美國近20年主要食源性致病菌的分布及耐藥性分析
——對我國細菌耐藥性監(jiān)控工作的啟示

潘航，李肖梁，方維煥，樂敏

（浙江大學動物科學學院，浙江省動物預防醫(yī)學重點實驗室，杭州310058）

進入21世紀以來，食源性疾病已成為影響公眾健康的重要因素，其中病原微生物引起的食源性疾病比例達50%以上[1]，世界衛(wèi)生組織估測這一比例為70%[2]?？股卦谂R床醫(yī)療及動物養(yǎng)殖領域廣泛和大量使用，導致耐藥性問題日益嚴重，成為全球最為重要的公共衛(wèi)生問題之一[1-3]。從產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的流行，到耐碳青霉烯類腸桿菌的涌現(xiàn)，再到mcr基因攜帶菌株的出現(xiàn)，不斷壓縮著人類可使用的抗菌藥物的范圍。我國食源性病原污染及其引發(fā)的疾病和耐藥率近年來呈不斷上升態(tài)勢，已成為現(xiàn)代醫(yī)學的重要難題。

據(jù)估計，2010年全球在牛、雞和豬中抗生素的平均用量分別是45、148和172 mg/kg，到2030年，全球的抗菌藥物消費總量將在此基礎上增加67%[4]。我國作為發(fā)展中國家，由于人口因素和營養(yǎng)結構上對肉類食品的客觀需求，因此近20年來抗菌藥的使用量（尤其是在獸醫(yī)領域）呈上升趨勢，且總量巨大。據(jù)報道，2010年我國食品動物中抗菌藥物使用比例已達全球總額的23%，位列世界第一，遠超第二位的美國（13%）[4]。2013年我國抗菌藥物使用約16.2萬t，其中52%用于動物[5]。2017年上海疾病預防與控制中心監(jiān)測的動物源數(shù)據(jù)表明，雞源和豬源分離株的耐藥率可達20%～96%，其中復方新諾明和四環(huán)素的耐藥率分別達84%和93%。在食品動物養(yǎng)殖過程中抗菌藥物濫用導致食源性細菌耐藥率不斷上升；同時，由于食源性病原菌能夠通過食物鏈傳播而感染人體，所以抗菌藥物濫用也增加了耐藥基因的散播風險。為此，農(nóng)業(yè)部近年來逐步限制飼料中部分抗生素作為促生長劑的使用，并出臺了一系列政策，如全國遏制動物源細菌耐藥行動計劃（2017—2020年）。但由于監(jiān)測體系不完善，監(jiān)測數(shù)據(jù)仍不完整，所以目前采取的限用措施對降低耐藥細菌，特別是降低人體感染耐藥細菌的實際效果還無法評價。

面對如此龐大的抗生素使用量和不斷上升的耐藥率，全國范圍內(nèi)系統(tǒng)而完善的耐藥性細菌監(jiān)測系統(tǒng)不可或缺。目前，我國并沒有對食品產(chǎn)業(yè)鏈中食源性病原菌及其耐藥情況進行系統(tǒng)、全面的官方監(jiān)測，相關研究報道也很少。美國腸道細菌耐抗生素監(jiān)測系統(tǒng)（National Antimicrobial Resistance Monitoring System for Enteric Bacteria,NARMS）從20世紀90年代中期開始，系統(tǒng)地監(jiān)測了美國本土動物性食品（肉類為主）、食品動物及人類來源分離株的耐藥情況[6]。為了較系統(tǒng)地評價抗生素耐藥性監(jiān)測平臺的成果及優(yōu)勢，本研究對美國NARMS在20余年間的監(jiān)測數(shù)據(jù)成果進行分析，并與我國現(xiàn)有權威數(shù)據(jù)進行比較，力求為我國開展從農(nóng)場到餐桌的食源性病原及其耐藥性監(jiān)測與控制提供理論參考和有益借鑒。

1 材料與方法

統(tǒng)計菌株來源于1996—2016年間美國NARMS系統(tǒng)所監(jiān)測統(tǒng)計的190 365株分離株[7]，包括5種常見食源性微生物菌屬的至少8個菌種：沙門菌屬（包括腸道沙門菌Salmonella enterica），彎曲桿菌屬（主要包括空腸彎曲菌Campylobacter jejuni，結腸彎曲菌Campylobacter coli），埃希菌屬（包括大腸埃希菌Escherichia coli），志賀菌屬（Shigella），腸球菌屬（主要包括糞腸球菌Enterococcus faecalis，屎腸球菌Enterococcus faecium，海氏腸球菌Enterococcus hirae）。來自美國10大區(qū)域的14個州（圖1）的屠宰場、食品店及醫(yī)院，其樣品來源主要包括畜禽（宰后胴體、盲腸內(nèi)容物）、屠宰廠肉樣與零售肉類、病人。參照美國臨床和實驗室標準化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI）推薦的藥敏試驗方法測定44種常用抗生素對細菌的最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration,MIC），并以此為基礎分析耐藥情況。

圖1 美國NARMS所監(jiān)測的10大區(qū)域中的14個州示意圖Fig.1 Map of 14 U.S.states in 10 geographical regions monitored by NARMS

2016年我國人源分離株耐藥數(shù)據(jù)來源于中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（China Antimicrobial Resistance Surveillance Network,CHINET）[8]。參考我國主要食源性致病菌及NARMS監(jiān)測菌株的菌屬，整理出共55 554個分離株數(shù)據(jù)，包括大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌屬細菌（屎腸球菌和糞腸球菌）、沙門菌、志賀菌。樣品來自我國30家醫(yī)院的住院患者（86.6%）和門診（急診）患者（13.4%），樣品類型主要包括呼吸道標本、尿液、血液、傷口膿液、糞便等，參照2016年新版美國CLSI推薦的方法測定32種常用抗生素的MIC值。

2000—2015年間美國及中國抗生素用量數(shù)據(jù)來源于艾美仕市場研究公司（IMSHealth）[9]。

2 結果與分析

2.1 美國NARMS監(jiān)測數(shù)據(jù)分析

1996—2016年間NARMS監(jiān)測菌株來源與種屬分布情況如圖2所示。

圖2 1996—2016年間NARMS監(jiān)測菌株來源與種屬分布Fig.2 Sources and genus distributions of the bacterial strains monitored by NARMSfrom 1996 to 2016

2.1.1 宿主構成比及代表性

由圖2A可知：在近19萬個菌株中，約29%來源于病人，絕大部分來自于動物源（71%）；在動物源菌株中，13%來源于牛（健康和帶病動物牛，以及市售牛肉，下同），41%來源于雞，8%來源于豬，9%來源于火雞。而分離自肉類的菌株數(shù)占動物源菌株數(shù)的37%（圖2B）。監(jiān)測區(qū)域內(nèi)各類宿主比例約為人∶?！秒u∶豬∶火雞=10∶1.2∶252∶3.7∶7.7，而監(jiān)測獲得菌株的宿主來源比例為10∶4.5∶14.1∶2.8∶3.1，基本能代表監(jiān)測區(qū)域內(nèi)的情況。

2.1.2 各菌屬比例

由圖2C可知，監(jiān)測的食源性病原菌涉及5個屬，按比例從大到小排列依次為沙門菌屬（40%）、腸球菌屬（20%）、埃希菌屬（20%）、彎曲桿菌屬（17%）和志賀菌屬（3%）。

2.1.3 各來源樣品中的主要菌屬

動物樣本中檢出率最高的病原是沙門菌（45%）；畜禽肉樣品中檢出率最高的是腸球菌屬（42%），其中糞鏈球菌占64%；病人樣本中檢出率最高的也是沙門菌（66%）。

2.1.4 用藥量走勢

從圖3A可以看出：廣譜青霉素用量最大，但總體呈下降趨勢，2000—2015年間減少近25%；頭孢菌素、四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類使用量為每1 000人約2 000～5 000標準單位，這些藥物的使用被有計劃地控制，用量逐年穩(wěn)步減少；甲氧芐啶和氟喹諾酮類的用量沒有明顯變化，維持在每1 000人約2 000標準單位的水平；其他藥物用量水平極低或處于禁用狀態(tài)。

2.1.5 NARMS分離株耐藥情況

將目前44種抗生素分為影響細胞壁或胞外被膜、影響DNA合成和影響蛋白質合成3大類（圖3B）。其中：影響蛋白合成類的耐藥情況最為嚴重，尤其是林可酰胺（clindamycin,CLI）和鏈陽菌素（奎奴普汀-達福普?。╭uinupristin-dalfopristin,QDA），耐藥率接近90%；在氨基糖苷類和四環(huán)素類中，除阿米卡星（amikacin,AMI）和安普霉素（apramycin,APR）外，其余的耐藥率在15%～50%之間；在大環(huán)內(nèi)酯類中紅霉素（erythromycin,ERY）和泰樂菌素（tylosin,TYL）的耐藥率也高于40%。

在影響細胞壁或胞外被膜大類的抗生素中，耐藥情況也較為嚴重，尤其是頭孢菌素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類和廣譜青霉素類，耐藥率可達40%～90%[達托霉素（daptomycin,DAP）、盤尼西林（penicillin,PEN）、頭孢西?。╟efoxitin,FOX）、頭孢曲松（ceftriaxone,AXO）、頭孢噻呋（ceftifur,TIO）、頭孢吡肟（cefepime,FEP）除外]；桿菌肽（bacitracin,BAC）的耐藥率高達92%。

在影響DNA合成大類中，除復方新諾明（COT）的耐藥率在10%～20%的可接受范圍內(nèi)，其余葉酸拮抗物類抗生素和硝基呋喃（nitrofurantoin,NIT）的耐藥率都超過20%的可接受上限，因此不推薦繼續(xù)使用；而氟喹諾酮類藥物中并未發(fā)現(xiàn)高程度的耐藥。

聯(lián)系用藥趨勢圖（圖3A）及耐藥情況（圖3B）可以發(fā)現(xiàn)，常用的廣譜青霉素類、頭孢菌素、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、葉酸拮抗物類抗生素（主要指含甲氧芐啶的復方新諾明）及氟喹諾酮類藥物都呈現(xiàn)不同程度的耐藥，而用量較少的如碳青霉烯類、惡唑烷酮類等幾乎沒有出現(xiàn)耐藥。但也有例外，如氨基糖苷類（除AMI和APR外）和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類藥物（除DAP外）的用量并不高，但耐藥率也較高。綜合用藥趨勢可以發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類及頭孢菌素類的用量被控制而逐年下降，說明系統(tǒng)的耐藥率監(jiān)測可指導用藥政策調整，以控制耐藥性的發(fā)生和發(fā)展。

2.1.6 沙門菌分離株耐藥動態(tài)

以檢出率最高的沙門菌為對象，分析其在21年間耐藥譜的動態(tài)變化。結果（圖4）發(fā)現(xiàn)，沙門菌中較高水平耐藥（耐藥率≥20%）的抗生素有頭孢他啶（CAZ）、頭孢噻肟（CTX）、頭孢噻肟-克拉維酸（CTC）、頭孢他啶-克拉維酸（CCV）、頭孢喹肟（CEQ）、氨曲南（ATM）、哌拉西林-他唑巴坦（PTZ）和四環(huán)素（TET），應對這些藥物的使用加以限制。耐藥率在安全范圍內(nèi)（＜10%）的理想抗生素主要有亞胺培南（IMI）、頭孢西?。‵OX）、頭孢曲松（AXO）、頭孢噻呋（TIO）、復方新諾明（COT）、環(huán)丙沙星（CIP）、阿米卡星（AMI）、慶大霉素（GEN）、氯霉素（CHL）和阿奇霉素（AZM），推薦使用。而頭孢吡肟（FEP）和萘啶酸（NAL）因近年來出現(xiàn)較高耐藥水平應當謹慎使用，尤其是萘啶酸，耐藥率呈逐年升高趨勢。

2.2 我國抗生素用量及耐藥性

2.2.1 抗生素用量趨勢

圖3 美國主要抗生素使用量及耐藥性Fig.3 Consumption and resistanceof major antimicrobialsin the United States

從2000—2015年間的使用趨勢（圖5A）看，我國抗生素用量總體呈上升趨勢，尤其是頭孢菌素類、廣譜青霉素類、氟喹諾酮類及大環(huán)內(nèi)酯類的用量明顯偏高。雖然沒有確切的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示抗生素在動物中的使用比例，但這些藥物是畜禽養(yǎng)殖業(yè)中使用最多的幾類抗生素。此外，從2012年起上述這些用量偏高的抗生素使用量不再增長，提示政策性控制可能顯示成效。

圖4 1996—2016年NARMS監(jiān)測的沙門菌耐藥性的變化趨勢Fig.4 Dynamicsof Salmonella resistanceto major antimicrobialsmonitored by NARMSfrom 1996 to 2016

2.2.2 2016年人源分離株菌屬比例

參考我國主要食源性致病菌及NARMS監(jiān)測菌株的菌屬，2016年人源分離株在5個屬中按所占比例從大到小排列依次為埃希菌屬（53.6%，皆為大腸埃希菌）、葡萄球菌屬（23.8%，皆為金黃色葡萄球菌）、腸球菌屬（21.4%，其中糞腸球菌占45.5%，屎腸球菌占54.5%）、沙門菌屬（1.1%）和志賀菌屬（0.1%）。

2.2.3 2016年人源分離株耐藥情況

圖5B顯示人源臨床分離株的耐藥情況以及與抗生素使用量的可能關系。在影響細菌細胞壁合成大類中，用量最大的頭孢菌素類和廣譜青霉素類的耐藥情況嚴重（分別為12.7%～60.1%和39.7%～94.5%），而用藥量較少的阿莫西林-克拉維酸（AMC）的耐藥率也達到11.6%。在影響DNA合成大類中，用量較大的氟喹諾酮類的耐藥率較高，如環(huán)丙沙星（CIP）為49.4%，左氧氟沙星（LVX）為43.3%，而較少使用的復方新諾明（COT）的耐藥率也高達42.9%。在影響蛋白質合成大類藥物中，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率較高，如紅霉素（ERY）為72.1%；用量較少的氨基糖苷類中的慶大霉素（GEN）、利福平（RIF）和惡唑烷酮類中的氯霉素（CHL）耐藥率分別為38.4%、40.1%和14.6%。

圖5 我國抗生素用量及人源分離菌耐藥性Fig.5 Consumption of antimicrobials and antimicrobial resistance of human isolates in China

在未知使用量的藥物中，林可霉素類的克林霉素（CLI）耐藥率達43.2%。此外，較高用量的四環(huán)素類藥物中僅監(jiān)測了替加環(huán)素（TGC）（耐藥率0.4%），缺少四環(huán)素、土霉素等其他藥物的耐藥性數(shù)據(jù)，無法推測用藥量和耐藥率之間的關系。由于缺少畜產(chǎn)品從農(nóng)場到餐桌階段分離菌株的耐藥數(shù)據(jù)，因此無法分析人源耐藥菌是否與動物源耐藥菌存在關聯(lián)。

2.3 中美兩國2015年抗生素使用量比較

對比中美兩國抗生素使用量（圖6）可以發(fā)現(xiàn)，我國人均使用量遠小于美國（2015年用量比約為3∶5），但考慮到人口因素，在總使用量上中國應接近美國的2倍。

從主要用藥種類上看，兩國都大量使用了廣譜青霉素及頭孢菌素類藥物，但美國更側重于使用廣譜青霉素類，而我國側重于使用頭孢菌素類；氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類藥物也被兩國較多使用；另外，美國使用了一定量的四環(huán)素類藥物和甲氧芐啶，以及少量窄譜青霉素類和糖肽類藥物，而我國僅使用少量四環(huán)素類藥物。

圖6 2015年中美兩國抗生素使用量比較Fig.6 Comparison of antimicrobial consumption between Chinaand the United Statesin 2015

3 討論

食物全產(chǎn)業(yè)鏈一般包含環(huán)境、飼料、養(yǎng)殖、屠宰、加工、銷售和消費7大環(huán)節(jié)。食品動物養(yǎng)殖業(yè)廣泛使用甚至濫用抗生素是導致細菌耐藥性問題日趨嚴重的重要原因[4]，由養(yǎng)殖環(huán)節(jié)（尤其是畜禽養(yǎng)殖場和水產(chǎn)養(yǎng)殖系統(tǒng)）蔓延的耐藥菌及耐藥基因轉移對整個產(chǎn)業(yè)鏈、環(huán)境生態(tài)和人群有著巨大影響。此外，在屠宰及加工過程中理化因子如含氯類化合物、醇類消毒劑、紫外照射也能夠誘導病原菌的耐藥性形成[10-11]。有研究顯示，亞抑菌濃度的酸類物質或冷藏處理可以顯著提高單核細胞增生李斯特菌敏感株對氨基糖苷、四環(huán)素、青霉素等的耐藥性[12]。另外，細菌耐藥性可通過食物鏈、人畜直接接觸或環(huán)境散播等途徑實現(xiàn)耐藥基因的水平轉移。對人體而言，耐藥菌株及其耐藥基因可能通過空氣、水和食物鏈等多種途徑侵入腸道菌群而導致耐藥基因增多[13-14]。在這些途徑中，食源性病原菌既是耐藥基因的接受者，也是耐藥基因的天然攜帶者或散播者，其中，腸道或環(huán)境中的微生物菌群成為多重耐藥菌產(chǎn)生、形成的重要“溫床”。

美國腸道細菌耐抗生素監(jiān)測系統(tǒng)（NARMS）是美國疾病預防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention,CDC）、食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）和美國農(nóng)業(yè)部（United States Department of Agriculture,USDA）合作承擔的監(jiān)測項目，主要監(jiān)控動物性食品（肉類為主）、養(yǎng)殖動物及人類來源菌株的耐藥情況，通過系統(tǒng)地比較耐藥細菌的種類、耐藥狀況、不同物種間分布等信息，為有關政府部門制定合理使用抗生素的決策提供重要依據(jù)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，沙門菌和腸球菌屬細菌在美國的人、食品動物以及食品動物產(chǎn)品中的檢出率較高，空腸彎曲菌引發(fā)的食源性疾病和耐藥性近年來增長最快，這些細菌應作為主要的監(jiān)測和控制對象。另外，部分抗生素使用過多可能是導致食源性病原菌高度耐藥的主要因素。因此，持續(xù)動態(tài)的耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)能在有效指導合理用藥中發(fā)揮關鍵作用。而在我國，僅從醫(yī)學領域的數(shù)據(jù)也能發(fā)現(xiàn)抗生素使用與耐藥性之間的聯(lián)系。但由于對食源性病原在食品動物、食品動物產(chǎn)品以及在食物鏈中的傳播缺乏系統(tǒng)研究，也沒有相應的監(jiān)測數(shù)據(jù)積累，加之中美兩國在不同種抗生素的使用頻率和使用量上各異，因此，兩國間的總體耐藥性數(shù)據(jù)可比性不大。初步分析兩國數(shù)據(jù)（圖3和圖5）可以發(fā)現(xiàn)：我國青霉素（PEN）和氨芐西林（AMP）耐藥率都超過70%，但這2種藥物在美國都不超過30%；我國環(huán)丙沙星（CIP）耐藥率接近50%，而美國只有約10%；另外，我國哌拉西林-他唑巴坦（PTZ）耐藥率不到5%，但美國高達50%以上。結合用藥量來看，非主要使用的抗生素但出現(xiàn)較高水平耐藥的有氨基糖苷類（中美皆有）和氯霉素（僅中國），因此應進一步探究其耐藥率及耐藥性產(chǎn)生機制。應指出的是，四環(huán)素類是我國主要使用的抗生素之一，且主要為獸用，應深入分析動物源菌株對四環(huán)素類的耐藥性，以指導獸醫(yī)臨床合理使用，并進一步評估獸用四環(huán)素類抗生素使用對相應醫(yī)源性耐藥菌株產(chǎn)生的影響。

目前，我國對食品全產(chǎn)業(yè)鏈中耐藥菌/耐藥基因的監(jiān)測包括2個區(qū)塊：第一區(qū)塊是農(nóng)業(yè)部牽頭的全國動物源細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)絡（覆蓋22個省及自治區(qū)、4個直轄市）；第二區(qū)塊是衛(wèi)生系統(tǒng)中的臨床細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)絡，主要有全國細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)、中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)和浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院牽頭的血源性感染細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)?？傮w來看，監(jiān)測格局零散化、片段化，缺乏系統(tǒng)性和連貫性，并且很多環(huán)節(jié)（比如養(yǎng)殖場、屠宰廠、農(nóng)貿(mào)市場、醫(yī)院）的設施以及環(huán)境數(shù)據(jù)等方面存在缺口，特別是養(yǎng)殖環(huán)境和醫(yī)院住院部，前者存在大量的抗生素及其他化學藥物殘留，可持續(xù)性提供選擇壓力富集耐藥菌；而醫(yī)院住院部往往是耐藥菌長期滯留、交叉感染頻繁發(fā)生的場所，對這2個重要場所的耐藥菌進行分離和監(jiān)測及相關研究應引起足夠重視。

由于我國過去一段時期對養(yǎng)殖業(yè)使用抗生素沒有進行十分嚴格的控制，因而動物源和人源細菌在耐藥譜上的差異是否與美國的情況相似尚不得而知，耐藥性傳播機制也需要進一步研究。建議統(tǒng)籌中國疾病預防控制中心、國家食品安全風險評估中心和中國動物疫病預防控制中心的相關工作，定期協(xié)同監(jiān)測國內(nèi)臨床分離株、動物及其產(chǎn)品中的菌型及其耐藥情況，從而探明動物、動物源性食品、臨床病人以及相關環(huán)境中耐藥菌株的分布情況及同型菌株的潛在傳播途徑。根據(jù)美國NARMS的運作經(jīng)驗，若滿足如下條件，將大大提高監(jiān)測的成效：1）在動物源食品產(chǎn)業(yè)鏈各環(huán)節(jié)中能獲得明確清晰的數(shù)據(jù)；2）有職能明確的管理機構負責監(jiān)測數(shù)據(jù)的整合、分析及共享；3）各監(jiān)測機構間定期交流；4）有清晰界定的監(jiān)測對象（如大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、沙門菌、彎曲桿菌、副溶血弧菌、腸球菌等）[15]；5）建立存放監(jiān)測數(shù)據(jù)的專用數(shù)據(jù)庫；6）每年定期的數(shù)據(jù)整合、分析及信息公開?？傊?，系統(tǒng)的基礎監(jiān)測工作對及時調整用藥相關政策和法規(guī)有重要的指導意義，有望從源頭上控制細菌耐藥性的產(chǎn)生，并在食物鏈不同階段或關鍵控制點上遏制耐藥病原菌、耐藥細菌、耐藥基因的傳播。獸醫(yī)與人醫(yī)攜手緊密合作，為保護國民健康、公共衛(wèi)生和食品安全作出重要貢獻。

參考文獻(References)：

[1] 吳清平.食品微生物安全快速檢測與高效控制技術研究.第147場中國工程科技論壇:輕工科技發(fā)展論壇.江蘇無錫,2012-09-01.https://airitilibrary.com/Publication/alDetailedmesh?DocID=7753217.

WU Q P.Research on fast detection and efficient control technology towards food microorganism.The 147th Chinese Engineering Science and Technology Symposium:Development of light industrial technology.Wuxi,Jiangsu,2012-09-01.https://airitilibrary.com/Publication/alDetailedmesh?DocID=7753217.(in Chinese)

[2] World Health Organization.Antimicrobial resistance:Global report on surveillance2014.Geneva,Switzerland,2014.

[3]杜鵑,謝峻,鄭穎城,等.《抗生素耐藥:全球監(jiān)測報告2014》解讀與反思.華南國防醫(yī)學雜志,2014(8):814-817.

DU J,XIE J,ZHENG Y C,et al.Interspersion and learning of antimicrobial resistance:Global report on surveillance 2014 from WHO.Military Medical Journal of South China,2014(8):814-817.(in Chinese with English abstract)

[4]VAN BOECKEL T P,BROWER C,GILBERT M,et al.Global trends in antimicrobial use in food animals.Proceedings of the National Academy of Science of the USA,2015,112(18):5649-5654.

[5]ZHANG Q Q,YING G G,PAN C G,et al.Comprehensive evaluation of antibiotics emission and fate in the river basins of China:Source analysis,multimedia modeling,and linkage to bacterial resistance.Environmental Science&Technology,2015,49(11):6772-6782.

[6]KARP B E,TATE H,PLUMBLEE J R,et al.National antimicrobial resistance monitoring system:Two decades of advancing public health through integrated surveillance of antimicrobial resistance.Foodborne Pathogen and Disease,2017,14(10):545-557.

[7] U.S.Food and Drug Administration.NARMSNow:Integrated Data.1996—2016.https://www.fda.gov/AnimalVeterinary/SafetyHealth/AntimicrobialResistance/NationalAntimicrobial ResistanceMonitoringSystem/ucm570685.htm.

[8] 胡付品,郭燕,朱德妹,等.2016年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測.中國感染與化療雜志,2017,17(5):481-491.

HU F P,GUO Y,ZHU D M,et al.CHINET surveillance of bacterial resistance across China:Report of the results in 2016.Chinese Journal of Infection and Chemotherapy,2017,17(5):481-491.(in Chinesewith English abstract)

[9] IMS Health and Quintiles.Data of antibiotic use.ResistanceMap,2000—2015.https://resistancemap.cddep.org/AntibioticUse.php.

[10]ALONSO-HEMANDO A,CAPITA R,PRIETO M,et al.Comparison of antibiotic resistance patterns in Listeria monocytogenes and Salmonella enterica strains pre-exposed and exposed to poultry decontaminants.Food Control,2009,20(12):1108-1111.

[11]MOLINA-GONZáLEZD,ALONSO-CALLEJA C,ALONSOHEMANDO A,et al.Effect of sub-lethal concentrations of biocides on the susceptiblity to antibiotics of multi-drug resistant Salmonella enterica strains.Food Control,2014,40:329-334.

[12]AL-NABULSI A A,OSALI T M,SHAKER R R,et al.Effects of osmotic pressure,acid,or cold stresses on antibiotic susceptibility of Listeria monocytogenes.Food Microbiology,2015,46:154-160.

[13]PAN H,PAUDYAL N,LIX L,et al.Multiple food-animalborne route in transmission of antibiotic-resistant Salmonella newport to humans.Frontiersin Microbiology,2018,9:23.

[14]GIBSON M K,CROFTST S,DANTASG.Antibiotics and the developing infant gut microbiota and resistome.Current Opinion Microbiology,2015,27:51-56.

[15]PAUDYAL N,PAN H,LIAO X Y,et al.A meta-analysis of major foodborne pathogens in Chinese food commodities between 2006 and 2016.Foodborne Pathogens and Disease,2018.doi：10.1089/fpd.2017.2417.