表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變狀態(tài)與晚期肺腺癌一線化療療效的關(guān)系

廖玉婷 周娟 張為民

1廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院（廣州 510010）；2廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院腫瘤科（廣州 510010）

在我國(guó)，肺癌的發(fā)病率及病死率仍居惡性腫瘤的第一位［1］。非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的 80% ～ 85%［2］。2017年NCCN指南明確指出，對(duì)于晚期NSCLC中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變型一線、二線治療首選表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR?TKI），而野生型則以含鉑兩藥方案化療為主。雖然EGFR突變型NSCLC患者EGFR?TKI治療反應(yīng)率（response rate，RR）和無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（progression free survival，PFS）高于標(biāo)準(zhǔn)化療［3-5］，但只有接受化療和EGFR?TKI治療的總生存期最長(zhǎng)［6］，且研究［7］顯示在EGFR突變型患者中，EGFR?TKI聯(lián)合化療PFS優(yōu)于單藥EGFR?TKI（15.8個(gè)月vs.10.9個(gè)月）。因此，化療仍是晚期EGFR突變型NSCLC治療重要組成部分。遺憾的是，截至目前為止，對(duì)于NSCLC化療仍未有確定的生物標(biāo)志物可預(yù)測(cè)其療效［8-9］。

2009年IPASS研究亞組分析顯示：晚期肺腺癌EGFR突變型患者一線化療客觀緩解率（objec?tive response rate，ORR）優(yōu)于野生型（47.3%vs.23.5%）［5］，隨后的臨床研究［10-11］也提示 EGFR 突變狀態(tài)可能與化療療效相關(guān)，EGFR基因有望作為NSCLC化療療效的預(yù)測(cè)因子。本研究將RR及PFS做為主要研究指標(biāo)、旨在于探討晚期肺腺癌EGFR突變狀態(tài)與一線不同化療方案間的相關(guān)性，為臨床個(gè)體化一線化療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 入排標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肺腺癌；（2）治療前經(jīng)組織學(xué)標(biāo)本或血液標(biāo)本檢測(cè)明確EGFR突變狀態(tài)；（3）臨床分期為ⅢB/Ⅳ期；（4）入組前未經(jīng)過(guò)任何抗腫瘤治療；（5）一般狀態(tài)評(píng)分0～2分；（6）影像學(xué)存在可測(cè)量及評(píng)估病灶；（7）入組后至少接受2周期一線化療及2周期后有影像學(xué)復(fù)查；

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并其他原發(fā)腫瘤；（2）臨床資料不完整。

1.2 臨床資料收集2010年1月至2016年12月在廣州軍區(qū)總醫(yī)院經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診、EGFR突變狀態(tài)明確并接受一線化療的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，經(jīng)入排標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終共155例患者納入本研究。155例患者中，EGFR突變型65人，野生型90人，其中突變中19突變占46.2%，21突變占53.8%；中位年齡55歲（29～80歲）；男性占70.3%，女性占29.7%；吸煙47人，非吸煙108人；PS評(píng)分0～1分150人，2分5人；ⅢB期28人，Ⅳ期127人；化療方案中，培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)方案組48.4%，紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)方案組占43.2%，吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)方案組占8.4%。EGFR突變狀態(tài)與患者的一般臨床特征見(jiàn)表1。

1.3 方法

1.3.1 化療方案所有納入本研究的患者均采用每3周含鉑兩藥方案化療。具體化療方案如下：培美曲塞+鉑類(lèi)、紫杉醇+鉑類(lèi)、多西紫杉醇+鉑類(lèi)、吉西他濱+鉑類(lèi)；其中培美曲塞劑量為500 mg/m2，第1天，紫杉醇175 mg/m2，第1天，多西紫杉醇75 mg/m2，第1天，吉西他濱 1 000 mg/m2，第1、8天，順鉑 75 mg/m2，第1天（或第1～3天），卡鉑 AUC=5 d1。每例患者至少接受2周期化療，化療期間根據(jù)患者具體情況酌情調(diào)整用藥劑量及化療周期。

表1 EGFR突變狀態(tài)與患者臨床特征Tab.1 EGFR mutation status and the clinical characteristic of patients 例（%）

1.3.2 療效評(píng)價(jià)治療效果根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST 1.1）分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。其中RR定義為：2周期化療后，患者中CR+PR所占的百分比；PFS定義為：患者開(kāi)始化療時(shí)間至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，RR之間的比較使用χ2檢驗(yàn)，PFS使用Kaplan?Meier繪制生存曲線并接受Log?rank檢驗(yàn)，Cox回歸模型對(duì)晚期肺腺癌PFS進(jìn)行多因素分析。當(dāng)P＜0.05時(shí)代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR突變狀態(tài)與RR的關(guān)系155例患者均接受一線化療方案治療，根據(jù)RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)，CR者 0例、PR者55例，SD者74例、PD者26例，總體RR為35.5%；其中EGFR突變型患RR為38.5%，野生型患者RR為33.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 EGFR突變狀態(tài)與PFS的關(guān)系直至觀察時(shí)間截點(diǎn)，155例患者中有102例可評(píng)估PFS，49例失訪，4例仍在隨訪中，中位PFS為5.7個(gè)月；其中突變型PFS為7.1個(gè)月（95%CI5.7～8.4個(gè)月），野生型中位PFS為5.0個(gè)月（95%CI4.2～5.7個(gè)月），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1）；多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析表明：吸煙、EGFR突變狀態(tài)及含培美曲塞化療方案是晚期肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素，而年齡、性別、PS狀態(tài)評(píng)分及臨床分期與晚期肺腺癌的預(yù)后無(wú)關(guān)（表2）。

表2 COX回歸分析模型對(duì)生存期的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of survival time by COX regression model

圖1 EGFR突變型與野生型患者的PFSFig.1 The PFS of patients with EGFR mutation or EGFR wild type

2.3 EGFR突變狀態(tài)與化療方案之間關(guān)系

2.3.1 不同EGFR突變狀態(tài)下相同化療方案之間的比較含培美曲塞方案共75例，其中EGFR突變型27例，野生型48例，兩者RR之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（37.0%vs.33.3%，P＞0.05）；EGFR突變型PFS為10.1個(gè)月，明顯高于野生型5.7個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖2）。

2.3.2 相同EGFR突變狀態(tài)下不同化療方案之間的比較EGFR突變型中使用含培美曲塞組的患者有27例，非培美曲塞組38例，兩組的有效率分別為37.0%、39.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而在PFS上，含培美曲塞組要明顯高于非培美曲塞組（10.1個(gè)月vs.5.1個(gè)月，P＜0.05）；EGFR野生型中，含培美曲塞組共48人，非培美曲塞組42人，兩者RR均為33.3%，而含培美曲塞組的PFS優(yōu)于非培美曲塞組（5.7個(gè)月vs.4.1個(gè)月，P＜0.05）

圖2 含培美曲塞組中，EGFR突變型與野生型患者的PFSFig.2 The PFS of patients with EGFR mutation or EGFR wild type in Pemetrexed?based chemotherapy group

3 討論

本研究中，筆者對(duì)155例EGFR突變狀態(tài)明確的晚期肺腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示：EGFR突變型和野生型患者的化療RR分別為38.5%和33.3%，與既往的報(bào)道大體一致［12］。IPASS研究［5］及 KALIKAKI等［13］的研究發(fā)現(xiàn)EGFR 突變的NSCLC患者ORR顯著高于野生型，本研究結(jié)果顯示EGFR突變型RR雖稍高于野生型，但無(wú)統(tǒng)計(jì)差異，結(jié)果可能與下列因素有關(guān)：（1）觀測(cè)指標(biāo)不同：本研究是回顧性研究，無(wú)法精確確認(rèn)療效持續(xù)時(shí)間，只觀測(cè)RR，而IPASS及KALIKAKI等的研究觀測(cè)ORR；觀測(cè)指標(biāo)不同可能導(dǎo)致的結(jié)果不同；（2）化療方案不同，IPASS研究選用紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)，我們的研究化療方案包括了多種化療藥物聯(lián)合鉑類(lèi)；（3）本研究入組病例數(shù)較IPASS及KALIKAKI等的研究少，導(dǎo)致研究結(jié)果不同。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：肺腺癌患者一線化療后，EGFR突變型患者比野生型患者具有更長(zhǎng)的PFS，COX回歸模型多因素分析中提示EGFR突變狀態(tài)是晚期肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素，這與WU等［12］報(bào)導(dǎo)的結(jié)果一致，他們亦發(fā)現(xiàn)晚期NSCLC患者一線化療后，EGFR突變型比野生型具有更長(zhǎng)的PFS（5個(gè)月vs.3個(gè)月，P＜0.05），COX回歸模型顯示EGFR突變型是晚期NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=0.598，95%CI：0.372～0.961，P＜ 0.05）。但也有Meta分析［14］中提示晚期NSCLC患者EGFR突變型可能具有更高的ORR，但其PFS及總生存期（overall survival，OS）則與野生型無(wú)明顯差異。結(jié)果需行大型前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

在本研究亞組分析中，無(wú)論是EGFR突變狀態(tài)如何，以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療方案與其他一線化療方案RR相似，但在PFS上則要優(yōu)于其他一線化療方案。在含培美曲塞方案中，EGFR突變型比野生型具有更長(zhǎng)PFS（10.1個(gè)月vs.5.7個(gè)月，P＜0.05）。PARK等［15］的研究中顯示：晚期NSCLC中EGFR突變型患者二線接受培美曲塞單藥的RR與非培美曲塞聯(lián)合方案化療的RR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（32.4%vs.17.4%，P＞0.05），但培美曲塞單藥組PFS優(yōu)于非培美曲塞兩藥聯(lián)合方案組（4.2個(gè)月vs.2.7個(gè)月，P＜0.05），該研究結(jié)論與本文研究結(jié)論一致。KANG等［16］在EGFR野生型患者中對(duì)比培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)與非培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)對(duì)一線化療療效影響的研究中發(fā)現(xiàn)，含培美曲塞方案與非培美曲塞方案兩者有效率及PFS無(wú)明顯差異，本研究的RR跟KANG等發(fā)現(xiàn)一致，但在PFS上則不同，分析可能原因?yàn)椋罕狙芯咳虢M均為Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌患者，且在含培美曲塞化療方案中大部分患者進(jìn)行了維持化療，而KANG的研究中入組的除肺腺癌外還有其他非鱗癌的患者，且在含培美曲塞化療方案中大部分患者均未進(jìn)行維持化療。

綜上所述，在晚期肺腺癌一線化療中，EGFR突變型患者的PFS優(yōu)于野生型患者；無(wú)論EGFR突變與否，應(yīng)用含培美曲塞方案患者均有較長(zhǎng)的PFS，這種優(yōu)勢(shì)在突變型中更顯著，提示EGFR基因突變狀態(tài)有可能成為篩選培美曲塞獲益人群的指標(biāo)。本研究為回顧性研究且樣本量較小，結(jié)果有待前瞻性研究加以證實(shí)。

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