6.4～7.8歲，平均（7.35±0.32）歲；治療年齡9.5～10.6歲，平均（10.20±0.31）歲；乳房Tanner分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期2例。兩組患兒發(fā)病年齡、治療年齡、乳房Tan?ner分期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法對照組給予促腺激素類藥物曲普瑞林（深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20054351，規(guī)格 1 mL：100 μg）肌肉注射，首劑80～100 μg，2周后重量1次，以后60～8 μg，1次/4周；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用生長激素金磊賽增（長春金賽藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字S20063034，規(guī)格2 000萬 U/200 μg/1.0 mL）皮下注射，0.1 U/（kg.d）。兩組治療時間均＞12個月，觀察組平均治療時間（13.21±1.45）個月，對照組平均治療時間（17.02±2.12）個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 性激素治療前、治療后3個月，采用GnRH激發(fā)試驗，靜脈注射曲普瑞林100 μg，于0、30、60、90、120 min采血檢測黃體生成素（luteotropic hor?mone，LH）、卵泡刺激素（Follicle stim?ulating hormone，F(xiàn)SH）。檢驗方法：免疫化學(xué)發(fā)光法。

1.3.2 生長發(fā)育指標治療期間，每3個月測量身高、體質(zhì)量，每6個月行左手正位X線檢測骨齡（BA），計算體質(zhì)指數(shù)（BMI），預(yù)測成人身高（PAH），分析對BA身高標準差分值（HtSDSBA）。BA測量采用G?P圖譜法；PAH采用Greulich?Pyle法，遺傳靶身高（THt）=（父親身高 + 母親身高?13 cm）/2；HtS?DSBA參照《中國0?18歲兒童青少年生長圖表》計算。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，性激素等計量用表示，采用獨立樣本t檢驗或配對t檢驗，乳房Tanner分期等計數(shù)資料用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性激素治療前，兩組LH、FSH比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LH、FSH均明顯低于同組治療前（P＜0.01），觀察組LH、FSH均明顯低于對照組（P＜0.05，P＜0.01）。見表1。

2.2 生長發(fā)育指標治療前，兩組身高等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組BMI雖略有升高，但與治療前比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），身高、BA、HtSDSBA、PAH等明顯高于同組治療前（P＜0.05，P＜ 0.01）；觀察組身高、HtSDSBA、PAH等明顯高于對照組（P＜0.05），兩組BA、BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 不良反應(yīng)兩組治療期間甲狀腺功能、肝腎功能、糖代謝指標均正常，也無其他不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

促性腺激素類似物是一種人工合成促性腺激素釋放激素，通過競爭性結(jié)合垂體促性腺激素受體，抑制下丘腦?垂體?性腺軸功能，延緩骨齡成熟，通過身高年齡對骨齡的追趕、年齡對骨齡的追趕改善預(yù)測成年身高和最終成年身高［4］。但由于骨齡進展減慢的同時，使生長脈沖性分泌振幅降低，一定程度減慢了生長速度［5］。聯(lián)合一定劑量的生長激素是抑制促性腺激素類似物治療過程中生長速度過慢的有效方法。真性性早熟女孩由于下丘腦?垂體?卵巢功能被提前激活，提前分泌促性腺，增加垂體LH、FSH分泌，進而引起內(nèi)外生殖器發(fā)育與第二性征呈現(xiàn)。國外相關(guān)研究表明，聯(lián)合生長激素治療可提高真性性早熟女孩下丘腦?垂體性腺軸功能，進而抑制性激素分析［6］。國內(nèi)學(xué)者吳靜等［7］通過81例真性性早熟女孩前后對照研究中，報道醋酸曲普瑞林聯(lián)合生長激素治療可明顯降低患兒血清LH、FSH含量，本文研究結(jié)果也支持這一觀點。

表1 兩組真性性早熟女性治療前后性激素水平比較Tab.1 Comparison of sex hormone levels in two groups of girls with genuine precocious puberty before and after treatment（n=16）±s

表1 兩組真性性早熟女性治療前后性激素水平比較Tab.1 Comparison of sex hormone levels in two groups of girls with genuine precocious puberty before and after treatment（n=16）±s

組別觀察組對照組t值P值LH（mIu/mL）FSH（mIu/mL）治療前22.02±3.45 21.95±3.54 0.057 0.914治療后2.01±0.32 4.46±0.62 14.046＜0.01 t值 P值23.101 ＜0.01 19.466 ＜0.01治療前12.86±2.12 12.82±2.24 0.052 0.915治療后2.20±0.42 3.21±0.52 6.044 0.010 t值 P值19.730 ＜0.01 16.716 ＜0.01

表2 兩組真性性早熟女孩治療前后生長發(fā)育指標比較Tab.2 Comparison of the growth and development indexes of two groups of true precocious girls before and after treatment（n=16）±s

表2 兩組真性性早熟女孩治療前后生長發(fā)育指標比較Tab.2 Comparison of the growth and development indexes of two groups of true precocious girls before and after treatment（n=16）±s

注：t1，P1，兩組治療前比較；t2，P2，觀察組治療前后比較；t3，P3，對照組治療前后比較；t4，P4，兩組治療后比較

組別觀察組對照組t1，P1 t2，P2 t3，P3 t4，P4時間治療前治療后治療前治療后身高（cm）128.65±4.56 142.12±3.65 128.70±4.25 136.56±4.52 0.032，0.924 9.225，0.000 5.067，0.012 3.828，0.025 BA（年）10.58±0.52 11.24±0.45 10.56±0.53 11.32±0.46 0.108，0.735 3.839，0.030 4.331，0.016 0.497，0.425 BMI（kg/m2）16.75±2.12 17.34±2.22 16.72±2.23 17.82±2.31 0.039，0.916 0.769，0.136 1.370，0.075 0.599，0.342 HtSDSBA-1.87±0.43-1.04±0.45-1.86±0.44-1.55±0.38 0.065，0.906 5.334，0.014 2.133，0.034 3.464，0.024 PAH（cm）150.65±2.34 159.12±2.45 150.72±2.42 154.36±2.50 0.083，0.912 10.001，＜0.01 4.185，0.016 5.439，0.012

進一步分析表明，兩組患者治療前后BA比較均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明聯(lián)合應(yīng)用生長激素并未增加患兒骨齡，HtSDSBA是一個反應(yīng)身高年齡對骨齡追趕的有效指標，本文研究中，觀察組（-1.04±0.45）明顯高于對照組（-1.55±0.38），提示聯(lián)合生長激素能更好地實現(xiàn)年齡對骨齡的追趕。無論是治療后真實身高還是預(yù)PAH，觀察組均明顯高于對照組，提示生長激素聯(lián)合GnRHa有助于達成改善真性性早熟女性身高的目的。但本文研究局限性缺乏對生長激素聯(lián)合GnRHa可能作用機制的分析，由于樣本數(shù)量較少，且缺乏對生長速度、潛在副作用的分析，均是今后要努力探索的方向。

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