五苓散結(jié)合西醫(yī)治療腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫的療效及機(jī)制

沈有碧 鄭都 黃濤 薛道金 彭子壯

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院）神經(jīng)外科（廣州510405）

腦轉(zhuǎn)移瘤是顱內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤，占顱內(nèi)惡性腫瘤的10%～20%；大范圍腦水腫是轉(zhuǎn)移瘤的特征之一，腦水腫可以引起患者頭痛、惡心、嘔吐、語(yǔ)言障礙、肢體肌力減退、共濟(jì)失調(diào)、顱神經(jīng)麻痹等臨床癥狀，上述癥狀往往貫穿患者整個(gè)病程，減輕腦水腫是改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者臨床癥狀、提高其生存質(zhì)量的關(guān)鍵。西醫(yī)治療常規(guī)使用脫水藥、利尿藥、激素等減輕腦水腫，長(zhǎng)期的西藥治療容易引起腎功能損害、離子紊亂、消化道潰瘍等不良反應(yīng)，如中斷治療后有可能引起腦水腫反彈效應(yīng)［1］。目前中醫(yī)輔助治療腫瘤為臨床研究熱點(diǎn)之一，而運(yùn)用中藥輔助治療腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫有其重要的臨床意義，五苓散作為治療“太陽(yáng)經(jīng)腑同病之蓄水證”的經(jīng)方，其用于治療各種原因?qū)е碌哪X水腫的效果得到臨床的肯定［2?5］。本研究自2014年3月至2017年8月，使用五苓散治療腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫患者30例，取得滿意的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均為經(jīng)頭顱磁共振成像（magnetic resonance imag?ing，MRI）或病理檢查臨床確診為腦轉(zhuǎn)移瘤患者；②中醫(yī)辯證為水濕內(nèi)停證；③能夠正常進(jìn)食及配合口服中藥者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)抽血檢查提示有離子紊亂、腎功能損害的患者；②合并有凝血機(jī)制障礙、低蛋白血癥，嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病及嚴(yán)重糖尿病的患者；③患者在近1個(gè)月內(nèi)有顱腦手術(shù)史或口服其他中藥治療。

1.2 一般資料按照病例入選標(biāo)準(zhǔn)，60例患者按隨機(jī)數(shù)表法分為治療組和對(duì)照組（本研究經(jīng)過(guò)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究對(duì)象均全部簽署知情同意書(shū)）。采用單盲法，即對(duì)患者采取盲法，在不告知患者所進(jìn)入組別下進(jìn)行干預(yù)治療。治療組30例中，男20例，女10例；年齡40～68歲，平均（56.3± 8.04）歲；大腦半球轉(zhuǎn)移瘤24例，小腦轉(zhuǎn)移瘤6例，轉(zhuǎn)移瘤平均個(gè)數(shù)（2.03±1.32）個(gè)。對(duì)照組30例中，男19例，女11例；年齡39～74歲，平均（55.6± 8.25）歲；大腦半球轉(zhuǎn)移瘤23例，小腦轉(zhuǎn)移瘤7例，轉(zhuǎn)移瘤平均個(gè)數(shù)（1.97±1.27）個(gè)。兩組年齡、性別、轉(zhuǎn)移瘤所在位置及個(gè)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法兩組患者均按常規(guī)方法給予20%甘露醇125 mL每8～12小時(shí)1次，地塞米松磷酸鈉注射液5 mg每12小時(shí)1次；并分別根據(jù)不同情況予調(diào)整血壓、降糖、抗感染、維持水電解質(zhì)平衡等治療。治療組：在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上使用五苓散口服：茯苓9 g、豬苓9 g、澤瀉15 g、白術(shù)9 g、桂枝6 g（上藥均采用廣州康美中藥材公司制作的中藥飲片）。每日1劑，水煎2遍，共煎藥汁600 mL，早晚2次分服，治療14 d為1個(gè)療程，服藥期間忌食油膩、生冷食物。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效比較：參考《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)（表1）［6］，制定腦轉(zhuǎn)移瘤引起腦水腫的伴隨癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)，給治療前后癥狀評(píng)分，比較兩組間治療前后的療效差異。（2）腦水腫吸收率：所有病例均于治療開(kāi)始時(shí)行頭顱MRI檢查，測(cè)量腦水腫容積；治療2周復(fù)查MRI，測(cè)量腦水腫容積。腦水腫容積（已減去腦轉(zhuǎn)移瘤本身容積）計(jì)算：參照多田氏公式（V＝1/2×長(zhǎng)×寬×層面厚數(shù)）測(cè)量出開(kāi)始治療時(shí)水腫容積V1，治療2周后腦水腫的容積V2，水腫吸收率由（V1?V2）／V1×100%表示，比較2周后兩組腦水腫吸收率差異。（3）神經(jīng)功能缺損評(píng)分：按《美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)》（NIHSS）評(píng)定，體征評(píng)分在治療開(kāi)始前和治療2周后各評(píng)定1次，比較其評(píng)分差異。（4）血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平：治療前及治療2周后各測(cè)定1次，比較其差異。（5）治療2周內(nèi)兩組出現(xiàn)離子紊亂、腎功能損害情況：治療第4、7、10、13天兩組均分別抽血行離子、腎功能檢查，比較兩組治療2周內(nèi)出現(xiàn)低鉀血癥、低鈉血癥及腎功能損害患者的例數(shù)的差異。（6）利尿效果的差異：統(tǒng)計(jì)治療2周內(nèi)患者每天的24小時(shí)入量及尿量，比較其差異。

表1 腦轉(zhuǎn)移瘤引起腦水腫的伴隨癥狀量化評(píng)分表Tab.1 Brain metastasis is an associated symptom of cerebral edema

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療2周后臨床療效比較治療組于治療2周后總有效率以及顯效率均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療2周后臨床療效比較Tab.2 Comparison of the clinical efficacy between two groups after 2 weeks 例

2.2 兩組治療2周后腦水腫吸收率、NIHSS評(píng)分、血清VEGF水平比較治療組治療2周后腦水腫吸收率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間NIHSS評(píng)分在治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在2周后治療組優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療前兩組血清VEGF水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），2周后治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療2周后腦水腫吸收率、NIHSS評(píng)分及血清VEGF水平比較Tab.3 Comparison of cerebral edema absorption rate，NIHSS score and serum VEGF level between two group in two weeks after treatment ±s

組別 例數(shù)治療組對(duì)照組t值P值30 30腦水腫吸收率（%）22.52±8.13 15.23±7.26 3.663 0.000 NIHSS評(píng)分治療前10.63±3.98 10.2±5.66 0.340 0.367治療后4.30±2.10 6.17±3.45 2.527 0.007血清VEGF水平（pg/mL）治療前413.82±63.48 419.26±67.97 0.320 0.375治療后273.78±26.56 304.91±39.94 3.554 0.000

2.3 兩組治療2周內(nèi)出現(xiàn)離子紊亂及腎功能損害情況比較治療2周治療組出現(xiàn)低鉀血癥的例數(shù)低于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組出現(xiàn)低鈉血癥的例數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組出現(xiàn)腎功能損害的例數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療2周內(nèi)電解質(zhì)紊亂及腎損害的例數(shù)比較Tab.4 Comparison of electrolyte disorder and renal damage between two group within two weeks例

2.4 24 h出入量比較兩組24 h入量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療組的尿量多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 24 h出入量比較Tab.5 Comparison of input and output in 24 hours ±s

表5 24 h出入量比較Tab.5 Comparison of input and output in 24 hours ±s

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3 討論

3.1 五苓散治療腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫中醫(yī)基礎(chǔ)及臨床效果中醫(yī)關(guān)于腦水腫的認(rèn)識(shí)，明代醫(yī)家王肯堂明確提出：“瘀則成水，瘀則液外滲，則成水也”。認(rèn)為瘀、水積滯于腦府而成腦水腫；故有學(xué)者認(rèn)為腦水腫是“顱腦水瘀”證，認(rèn)為該證是以水瘀互阻于腦內(nèi)為主要病機(jī)，而表現(xiàn)出神明失主、頭痛、煩躁等腦水腫癥狀。五苓散出自《傷寒雜病論》，具有溫陽(yáng)利水之效，由豬苓、茯苓、澤瀉、白術(shù)、桂枝五味藥組成，茯苓、豬苓、澤瀉淡滲利水，白術(shù)健脾燥濕，桂枝溫陽(yáng)化氣利水，用于治療太陽(yáng)蓄水證，隨著近代藥理研究及臨床應(yīng)用逐漸深入，廣泛用于與水液代謝障礙有關(guān)的各系統(tǒng)疾病，其可系統(tǒng)調(diào)節(jié)水液代謝每個(gè)階段，當(dāng)血管外之水分，即體腔及組織內(nèi)水平衡被破壞時(shí)，或有多余水分，五苓散可調(diào)節(jié)使之平衡，并非單純的利水劑［7］。腦轉(zhuǎn)移瘤的腦水腫是以水濕內(nèi)停為主要病機(jī)之一的水液代謝失常，根據(jù)“異病同治”的中醫(yī)治療原則，五苓散通過(guò)利水祛濕的作用，可調(diào)節(jié)腦內(nèi)的水液代謝，繼而減輕腦水腫。本研究結(jié)果表明，使用五苓散＋西醫(yī)常規(guī)治療組的中醫(yī)癥候評(píng)分總有效率明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療組（P＜0.05），且治療組的NIHSS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，能明顯減輕患者的臨床癥狀，具有良好的臨床效果。

3.2 五苓散減輕腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫的機(jī)制探討腦轉(zhuǎn)移瘤在CT和MRI上的典型特征為“小瘤體，大水腫”，目前對(duì)于腦腫瘤引起的腦瘤周圍水腫的發(fā)生機(jī)制有多種不同的觀點(diǎn)，涉及4個(gè)動(dòng)力學(xué)過(guò)程：（1）繼發(fā)于腫瘤發(fā)生的異常血管內(nèi)皮通透性增加；（2）腫瘤細(xì)胞分泌的一些細(xì)胞因子對(duì)血管通透性的影響，例如VEGF；（3）免疫學(xué)機(jī)制；（4）炎癥反應(yīng)及其他［8］。VEGF是一種內(nèi)皮細(xì)胞分裂原，由健康的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，其可擴(kuò)散的同二聚體糖蛋白是在生理和病理情況下血管生成的啟動(dòng)因子，腫瘤進(jìn)展與之密切相關(guān)［9］。VEGF被認(rèn)為是腫瘤中血管生長(zhǎng)最重要的因素之一［10］，臨床研究［11］表明，腦轉(zhuǎn)移瘤中VEGF表達(dá)與腦水腫呈正相關(guān)。同時(shí)越來(lái)越多的研究［12?13］表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子拮抗劑治療不同腫瘤伴腦轉(zhuǎn)移瘤，均取得一定療效。本研究中治療組治療2周后的VEGF水平較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05），而治療組的腦水腫吸收率優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），因此，五苓散結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療比單純西醫(yī)的治療，更能明顯減輕腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫，其作用機(jī)制與降低血清VEGF水平有關(guān)。

3.3 五苓散對(duì)腎功能及內(nèi)環(huán)境的影響五苓散的現(xiàn)代藥理研究表明，五苓散中茯苓、桂枝、白術(shù)、豬苓、澤瀉在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均有明確的利尿作用，該方劑廣泛參與水、電解質(zhì)、脂肪、糖、蛋白等方面的代謝，對(duì)水、電解質(zhì)代謝有調(diào)整作用，能提高滲透壓的調(diào)定點(diǎn)。五苓散的利尿效果明顯，而且緩和、維持利尿時(shí)間更久，并參與到水和電解質(zhì)的代謝［14］。本研究也發(fā)現(xiàn)治療組利尿效果優(yōu)于對(duì)照組，且出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂例數(shù)明顯少于對(duì)照組（P＜0.05），這也提示相對(duì)西醫(yī)治療組，五苓散在利尿的同時(shí)并不會(huì)加重體內(nèi)電解質(zhì)的丟失。同時(shí)，兩組出現(xiàn)腎功能損害的例數(shù)無(wú)顯著差異（P＞0.05），提示口服五苓散并不會(huì)加重腎功能損害。

腦轉(zhuǎn)移瘤引起腦水腫，水腫體積越大一定程度上病情越嚴(yán)重，同時(shí)出現(xiàn)的臨床癥狀越多，減輕腦水腫為藥物治療腦轉(zhuǎn)移瘤的主要目標(biāo)之一。中藥在腦轉(zhuǎn)移瘤引起的腦水腫方面配合西醫(yī)的常規(guī)治療，更好地提高了臨床療效，不同的切入點(diǎn)，為中醫(yī)藥在治療腦腫瘤方面提供了更為廣闊的思路。本研究表明五苓散聯(lián)合西醫(yī)治療腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫的療效比單純的西醫(yī)治療效果更加明顯，能改善神經(jīng)功能及臨床癥狀，值得臨床應(yīng)用及推廣。

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