合并腦微出血急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療的風(fēng)險(xiǎn)評估及安全性研究

張玉顯， 張佩蘭

在全世界范圍內(nèi)，缺血性腦卒中是造成殘疾的主要原因，也是導(dǎo)致死亡的第2大原因[1]。缺血性卒中起因于動脈閉塞，隨后局部腦血流量減少。目前急性缺血性卒中動脈閉塞干預(yù)措施是血管再通，從而恢復(fù)腦血流并改善神經(jīng)功能預(yù)后。這些療法中研究最多的是靜脈內(nèi)應(yīng)用(IV)組織型纖溶酶原激活劑(tPA)[2]。盡管靜脈溶栓用于急性缺血性卒中治療持續(xù)改善(IVT)患者神經(jīng)功能預(yù)后，仍存在7%～10.5%的患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血(ICH)，從而導(dǎo)致其病情惡化[3]。通過早期檢查識別出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，可以降低溶栓后顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。腦微出血(CMB)是由于血液通過受到損害的微小血管壁漏出，而形成以腦實(shí)質(zhì)含鐵血黃素沉積為主要特征的亞臨床損害。一些研究表明影像上存在微出血是靜脈溶栓治療后發(fā)生顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素;然而，部分研究顯示兩者無相關(guān)關(guān)系[4]。MRI發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素沉積取決于其對含鐵化合物的高敏感性。腦微出血是否增加了顱內(nèi)出血(ICH)的風(fēng)險(xiǎn)，以及這些患者是否接受溶栓治療仍存在爭議。我們研究的目的是既往微量出血是否增加靜脈溶栓治療腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年7月-2016年7月期間天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科四病區(qū)發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rtPA)急性缺血性腦卒中患者206例進(jìn)行回顧性研究。靜脈溶栓的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)詳見既往的研究[5,6]。所有招募的患者均進(jìn)行了MRI(T2*、T1、T2、DWI序列)掃描。DWI、T2序列評估缺血性病變的位置。T2*加權(quán)GRE序列評估CMB的位置以及早期出血性轉(zhuǎn)化。由于各種原因(如幽閉恐懼癥和起搏器插入等)無法進(jìn)行MRI檢查的患者被排除在外。本研究經(jīng)天津市環(huán)湖醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。急性缺血性卒中患者發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶(商品名為愛立通)靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg?？偹幜?0% 1 min靜脈推注，余劑量90%在1 h內(nèi)靜脈滴入。

1.2 顱內(nèi)靜脈微出血的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) Tanaka[7]等研究發(fā)現(xiàn)CMB在T2*加權(quán)梯度回波(GRE)或磁敏度加權(quán)成像MRI上通常直徑為2～5 mm，有時(shí)直徑可達(dá)10 mm，圓形的低信號。腦微出血也稱含鐵血黃素沉積，其診斷標(biāo)準(zhǔn)[3,8]：存在暈染效應(yīng)(blooming effect)，SWI與自旋回波序列相比病灶更大；管狀或者線狀低信號，考慮梗死或者血管影像，基底節(jié)區(qū)鈣化或者鐵沉積出現(xiàn)對稱性低信號，不考慮為CMB；至少病灶一半被腦實(shí)質(zhì)包繞；SWI低密度病變伴有典型海綿體畸形或靜脈異常，則不被認(rèn)為是CMB。根據(jù)微出血解剖學(xué)評價(jià)量表[8](Mierobleed Anatomical Rating Scale，MARS),將微出血等級分為3級：數(shù)量0無微出血；1～2代表少量微出血；數(shù)目≥3代表多發(fā)微出血。

1.3 神經(jīng)功能預(yù)后評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)ECASS Ⅱ[9]試驗(yàn)，30 d患者良好預(yù)后定義為MRS評分0～2分。癥狀性顱內(nèi)出血(sICH)根據(jù)阿替普酶急性腦卒中溶栓安全應(yīng)用的監(jiān)測研究(SITI-MOST)[10]定義為顱內(nèi)實(shí)質(zhì)性出血，且與出血相關(guān)NIHSS評分較基線水平增加≥4分[11]。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 2015年7月-2016年7月本研究共納入206例接受靜脈溶栓治療的患者，所有患者溶栓前后均進(jìn)行頭部MRI檢查(DWI、T2、T2*GRE序列)。含鐵血黃素沉積(CBM)的MRI表現(xiàn)(見圖1);腦出血在頭部CT表現(xiàn)(見圖2)。其中含鐵血黃素沉積組與無含鐵血黃素組在性別比例、基線NISS評分、發(fā)病到溶栓治療時(shí)間以及既往病史,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后評估 含鐵血黃素沉積組癥狀性腦出血共2例(2.2%),與無含鐵血黃素沉積組3例(2.6%)相比，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.874)。含鐵血黃素沉積組非癥狀性腦出血共4例(4.5%)，與無含鐵血黃素沉積組2例(1.7%)相比，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3個(gè)月神經(jīng)功能獲得良好預(yù)后，含鐵血黃素組共計(jì)41例(46.1%)，無含鐵血黃素組62例(52.9%)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.325)。含鐵血黃素沉積組3個(gè)月生存率92.1%;無含鐵血黃素沉積組為95.7%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表1 發(fā)病≤4.5 h內(nèi)接受靜脈溶栓治療的兩組患者基本資料

表2 發(fā)病≤4.5 h內(nèi)接受靜脈溶栓治療的兩組患者臨床預(yù)后的比較[±，n(%)]

圖1 MRI T2*顯示含鐵血黃素沉積;圖2 頭部CT顯示顱內(nèi)出血

3 討 論

含鐵血黃素沉積常見于缺血性卒中、腦淀粉樣血管病、癡呆及一些正常老年人群中。高血壓及腦淀粉樣血管病(CAA)是腦微出血常見病因和發(fā)病機(jī)制[12]。組織病理學(xué)分析顯示腦微出血(CMBs)是由于腦小血管中紅細(xì)胞滲漏導(dǎo)致含鐵血黃素沉積。

Shoamanesh[4]研究發(fā)現(xiàn)既往腦微出血與癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化存在相關(guān)性，但是Charidimou[13]等研究共納入800例患者，其中腦微出血組與無腦微出血組在接受溶栓治療后,腦出血的發(fā)生率，差別無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示腦微出血組與無腦微出血組在腦出血的發(fā)生率，差別無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)。Gratz[3]等研究發(fā)現(xiàn)溶栓前SWI序列上存在CBMs接受靜脈溶栓治療后并未增加癥狀性或者非癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)既往腦微出血接受靜脈溶栓后并未增加癥狀腦出血(P=2.2%)或者非癥狀性顱內(nèi)出血(P=4.5%)風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果一致。根據(jù)SITS-MOST標(biāo)準(zhǔn)溶栓后癥狀性腦出血率，本研究接受靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化與其他先前一項(xiàng)關(guān)于靜脈溶栓治療的Meta分析的結(jié)論(1.6%～7.7%)一致[4]。

目前存在較少關(guān)于腦微出血及3個(gè)月臨床預(yù)后的研究。國外報(bào)道的3項(xiàng)研究[3,14,15]報(bào)告中顯示，在多變量分析中，溶栓前MR支持CBMs與溶栓后長期預(yù)后沒有發(fā)現(xiàn)存在關(guān)聯(lián)。與本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)果相一致(P=0.325)。但目前尚未有研究制定長期臨床預(yù)后指標(biāo)，目前仍不清楚既往腦出血是否會導(dǎo)致不良結(jié)局獨(dú)立因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者合并腦微出血(CMB)與靜脈溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化無顯著相關(guān)。但本研究存在局限性，需要更多研究進(jìn)一步評估這種關(guān)聯(lián)及對其長期功能預(yù)后及出血轉(zhuǎn)化的影響。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Wang S,Lv Y,Zheng X,et al.The impact of cerebral microbleeds on intracerebral hemorrhage and poor functional outcome of acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis:a systematic review and meta-analysis[J].J Neurol,2017,264(7):1309-1319.

[2]Calleja AI,Cortjo E,Garcia-Bernehi P,et al.Collateral circulation on perfusion-computed tomography-source images predicts the response to stroke intravenous thrombolysis[J].Eur J Neurol,2013,20(5):795-802.

[3]Gratz PP,EI-Koussy M,Hsieh K,et al.Preexisting cerebral microbleeds on susceptibility-weighted magnetic resonance imaging and post-thrombolysis bleeding risk in 392 patients[J].Stroke,2014,45(6):1684-1688.

[4]Shoamanesh A,Kwok CS,Lim PA,et al.Postthrombolysis intracranial hemorrhage risk of cerebral microbleeds in acute stroke patients:a systematic review and meta-analysis[J].Int J Stroke,2013,8(5):348-356.

[5]Sandercock P,Lindley R,Wardlaw J,et al.Update on the third international stroke trial (IST-3) of thrombolysis for acute ischaemic stroke and baseline features of the 3035 patients recruited[J].Trials ,2011,12(1):1-10.

[6]Sandercock P,Lindley R,Wardlaw J,et al.Statistical analysis plan for the third International Stroke Trial (IST-3);part of a thread of reports of the trial[J].Int J Stroke,2012,7(3):186-187.

[7]Tanaka A,Ueno Y,Nakayama Y,et al.Small chronic hemorrhages and ischemic lesions in association with spontaneous intracerebral hematomas[J].Stroke,1999,30(8):1637-1642.

[8]Gregoire SM,Chaudhary UJ,Brown MM,et al.The Microbleed Anatomical Rating Scale (MARS): reliability of a tool to map brain microbleeds[J].Neurology,2009,73(21):1759-1766.

[9]Hacke W,Kaste M,Fieschi C,et al.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II).Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators[J].Lancet,1998,352(9136):1245-1251.

[10]Rha JH,Shrivastavs VP,Wang Y,et al.Thrombolysis for acute ischaemic stroke with alteplase in an Asian population:results of the multicenter,multinational Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Non-European Union World (SITS-NEW)[J].Int J Stroke,2014,9(Suppl A100):93-101.

[11]Aoki J,Sakamoto Y,Kimura K,et al.Intravenous thrombolysis increases the rate of dramatic recovery in patients with acute stroke with an unknown onset time and negative FLAIR MRI[J].J Neuroimaging,2016,26(4):414-419.

[12]Greenberg SM,Vernooij MW,Cordonnier C,et al.Cerebral microbleeds:a guide to detection and interpretation[J].The Lancet Neurology,2009,8(2):165-174.

[13]Charidimou A,Kakar P,Fox Z,et al.Cerebral microbleeds and the risk of intracerebral haemorrhage after thrombolysis for acute ischaemic stroke:systematic review and meta-analysis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2013,84(3):277-280.

[14]Dannenberg S,Scheitz JF,Rozanski M,et al.Number of cerebral microbleeds and risk of intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis[J].Stroke,2014,45(10):2900-2905.

[15]Charidimou A,Turc G,Oppenheim C,et al.Microbleeds,cerebral hemorrhage,and functional outcome after stroke thrombolysis:Individual patient data Meta-analysis[J].Stroke,2017,48(8):2084-2090.