類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并單克隆免疫球蛋白病臨床特征及預(yù)后分析

楊月 陸松松 陳龍 溫磊 賈園 栗占國

北京大學(xué)人民醫(yī)院1風(fēng)濕免疫科，2檢驗(yàn)科，3血液科（北京100044）

單克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopa?thy，MG）是以血清或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白即M蛋白為特點(diǎn)的一組疾病，多由漿細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞克隆性增殖所致。國外研究發(fā)現(xiàn)，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、干燥綜合征（Sj?gren′s syndrome，SS）在內(nèi)的多種風(fēng)濕免疫病及其用藥可能增加MG的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［1-2］，其中部分患者還可能向血液系統(tǒng)惡性腫瘤如淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）［3］等方向演變。然而，這些研究多為大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，以觀察性結(jié)論為主。近年來少數(shù)學(xué)者針對(duì)合并MG的SS患者的臨床特征及其發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素進(jìn)行討論［4］，但RA領(lǐng)域研究尚缺乏。本文對(duì)RA合并MG（RA?MG）的臨床特征、危險(xiǎn)分層、治療以及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析，旨在提高風(fēng)濕科醫(yī)生對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2010年1月至2017年1月于北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科通過血清蛋白電泳（serum protein electrophoresis，SPEP）和（或）血、尿免疫固定電泳（immunoxation electrophoresis，IFE）包括本周氏蛋白電泳檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)血或尿M蛋白，以確診MG的RA患者共11例，其中3例同時(shí)繼發(fā)SS。患者均滿足1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的RA分類標(biāo)準(zhǔn)［5］或2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟提出的新的RA分類標(biāo)準(zhǔn)［6］。其中男3例（27.3%）、女8例（72.7%），患者年齡50.1～ 82.8歲，中位年齡65.6（23.6）歲。采用1∶3匹配的病例對(duì)照研究，為病例組的每例RA患者分別匹配3名同期入院、原發(fā)病診斷相同，同性別、年齡相似，經(jīng)SPEP和IFE檢測(cè)確定未合并MG的RA患者作為對(duì)照組，所有患者均獲得知情同意。

1.2 RA臨床及免疫學(xué)特征回顧性收集病例組及對(duì)照組患者的病例資料，其中病例組收集在我院第一次診斷MG時(shí)的病例資料。記錄患者RA的病程，晨僵、關(guān)節(jié)畸形、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）、周圍神經(jīng)炎、淋巴結(jié)腫大、脾大（查體發(fā)現(xiàn)或超聲、CT證實(shí)），以及M蛋白導(dǎo)致的冷凝集現(xiàn)象、冷球蛋白血癥、高黏滯血癥及血栓事件的發(fā)生率。收集患者血尿常規(guī)、血生化、24 h尿蛋白定量（24?hour urine total protein，24 h UTP），抗環(huán)瓜氨酸蛋白抗體（anti?citrullinated peptide antibody，ACPA）包括抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體、抗角蛋白抗體（anti keratin antibody，AKA）和抗核周因子（anti?perinuclear factor，APF），抗核抗體（antinuclear anti?body，ANA）、抗可提取性核抗原（extractable nu?clear antigen，ENA）抗體、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）IgM和IgG，免疫球蛋白IgG、IgM、IgA定量，補(bǔ)體 C3、C4，C 反應(yīng)蛋白（C?reactive protein，CRP）、動(dòng)態(tài)紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimenta?tion rate，ESR）的檢驗(yàn)結(jié)果。收集患者腎小管受累指標(biāo)包括尿視黃醇結(jié)合蛋白（retinol?binding pro?tein，RBP）、N?乙酰?β?D?氨基葡萄糖苷酶（N?acetyl?β?D?glucosaminidase，NAG）及β2?微球蛋白（β2?microglobin，β2?MG）；采用MDRD公式估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。收集患者肺高分辨率CT、肺功能，腹部超聲、CT，關(guān)節(jié)影像學(xué)包括X線、超聲或MRI，以及腎臟活檢的結(jié)果。

1.3 MG的評(píng)估、危險(xiǎn)分層、治療及隨訪收集病例組患者第一次診斷MG時(shí)SPEP、血和尿IFE、血清游離輕鏈比值（serum free light chain ratio，sFLCR），骨髓相關(guān)檢查包括穿刺涂片、免疫表型分析、骨髓活檢及細(xì)胞和分子遺傳學(xué)檢測(cè)，以及為評(píng)估骨破壞進(jìn)行的影像學(xué)檢查結(jié)果。意義未明的單克隆免疫球蛋白?。╩onoclonal gammopathyof undetermined significance，MGUS）及MM的診斷依據(jù)2014年國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。根據(jù)血清M蛋白水平、種類及sFLCR有無異常，對(duì)MGUS患者發(fā)展為MM的危險(xiǎn)進(jìn)行分層［8］。POEMS綜合征的診斷依據(jù)美國梅奧診所2007年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。收集患者就診前后全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、緩解病情抗風(fēng)濕藥（disease?modifying anti?rheumatic drugs，DMARDs）包括甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）等和生物制劑的情況。共6例RA?MG患者接受隨訪，記錄患者疾病轉(zhuǎn)歸，并收集隨訪期間Ig定量、SPEP、血和尿IFE，以及骨髓檢查、影像學(xué)檢查及組織活檢的結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位間距）進(jìn)行描述；計(jì)數(shù)資料采用率、構(gòu)成比進(jìn)行描述分析。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)或Mann?WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將兩組之間單因素回歸分析中P≤0.10的因素納入多因素Logistic回歸分析，計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度（OR值）及95%可信區(qū)間（95%CI），并確定與MG發(fā)病相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA?MG患者臨床特點(diǎn)分析在我院就診期間首次診斷MG時(shí)患者中位年齡63.5（23.6）歲、RA中位病程9.7（8.4）年。對(duì)合并及未合并MG的RA患者進(jìn)行對(duì)比，見表1。臨床表現(xiàn)方面，RA?MG組患者脾大的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組［27.3%（3/11）vs.3.0%（1/33），P=0.043］。兩組患者在晨僵、關(guān)節(jié)畸形、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)腫大，以及ILD、周圍神經(jīng)炎或血栓事件的發(fā)生率方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者均無合并冷凝集現(xiàn)象、冷球蛋白血癥或高黏滯血癥的記錄。

表1 合并及未合并MG的RA患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)比Tab.1 Comparison of clinical manifestations and laboratory parameters between rheumatoid arthritis patients with and without MG

2.2 RA?MG患者免疫學(xué)特點(diǎn)分析實(shí)驗(yàn)室檢查方面，RA?MG患者低免疫球蛋白血癥（hypoimmu?noglobulinemia）的發(fā)生率［54.5%（6/11）vs.6.1%（2/33），P=0.001］、ESR［（89.9 ± 30.5）mm/hvs.（56.1± 28.4）mm/h，P=0.002］、24 h UTP［0.3（3.2）mg/dvs.0.1（0.1）mg/d，P=0.030］水平均高于對(duì)照組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者在血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、血肌酐、eGFR，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、C4、CRP水平、SPEP中γ?GLO及β2?GLO比例、腎小管受損指標(biāo)尿RBP、β2?MG和NAG異常率、自身抗體包括RF?IgM和RF?IgG水平、抗CCP抗體、AKA、APF和ANA陽性率方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二分類單因素回歸發(fā)現(xiàn)，脾大、ESR增快、SPEP中β2?GLO所占比例增高、低免疫球蛋白血癥、血清IgA水平升高及ANA陽性可能是RA患者發(fā)生MG的危險(xiǎn)因素（P≤0.10），進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，ESR增快是RA患者發(fā)生MG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 單因素及多因素回歸分析計(jì)算MG預(yù)測(cè)指標(biāo)的粗略O(shè)R值和校正OR值Tab.2 Single and multiple logistic regression analyses to identify the risk factors for the development of MG in RA patients

2.3 RA?MG患者的診斷在全部11例診斷RA?MG的患者中，僅3例患者通過SPEP檢測(cè)到M蛋白；包括這3例在內(nèi)共8例通過血清IFE檢測(cè)到M蛋白；5例通過尿IFE檢測(cè)到M蛋白。1例患者血、尿M蛋白均為λ型，骨髓涂片中幼稚漿細(xì)胞為42%，免疫分型提示異?？寺⌒詽{細(xì)胞，骨髓活檢符合漿細(xì)胞瘤，MAGE?C1/CT7基因RT?PCR陽性，MM探針間期熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)陽性。結(jié)合患者均存在X線證實(shí)的骨質(zhì)疏松和病理性骨折，采用Durie?Salmon分期系統(tǒng)，診斷MM lambda型DSⅢA/Ⅱ期。2例患者因未行骨髓穿刺，最終未能明確診斷。其余患者診斷MGUS，其中1例患者在我院第一次診斷MG的14年前因皮膚變黑、雙下肢無力于外院就診，查血清IFE提示IgAλ，診斷POEMS綜合征并行骨髓移植術(shù)。術(shù)后間斷復(fù)查M蛋白逐漸轉(zhuǎn)陰，28.6個(gè)月前復(fù)查SPEP和血、尿IFE仍未見異常。此后患者因RA于我科長期隨診，此次就診復(fù)查血清IFE再次發(fā)現(xiàn)IgAλ型M蛋白，診斷MGUS。在診斷MGUS的患者中，共4例患者免疫分型檢查可見極少量異?？寺⌒詽{細(xì)胞，但結(jié)合患者骨髓檢查異常漿細(xì)胞比例、骨髓活檢及臨床表現(xiàn)，尚未達(dá)到冒煙型骨髓瘤（SMM）或MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 RA?MG患者的治療將病例組及對(duì)照組患者既往全身使用糖皮質(zhì)激素和DMARDs及生物制劑的比例進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)病例組患者M(jìn)G診斷前全身糖皮質(zhì)激素（45.5%vs.39.4%，P=0.738）、DMARDs（72.7%vs.78.8%，P=0.692）包括 MTX（54.5%vs.48.5%，χ2=0.121，P=0.728）和生物制劑（18.2%vs.15.2%，P=1.000）的使用率與對(duì)照組相比未見差異。診斷MG后，1例診斷MM的患者接受BCD（硼替佐米+地塞米松+環(huán)磷酰胺）方案化療；其余患者中共4例加用全身糖皮質(zhì)激素治療，中位劑量相比對(duì)照組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［潑尼松 0.0（10.0）mgvs.0.0（10.0）mg，Z=-0.211，P=0.833］；兩組患者接受DMARDs（80.0%vs.90.9%，P=0.575）或生物制劑（18.2%vs.12.1%，P=0.630）治療的比例也未見差異。

2.5 RA?MG患者的隨訪評(píng)估共5例患者接受隨訪，隨訪時(shí)間3.7～32.6個(gè)月。1例患者最初診斷MGUS，危險(xiǎn)分層為中-高危，在隨訪24.5個(gè)月后血M蛋白濃度較前增高，復(fù)查骨髓穿刺見幼稚漿細(xì)胞為11%，骨髓活檢考慮漿細(xì)胞瘤，MAGE?C1/CT7、MM?FISH陽性。結(jié)合患者腰椎X線提示壓縮性骨折，診斷MM，并予RD方案化療。在隨訪至30.4個(gè)月時(shí)復(fù)查血清M蛋白2.5 g/L，復(fù)查骨髓涂片未見異?？寺⌒詽{細(xì)胞。另1例患者在隨訪18.7個(gè)月后復(fù)查血M蛋白定量呈升高趨勢(shì)，骨髓涂片、免疫分型雖然仍未見到異常的克隆性漿細(xì)胞，但出現(xiàn)了新的分子遺傳學(xué)異常。值得注意的是，其血肌酐由105 μmol/L升至285 μmol/L、eGFR由61.37 mL/（min·1.73 m2）降至18.05 mL/（min·1.73 m2）。腎臟超聲提示雙腎彌漫性病變，腎穿刺活檢提示間質(zhì)多灶漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤，腎間質(zhì)纖維化，腎臟剛果紅染色陰性。

3 討論

RA是一種抗原驅(qū)動(dòng)、T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的全身性自身免疫病。B淋巴細(xì)胞在RA的發(fā)病過程中也起著重要作用，可作為抗原呈遞細(xì)胞，產(chǎn)生免疫球蛋白包括自身抗體。臨床上，RA合并高球蛋白血癥的情況并不少見，這與RA長期慢性的炎癥刺激所致的B細(xì)胞活化、反應(yīng)性漿細(xì)胞增生相關(guān)［10］，以多克隆性最為常見。當(dāng)患者出現(xiàn)異?？寺⌒郧虻鞍讜r(shí)，易被漏診或誤診。本文對(duì)RA?MG患者獨(dú)特的臨床及免疫學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，并對(duì)其診治及預(yù)后展開討論。

本研究結(jié)果表明，ESR增快是RA患者發(fā)生MG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與先前報(bào)道的SLE?MG患者特征類似［11］。筆者認(rèn)為，這一方面是因?yàn)榘l(fā)生MG時(shí)，M蛋白包裹紅細(xì)胞表面，使帶有負(fù)電荷的紅細(xì)胞之間排斥力減低，容易凝集而出現(xiàn)緡線狀排列，進(jìn)而導(dǎo)致血沉顯著增快；另一方面，不除外病情活動(dòng)度高、炎癥重的RA患者更易出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞活化并導(dǎo)致MG的發(fā)生。因本研究為回顧性，缺乏對(duì)RA病情活動(dòng)度評(píng)估的數(shù)據(jù)，未能進(jìn)行相關(guān)分析，是本文的一大缺陷。RA?MG患者存在低免疫球蛋白血癥的患者比例更多，這與克隆性漿細(xì)胞或淋巴細(xì)胞過度增殖并分泌單克隆免疫球蛋白所導(dǎo)致的正常免疫球蛋白降低相關(guān)。與既往SLE?MG和SS?MG研究［11-12］結(jié)果不同的是，兩組患者SPEP檢測(cè)中γ?GLO的比例并未見到差異，而單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，β2?GLO比例增高是RA患者發(fā)生MG的危險(xiǎn)因素（P=0.049）。這可能與部分患者M(jìn)蛋白分布于β球蛋白帶而非γ球蛋白帶存在一定相關(guān)性。兩組患者在性別組成、發(fā)病年齡、出現(xiàn)MG時(shí)RA的病程、類風(fēng)濕因子水平、CRP，以及血清IgA、IgG和IgM水平方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與國外報(bào)道的RA?MG患者特征相同［13］。此外，既往大規(guī)模群體研究［14］顯示，自身免疫病的治療藥物如MTX的長期應(yīng)用是患者發(fā)生淋巴增殖性疾?。╨ymphproliferative disorders，LPD）的危險(xiǎn)因素，提示藥物導(dǎo)致的免疫監(jiān)視功能降低在LPD發(fā)病中的作用，但其在MG發(fā)病中的作用尚不明確。本研究未發(fā)現(xiàn)RA?MG的發(fā)生與既往使用全身糖皮質(zhì)激素、包括MTX在內(nèi)的DMARDs和生物制劑存在相關(guān)性。

對(duì)11例RA?MG患者的MG類型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)RA合并MG以MGUS最為常見。MGUS是最常見的癌前病變之一，可以向MM及淋巴瘤等方向惡性轉(zhuǎn)化。國際上根據(jù)患者M(jìn)蛋白水平、類型和sFLCR對(duì)MGUS惡性轉(zhuǎn)化為MM的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層［8］：如患者滿足血清M蛋白為IgG型、水平＜15 g/L，且sFLCR在正常范圍（0.26～1.65）內(nèi)，則為低危；如患者滿足以上任意一條，則為低-中危；滿足2條，為中-高危；滿足3條，為高危。1例最初診斷中-高危MGUS的患者經(jīng)24.5個(gè)月隨訪后最終確診MM，并給予BD方案（硼替佐米+地塞米松）化療。因此，在確診RA?MG后，需注意進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以便在患者向血液系統(tǒng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)化時(shí)及早發(fā)現(xiàn)。此外，1例患者在RA病程中曾確診POEMS綜合征，經(jīng)骨髓移植治療后血M蛋白轉(zhuǎn)陰，在隨訪28.6個(gè)月后復(fù)查血清IFE再次發(fā)現(xiàn)M蛋白。此例患者是迄今為止有文獻(xiàn)報(bào)道的第4例診斷POEMS綜合征合并RA的病例［15］，也是在進(jìn)行骨髓移植后再次出現(xiàn)MGUS的首例RA?POEMS病例。另一例患者在診斷MGUS 18.7個(gè)月后發(fā)生肌酐進(jìn)行性升高，結(jié)合骨穿和腎穿結(jié)果，考慮腎功能不全由漿細(xì)胞在腎小管、間質(zhì)浸潤所致，腎臟意義的單克隆免疫球蛋白?。∕GRS）［16］可能性大，因患者未完善免疫電鏡診斷證據(jù)尚不充分。因此，在合并MG的RA患者中需注意監(jiān)測(cè)腎功能，以警惕漿細(xì)胞過度激活和M蛋白沉積所導(dǎo)致的腎臟損害?；仡櫛狙芯恐蠷A?MG患者M(jìn)蛋白的類型，與先前報(bào)道［17］不同的是，IgA型所占比例最高。最終診斷MM的2位患者分別為λ游離輕鏈和IgAκ型，這與此前認(rèn)為非IgG型MGUS向MM轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)較高相契合［8］。

在治療方面，診斷MM的2例患者分別加用以硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案BCD和BD治療。硼替佐米（萬珂）是一種新型蛋白酶體抑制劑。FR?HLICH等［18］報(bào)道，合并MM的SLE患者在使用硼替佐米化療后，不僅MM達(dá)到臨床緩解，SLE的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室異常也明顯改善，考慮這種作用與硼替佐米清除部分漿細(xì)胞，進(jìn)而抑制免疫反應(yīng)相關(guān)。與此類似，我們發(fā)現(xiàn)2例RA?MM患者經(jīng)過化療后，關(guān)節(jié)腫痛癥狀也有所緩解，炎癥指標(biāo)如CRP、ESR較前呈下降趨勢(shì)。診斷MGUS的RA患者在全身糖皮質(zhì)激素的用量、加用免疫抑制劑和生物制劑的情況與未合并MG的RA患者無顯著差異，這與血液領(lǐng)域的專家共識(shí)［19］類似，在風(fēng)濕免疫病患者發(fā)生MGUS時(shí)，應(yīng)以監(jiān)測(cè)M蛋白水平、骨髓象及臟器損害，積極治療原發(fā)病為主，而非僅因出現(xiàn)異常單克隆免疫球蛋白即給予化學(xué)治療。

綜上所述，RA患者可在病程中合并MG，以MGUS最為常見，也可發(fā)生MM等血液系統(tǒng)惡性腫瘤。當(dāng)RA患者出現(xiàn)ESR明顯增快，或存在脾大、不明原因腎臟受累，及低免疫球蛋白血癥時(shí)，需高度警惕MG的發(fā)生，及時(shí)完善SPEP及血、尿IFE檢查，必要時(shí)完善骨髓相關(guān)檢查及骨質(zhì)破壞的影像學(xué)評(píng)估。除診斷血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者需轉(zhuǎn)至血液科規(guī)范化學(xué)治療外，合并MGUS的患者應(yīng)以治療RA為主，同時(shí)需對(duì)MGUS進(jìn)行危險(xiǎn)度分層和密切隨訪，以便早期發(fā)現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化并把握正確的治療時(shí)機(jī)。

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