臍動脈彩色多普勒對監(jiān)測狼瘡腎炎患者胎兒不良妊娠結(jié)局的臨床意義

王曉東 詹鐘平 田媛媛 王淑平 詹雁峰 陳冬瑩 梁柳琴

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院1超聲科，3婦產(chǎn)科（廣州 510006）；中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2風(fēng)濕免疫科，4婦產(chǎn)科（廣州 510700）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，狼瘡腎炎（LN）是SLE最常見的系統(tǒng)損害。LN可導(dǎo)致胎兒不良妊娠結(jié)局（APOs）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，包括自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)以及胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）等［1］，因此在臨床中需要一種檢測手段可以監(jiān)測LN患者APOs的發(fā)生以及胎兒生長發(fā)育情況，指導(dǎo)分娩時機(jī)，以減少胎兒APOs的發(fā)生和改善LN的妊娠結(jié)局。近年來，已有報(bào)道顯示胎兒臍動脈彩色多普勒可用于早期檢測正常妊娠人群的胎兒異常［2-3］，但是在LN中的研究尚缺乏。因此本研究回顧性分析LN患者的妊娠結(jié)局，并探討胎兒臍動脈彩色多普勒在監(jiān)測LN患者合并APOs中的作用。

1 對象與方法

1.1 對象回顧性分析2010-2017年于中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的狼瘡腎炎（LN）合并妊娠患者158例。狼瘡腎炎入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）制定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）腎臟受累：腎活檢證實(shí)或尿蛋白＞0.5 g/24 h或（3+）或管型尿或鏡下血尿。

1.2 資料收集的方法LN孕婦血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血白蛋白、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2GP?1抗體、補(bǔ)體、抗dsDNA抗體、抗SSA抗體。SLE疾病活動度采用妊娠期系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEPDAI）進(jìn)行評估，分別于孕早期、孕中期、孕晚期進(jìn)行病情評估，統(tǒng)計(jì)分析時取SLEPDAI最高值作為該次妊娠的疾病活動度。SLEPDAI＞4定義為孕期疾病活動，其中5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動。剔除資料不全的患者。

1.3 胎兒臍動脈血流彩色多普勒超聲檢查104例孕婦在妊娠28～34周進(jìn)行了臍動脈彩色多普勒檢查，采用GE Voluson E8型彩色多普勒超聲診斷儀，二維凸陣探頭，頻率2～5 MHz。選用彩色多普勒取樣并選定3～6個頻譜波測定血流動力學(xué)參數(shù)值。測量部位選漂浮于羊水的臍帶橫斷面，選取形態(tài)一致、連續(xù)穩(wěn)定的血流頻譜圖像。彩超參數(shù)中Vmax為臍動脈收縮期末最大血流速度；Vmin為舒張期末血流速度；S=Vmax，D=Vmin，S/D為Vmax/Vmin比值的縮寫；PI為搏動指數(shù)；RI為阻力指數(shù)。

1.4 胎兒不良妊娠結(jié)局（APOs）定義妊娠丟失包括治療性引產(chǎn)、人工流產(chǎn)、自然流產(chǎn)和死胎。早產(chǎn)即妊娠37周前活胎分娩。宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）即出生體重低于同孕齡同性別胎兒平均體重的2個標(biāo)準(zhǔn)差或第10個百分位數(shù)。宮內(nèi)窘迫即胎兒在子宮內(nèi)有缺氧和酸中毒征象，可危及胎兒健康和生命的綜合癥狀。孕早期定義為妊娠＜13周；孕中期定義為妊娠13～27周；孕晚期定義為妊娠≥28周至分娩。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料描述用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。診斷試驗(yàn)采用描繪受試者運(yùn)算特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，同時選擇最佳截?cái)帱c(diǎn)，計(jì)算最佳截點(diǎn)時敏感度、特異度性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。以上統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行分析，P＜0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料LN患者妊娠時平均年齡為（28.8±4.1）歲（19～38歲），共有39例為妊娠期初發(fā)LN，119例為妊娠前已確診LN。初發(fā)LN患者中，首次妊娠27例，再次妊娠12例；119例既往診斷LN患者中，97例為首次妊娠，22例為再次妊娠，其中10例既往有不良妊娠結(jié)局（2例妊娠丟失，5例早產(chǎn)，4例IUGR，2例新生兒狼瘡）。

2.2 LN患者妊娠結(jié)局118例（74.7%）患者發(fā)生1種或1種以上胎兒APOs，40例（25.3%）未發(fā)生任何胎兒APOs。54例（34.2%）發(fā)生妊娠丟失，其中妊娠期初發(fā)LN患者中22例（56.4%，22/39）發(fā)生妊娠丟失，既往診斷LN患者中32例（26.9%，32/119）發(fā)生妊娠丟失。妊娠丟失包括自然流產(chǎn)20例，人工流產(chǎn)9例，治療性引產(chǎn)25例，均發(fā)生在28周之前。104例（65.8%）活胎分娩，新生兒出生體重為（2 450.2±646.3）g（790.0～3950.0 g），其中足月產(chǎn)49例，早產(chǎn)55例，IUGR 24例，胎兒宮內(nèi)窘迫14例，新生兒狼瘡9例（表1）。

表1 狼瘡腎炎患者的妊娠結(jié)局Tab.1 Fetal outcomes in pregnant women with LN

2.3 LN患者妊娠期病情特點(diǎn)所有入組患者中，35例（22.2%）妊娠過程病情保持平穩(wěn)，123例（77.8%）在妊娠過程出現(xiàn)不同程度的狼瘡病情活動［妊娠初發(fā)LN的患者中，14例（35.9%）發(fā)生于孕早期，17例（43.6%）發(fā)生于孕中期，8例（20.5%）發(fā)生于孕晚期；既往有LN病史的妊娠患者，13例（15.5%）發(fā)生于孕早期，29例（34.5%）發(fā)生于孕中期，42例（50.0%）發(fā)生于孕晚期］。妊娠過程中，LN的臨床表現(xiàn)以蛋白尿（74.1%，117/158）和血尿（58.2%，92/158）為主，部分患者出現(xiàn)管型尿（20.3%，32/158）和血肌酐升高（11.4%，18/158）。出現(xiàn)APOs組的孕期處于病情活動的比例以及蛋白尿、血尿、管型尿、白細(xì)胞減少、血小板減少、低蛋白血癥的發(fā)生率均高于未出現(xiàn)APOs組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，出現(xiàn)APOs組的抗dsDNA抗體、抗心磷脂抗體、抗β2GP?1抗體陽性率和低補(bǔ)體血癥發(fā)生率均高于未合并APOs組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 狼瘡腎炎合并妊娠患者有無不良妊娠結(jié)局的臨床資料比較Tab.2 Comparison of clinical manifestations between LN pregnancies with and without APOs 例（%）

2.4 胎兒臍動脈彩色多普勒結(jié)果在所有LN合并妊娠患者中，共104例于妊娠28～34周行胎兒臍動脈彩色多普勒檢查，其中發(fā)生APOs的有64例（61.5%，64/104）。LN患者出現(xiàn)APOs組的檢查孕周為（31.5±1.9）周，未出現(xiàn)APOs組的檢查孕周為（31.9±1.7）周，2組的檢查孕周無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。出現(xiàn)APOs組的PI、RI、S/D均高于未發(fā)生APOs組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 LN患者臍動脈彩色多普勒參數(shù)±sTab.3 Fetal umbilical artery doppler index in LN pregnancies

表3 LN患者臍動脈彩色多普勒參數(shù)±sTab.3 Fetal umbilical artery doppler index in LN pregnancies

參數(shù)PI RI S/D有APOs組（n=64）0.9±0.2 0.6±0.3 2.6±0.7無APOs組（n=40）0.7±0.2 0.5±0.1 2.1±0.4 P值0.001 0.004＜0.001

表4 臍動脈彩色多普勒預(yù)測狼瘡腎炎患者不良妊娠結(jié)局的診斷實(shí)驗(yàn)Tab.4 Diagnostic test of the umbilical artery ultrasound for prediction APOs in LN pregnancies

2.5 胎兒臍動脈彩色多普勒對APOs的預(yù)測作用本研究對胎兒臍動脈彩色多普勒參數(shù)對APOs的預(yù)測作用進(jìn)行了診斷實(shí)驗(yàn)，ROC曲線見圖1。PI、RI、S/D三個不同多普勒參數(shù)的曲線下方面積分別為0.7（0.6～0.8）、0.7（0.6～0.8）和0.7（0.6～0.8）；三個參數(shù)的曲線下方面積均＞0.5，提示胎兒臍動脈彩色多普勒在預(yù)測LN出現(xiàn)APOs方面具有重要意義。通過ROC曲線計(jì)算可得到不同孕周PI、RI、S/D三個不同多普勒參數(shù)的最佳截點(diǎn)。利用ROC曲線的最大約登指數(shù)計(jì)算，判斷PI預(yù)測LN患者發(fā)生APOs的最佳診斷界限值為0.9，敏感度為28.3%，特異度為97.2%；RI的最佳診斷界限值為0.6，敏感度為45.7%，特異度為80.6%；S/D的最佳診斷界限值為2.5，敏感度為39.1%，特異度為90.0%（表4）。

3 討論

SLE最常累及的器官是腎臟，LN合并妊娠屬于高危妊娠。本研究結(jié)果顯示妊娠丟失和早產(chǎn)是LN患者最常見的不良妊娠結(jié)局。本研究中妊娠丟失率為34.2%，其中妊娠初發(fā)LN患者的妊娠丟失率高達(dá)56.4%，高于妊娠前診斷LN的患者（26.9%），是妊娠丟失的主要原因，這與既往的報(bào)道類似［5］。早產(chǎn)是影響圍產(chǎn)兒預(yù)后以及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的主要因素，本研究中早產(chǎn)發(fā)生率為34.8%，明顯高于中國健康孕婦（6.2～7.2%）［6］。國外進(jìn)行的一項(xiàng)meta分析顯示SLE妊娠的早產(chǎn)率為39.4%，與本研究接近。此外，本研究中IUGR和胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生率分別為15.2%和8.9%，高于正常孕婦［7］。因此，LN妊娠的APOs發(fā)生率高，尤其以妊娠丟失和早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。

圖1 臍動脈彩色多普勒預(yù)測狼瘡腎炎患者不良妊娠結(jié)局的ROC曲線Fig.1 ROC curves of umbilical artery Doppler in the prediction for APOs in LN patients

本研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)APOs組的LN孕婦妊娠期病情活動（包括SLEPDAI、活動性狼瘡腎炎、低蛋白血癥、白細(xì)胞減少和血小板減少）以及免疫學(xué)異常（包括抗dsDNA抗體陽性、抗心磷脂抗體陽性、抗β2GP?1抗體陽性和低補(bǔ)體血癥）發(fā)生率高于未出現(xiàn)APOs組。這提示我們對于孕期出現(xiàn)SLE相關(guān)癥狀尤其是白細(xì)胞減少、血小板減低和蛋白尿、血尿的患者應(yīng)進(jìn)行抗核抗體等相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)的檢測，排除有無妊娠期初發(fā)LN的可能性，一旦確診應(yīng)盡早進(jìn)行治療。對于既往診斷LN的患者，需在孕期密切監(jiān)測血尿常規(guī)、血白蛋白、補(bǔ)體等相關(guān)指標(biāo)，以便盡早發(fā)現(xiàn)LN病情活動，及時調(diào)整治療方案，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

臍帶作為母體與胎兒氣體交換、營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)和代謝產(chǎn)物排出的唯一通道，臍動脈血流參數(shù)能反映胎盤血管的改變，其變化與胎盤微血管解剖有內(nèi)在的聯(lián)系，能反映胎盤的灌注情況。PI反映血管彈性，RI反映外周阻力，S/D反映心動周期中血流速度變化的幅度。在正常妊娠的情況下，隨著孕周增大，PI、RI、S/D值呈逐漸降低趨勢。SLE可引起胎盤血管炎性壞死以及血管腔內(nèi)血栓形成，使得胎盤灌注不良、缺血，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)胎盤結(jié)構(gòu)性改變。臍動脈血流參數(shù)PI、RI、S/D值顯著增高，圍產(chǎn)期并發(fā)癥也隨之增加［8］。本研究結(jié)果提示LN合并APOs組臍動脈血流S/D比值、PI、RI均高于未出現(xiàn)APOs組，因此臍動脈彩色多普勒是可用于監(jiān)測LN不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。本研究中，臍動脈彩色多普勒超聲三個參數(shù)的特異性高，可達(dá)80%以上，臨床上對PI＞0.9或RI＞0.6或S/D＞2.5的患者應(yīng)密切監(jiān)測，以獲得更好的妊娠結(jié)局。

本研究的創(chuàng)新之處在于系統(tǒng)性地分析了LN妊娠患者出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的情況，以及胎兒臍動脈彩超的監(jiān)測價值，提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。不足之處在于，本研究是回顧性分析，存在選擇偏倚，未來仍需要大樣本的前瞻性研究來進(jìn)行深入探討。

綜上所述，LN患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高，尤其是妊娠丟失和早產(chǎn)。臍動脈彩色多普勒檢查是監(jiān)測LN患者孕晚期胎兒生長情況的重要無創(chuàng)手段。對于妊娠期出現(xiàn)腎臟損害的孕婦應(yīng)盡早進(jìn)行自身抗體的篩查，一旦診斷為LN應(yīng)監(jiān)測母胎情況，及時給予個體化治療。對于既往診斷LN的患者，需由風(fēng)濕科醫(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生共同密切監(jiān)測，加強(qiáng)圍產(chǎn)期管理。

［1］徐源，張伶姝，劉玢含，等.不同分娩方式對穩(wěn)定期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者產(chǎn)后的影響［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（8）：1369?1370.

［2］MULCAHY C，MCAULIFFE F M，BREATHNACH F，et al.Umbilical and fetal middle cerebral artery Doppler reference ranges in a twin population followed longitudinally from 24 to 38 weeks′gestation［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2014，44（4）：461?467.

［3］ALFIREVIC Z，STAMPALIJA T，MEDLEY N.Fetal and um?bilical Doppler ultrasound in normal pregnancy［J］.Cochrane Database Syst Rev，2015，15（4）：CD001450.

［4］HOCHBERG M C.Updating the American College of Rheuma?tology revised criteria for the classification of systemic lupus ery?thematosus［J］.Arthritis Rheum，1997，40（9）：1725.

［5］CHEN S，SUN X，WU B，et al.Pregnancy in women with sys?temic lupus erythematosus：a retrospective study of 83 pregnan?cies at a single centre［J］.Int J Environ Res Public Health，2015，12（8）：9876?9888.

［6］詹鐘平，楊穎，詹雁峰，等.妊娠初發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床特征及不良妊娠結(jié)局分析［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（41）：3300?3304.

［7］DE JESUS G R，MENDOZA?PINTO C，DE JESUS N R，et al.Understanding and managing pregnancy in patients with lupus［J］.Autoimmune Dis，2015，2015：943490.

［8］THURING A，BR?NNSTR?M K J，EWERL?F M.Operator auditory perception and spectral quantification of umbilical artery Doppler ultrasound signals［J］.PLoS One，2013，8（5）：e64033.