甲羥孕酮單藥治療激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌102例

牛李敏 律慧敏 張夢瑋 曾惠愛 閆敏

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科（鄭州450008）

乳腺癌是當(dāng)今中國女性最常見的癌癥之一［1］，在全球新確診的乳腺癌病例中，中國占12.2%［2］。激素受體陽性乳腺癌約占所有類型乳腺癌的3/4。激素受體陽性、疾病發(fā)展緩慢、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，首選內(nèi)分泌治療［3-4］。孕激素類藥物用于治療乳腺癌已50年余，甲羥孕酮用于中晚期惡性腫瘤患者，除抗腫瘤作用之外，還可以增進(jìn)食欲、增加體重，具有良好的支持治療作用，對改善晚期惡性腫瘤患者的惡液質(zhì)狀態(tài)有積極的作用，隨著第三代芳香化酶抑制劑（AI）的出現(xiàn)，甲羥孕酮療效與之相比明顯低下，已不作為激素受體陽性乳腺癌患者的優(yōu)先治療方法。關(guān)于孕激素類藥物治療多線失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效文獻(xiàn)報(bào)道不多，本研究回顧性分析了我科2010年5月至2017年3月102例甲羥孕酮治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析我科2010年5月至2017年3月收治的甲羥孕酮治療激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的資料。入選患者均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，有可測量病灶者共72例，無可測量病灶者共30例。入選患者均為女性，均為雌/孕激素受體陽性，其他特征見表1。

表1 102例患者特征Tab.1 Characteristics of 102 cases of patients 例（%）

1.2 方法

1.2.1 觀察人群特點(diǎn)（1）前一個治療方案（如含順鉑或蒽環(huán)類等）后患者出現(xiàn)較差的一般狀況（貧血、乏力、食欲差、白細(xì)胞低下、血小板低下等）。上一治療方案含蒽環(huán)類者7例（6.9%）、上一治療方案含鉑類者23例（22.5%）。（2）疾病進(jìn)展原因（如大量胸腔積液、心包積液、骨髓轉(zhuǎn)移所致三系低下等）致一般狀態(tài)差的患者。本研究108例患者中，因病情進(jìn)展或上一線次治療所致體質(zhì)差而使用甲羥孕酮的達(dá)88例（86.3%）。（3）還有少部分患者拒絕繼續(xù)接受化療，又無能力承擔(dān)其他藥物費(fèi)用。

1.2.2 治療方法單藥甲羥孕酮（輝瑞500 mg/片），口服，500 mg bid；若病變穩(wěn)定或有效者則繼續(xù)服用直至出現(xiàn)進(jìn)展或無法耐受不良反應(yīng)。

1.2.3 觀察指標(biāo)DFS即無病生存期，定義：從根治性手術(shù)開始至疾病復(fù)發(fā)或（因任何原因）死亡之間的時間。PFS為無進(jìn)展生存期，定義為從治療開始至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或（因任何原因）死亡之間的時間。療效評價(jià)參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版進(jìn)行評價(jià)，療效分為CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、SD（穩(wěn)定）、PD（進(jìn)展）?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/病例數(shù)×100%，臨床獲益率（CBR）=（CR+PR+SD ≥ 6個月）/病例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/病例數(shù)×100%。不良事件分級參照美國國立癌癥研究所（NCI）制定的通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)CTCAE 4.03版。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan?Meier法進(jìn)行生存分析，單因素分析采用Log?rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型逐步回歸法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察102例接受甲羥孕酮的激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，完成中位3個月（1～39個月）單藥甲羥孕酮治療后，療效評價(jià)PR 7例，SD 46例，PD 49例，SD≥24周19例。ORR為6.9%（7/102），DCR為 52%（53/102），CBR為 25.5%（26/102）。中位PFS為3.5個月（2.4～4.6個月）。

2.2 影響甲羥孕酮治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌PFS的單因素分析結(jié)果顯示PFS與甲羥孕酮治療線數(shù)χ2=11.856，P=0.001）、DFS（χ2=4.807，P=0.028）有關(guān)，與其他因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 甲羥孕酮治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌PFS的Cox多因素回歸模型分析治療線數(shù)、DFS兩個因素，顯示甲羥孕酮治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PFS與甲羥孕酮治療線數(shù)及DFS均有關(guān)（分別為P=0.001、P=0.023），見表3。

2.4 經(jīng)單藥甲羥孕酮治療KPS評分增加者88例（86.3%），穩(wěn)定者15例（14.7%）。

2.5 甲羥孕酮改善血紅蛋白（Hb）、白細(xì)胞（WBC）及血小板（PLT）見表4。

2.6 不良事件甲羥孕酮的不良事件有：體重增加37/102（36.3%），1級、2級、3級分別為22（14.7%）、8（7.8%）、7（6.9%）；高血糖癥10例（9.8%），5例為1級，3例為2級，2例為3級；高血壓15例（4.9%），9例為1級，4例為2級，2例為3級，；陰道出血2例（1.96%），1例為1級，1例為2級；肝功能損害5例（4.9%），3例為1級，2例為2級；視物模糊1例（1.96%），分級2級。未見4級不良事件。

表3 影響甲羥孕酮治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌PFS的Cox多因素分析Tab.3 PFS of multivariate cox analysis of medroxyprogesterone treatment metastatic breast cancers

3 討論

我國乳腺癌患者中70%為激素受體陽性，這些乳腺癌患者30%最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［5］，第三代芳香化酶抑制劑已代替三苯氧胺（TAM）成為絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線治療藥物，指南推薦該類型患者一線內(nèi)分泌治療首選第三代AI［4］。盡管隨著第三代AI的問世，對于激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，AI用于解救的一、二線療效明顯優(yōu)于孕激素類［6］。但研究發(fā)現(xiàn)甲羥孕酮治療激素敏感腫瘤是有效的。1995年江澤飛等［7］報(bào)道試用大劑量甲羥孕酮治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的有效率為54.8%，2012年馬焱等［8］報(bào)道甲羥孕酮治療芳香化酶抑制劑失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床獲益率為21.8%。但是AI解救治療失敗的HR陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者是否能從孕激素類藥物中獲益，目前報(bào)道較少［9］。

激素受體陽性晚期乳腺癌患者生存期較長，正是得益于長期治療。對于激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，即使常見的治療方案失敗，甲羥孕酮仍是一種可供選擇的治療決策。本研究顯示：對于經(jīng)多線治療后（中位線次4線，最高線次達(dá)9線）的患者中，療效評價(jià)達(dá)PR的7例患者中1線治療者4例，2線治療者2例，4線治療者1例，中位PFS 12個月（7～15個月）；療效評價(jià)SD≥24周的19例患者中1線治療者6例，2線治療者3例，3線治療者3例，4線治療者2例，5線治療者3例，6線治療者2例。

表4 甲羥孕酮改善Hb、WBC及PLTTab.4 Medroxyprogesterone improve Hb、WBC and PLT 例

甲羥孕酮單藥治療絕經(jīng)前患者是否需加用LHRH（促黃體生成素釋放激素類似物）。本研究表明大劑量甲羥孕酮單藥對絕經(jīng)前與絕經(jīng)后患者的中位PFS分別為4.5個月vs.3個月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CBR分別為13.7%（PR4例、SD≥24周10例）和11.8%（PR3例、SD ≥ 24周 9例），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示大劑量甲羥孕酮單藥治療激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌對患者月經(jīng)狀態(tài)無特殊要求。絕經(jīng)前患者甲羥孕酮聯(lián)合LHRH使用尚缺乏相關(guān)研究，兩者聯(lián)合使用能否獲得更好的療效尚需進(jìn)一步研究。

本研究單因素分析分析了年齡、月經(jīng)狀態(tài)、無病生存（DFS）、既往內(nèi)分泌治療種類、既往有無芳香化酶抑制劑（AI）治療、上一次治療是否有效、甲羥孕酮治療線數(shù)、轉(zhuǎn)移部位、Her?2 9個因素顯示甲羥孕酮治療乳腺癌的PFS與治療線數(shù)、DFS有關(guān)，與其他因素?zé)o關(guān)。提示治療線數(shù)越早、DFS越長者使用甲羥孕酮越容易獲益。我們知道經(jīng)多線解救治療的HR陽性乳腺癌可能存在介導(dǎo)內(nèi)分泌耐藥的其他異常激活的信號通路，毛小玲等［10］報(bào)道了依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療多線激素受體陽性晚期乳腺癌中顯示，客觀緩解率（ORR）為16.0%，臨床獲益率（CBR）為40.0%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為6.8個月，但其價(jià)格昂貴且不良反應(yīng)較多，需結(jié)合其經(jīng)濟(jì)狀況及身體情況個體化治療。對多線治療失敗的激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者來說，依維莫司與甲羥孕酮聯(lián)合應(yīng)用是否有更好的療效、更低的不良反應(yīng)尚需進(jìn)一步研究分析探討。

未經(jīng)抗Her?2治療的Her?2陽性型乳腺癌患者的預(yù)后較Her?2型陰性患者差［11］，本研究17例Her?2陽性型患者因經(jīng)濟(jì)原因均未采用抗Her?2治療，但使用甲羥孕酮治療的Her?2陽性型較Her?2陰性型患者的PFS延長（4.5vs.3個月），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的原因?yàn)镠er?2陽性型患者比例低，僅占16.7%，不足以作為統(tǒng)計(jì)學(xué)效力；17例Her?2陽性患者的中位DFS為36個月（4～175個月），4線以內(nèi)治療者達(dá)13例（76.5%），這可能是影響結(jié)果的另一原因。

大劑量甲羥孕酮為口服藥物，不良反應(yīng)相對低，患者易于接受，與TAM、芳香化酶抑制劑等相比，優(yōu)勢在于甲羥孕酮不僅有抗腫瘤作用，還可改善患者一般狀況、增加食欲，提高患者對后續(xù)治療的耐受性。甲羥孕酮可促進(jìn)蛋白同化作用，誘導(dǎo)機(jī)體脂肪酶的生成及脂肪合成，增加機(jī)體脂肪儲備。同時甲羥孕酮還可以減輕疼痛，減少化療藥物的骨髓抑制和對胃腸道的不良反應(yīng)。本研究顯示甲羥孕酮單藥可改善患者一般狀況，KPS評分改善者達(dá)86.3%，同時改善了患者的貧血、白細(xì)胞低下、血小板低下情況，這可能得益于患者飲食改善，造血原料的充足。

本文一線應(yīng)用甲羥孕酮治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者17例，這17例患者均因胸腔積液、心包積液或貧血、白細(xì)胞低下、血小板低下、疼痛等致身體狀況差，其中有效患者主觀癥狀得以改善，治療無效的患者也因一般情況得到改善為下一步應(yīng)用其他治療方案提供基礎(chǔ)條件。本研究作為“真實(shí)世界”的臨床數(shù)據(jù)，大劑量甲羥孕酮治療激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，尤其對于一般狀況差而又急需治療的患者來說，使用甲羥孕酮的療效給我們很大鼓舞。在甲羥孕酮的保駕護(hù)航下，聯(lián)合化療是否能提高療效、改善生存質(zhì)量需進(jìn)一步探討。本研究102例甲羥孕酮單藥治療患者未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)為體重增加、高血糖癥及高血壓等，另發(fā)現(xiàn)1例患者用藥期間視物模糊，停藥后不良反應(yīng)均改善。

綜上所述，對于經(jīng)多線治療失敗的激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，甲羥孕酮單藥治療能獲得一定療效、改善患者的一般狀況，雖存在一些不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)可防可控，停藥后可改善，可作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移晚期乳腺癌患者治療選擇之一。

但從最早的卵巢切除治療乳腺癌走到今天，已經(jīng)發(fā)生了天翻地覆的變化，已經(jīng)不局限于雌激素受體拮抗劑、雌激素受體下調(diào)劑、LHRH、AI、孕激素、雄激素等目前已經(jīng)發(fā)展出一系列新的靶向藥物。被證實(shí)具有明確療效的靶向藥，如CDK4、6抑制劑palbociclib 聯(lián)來曲唑［12-13］、palbociclib聯(lián)合氟維司群［14］、mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合依西美坦［15］，已在乳腺癌的一線及二線內(nèi)分泌治療中獲得突出療效，已經(jīng)批準(zhǔn)上市并受臨床指南推薦。這些給我們臨床醫(yī)生更多的信心，也給患者帶來了更多福音。

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