糖化血紅蛋白及糖化白蛋白在高齡孕婦妊娠期糖尿病中的應(yīng)用價(jià)值

金玥雯， 岳朝艷， 應(yīng)春妹

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200090）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期首次發(fā)生和發(fā)現(xiàn)的不同程度的高血糖癥，包括妊娠前已經(jīng)存在但被漏診的孕前糖尿病以及孕期伴隨發(fā)生的糖耐量異常。高齡孕婦的GDM發(fā)生率明顯高于適齡孕婦[1]，由于我國受晚婚晚育以及二胎政策的影響，加上還有女性接受高等教育比例的增加，導(dǎo)致高齡孕婦越來越多[2]。本研究旨在探討高齡孕婦血糖、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、糖化白蛋白（glycated albumin，GA）之間的關(guān)系，為臨床診斷和監(jiān)測高齡孕婦GDM提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2014年8月—2016年11月復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科門診進(jìn)行產(chǎn)檢的年齡≥35周歲的孕婦1 201名，年齡35～47歲，妊娠24～28周，排除甲狀腺功能異常、肝功能不全、腎功能不全、血脂異常。根據(jù)國際糖尿病與妊娠研究組（the International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）推薦的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-5]：空腹及服用75 g葡萄糖溶液后1、2 h的血糖值分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L，任意一項(xiàng)血糖值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為GDM。按此標(biāo)準(zhǔn)共確診575例GDM患者[年齡（37.52±2.40）歲]，另626名血糖正常的孕婦作為對照組[年齡（36.90±2.04）歲]，2個(gè)組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將GDM患者按葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）3個(gè)值（空腹血糖、1 h血糖、2 h血糖）的異常個(gè)數(shù)分別分組，其中1個(gè)值異常者330例、2個(gè)值異常者170例、3個(gè)值異常者75例。

1.2 檢測方法

血糖試劑（己糖激酶法）由日本和光公司提供，GA試劑（酶法）由日本旭化成制藥株式會社提供，檢測儀器為HITACHI 7180全自動生化分析儀（日本日立公司）。HbA1c采用HLC-723G8全自動糖化血紅蛋白分析儀（日本東曹公司）及配套試劑（高效液相色譜法）檢測，檢測參數(shù)按照試劑說明書設(shè)置。以上項(xiàng)目檢測時(shí)室內(nèi)質(zhì)控均在控，參加上海市臨床檢驗(yàn)中心組織的歷次室間質(zhì)評均合格。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。各項(xiàng)目之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及Logistic回歸分析評價(jià)HbA1c、GA診斷GDM的價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組、GDM組OGTT結(jié)果及HbA1c、GA水平的比較

與對照組比較，GDM組OGTT的3個(gè)值（空腹血糖、1 h血糖、2 h血糖）及HbA1c、GA水平均明顯升高（P＜0.01）。見表1。

表1 對照組、GDM組OGTT結(jié)果及HbA1c、GA水平的比較 （±s）

表1 對照組、GDM組OGTT結(jié)果及HbA1c、GA水平的比較 （±s）

注：與對照組比較，*P＜0.01

組別 例數(shù) OGTT HbA1c（%） GA（%）空腹血糖（mmol/L） 1 h血糖（mmol/L） 2 h血糖（mmol/L）對照組 626 4.34±0.33 7.45±1.31 6.54±1.01 4.60±0.39 12.62±0.92 GDM組 575 4.90±0.73* 10.00±1.60* 8.82±1.66* 5.12±0.43* 13.08±1.66*

2.2 GDM組中OGTT不同異常值者HbA1c、GA水平的比較

在GDM患者中，OGTT 3個(gè)值異常者HbA1c水平明顯高于2個(gè)值異常者和1個(gè)值異常者（P＜0.01）；OGTT 3個(gè)值異常者和2個(gè)值異常者GA水平明顯高于1個(gè)值異常者（P＜0.01）。見表2。

2.3 相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，HbA1c、GA與空腹血糖呈明顯正相關(guān)（r值分別為0.309、0.141，P＜0.01），HbA1c與GA呈明顯正相關(guān)（r=0.206，P＜0.01）。

表2 OGTT不同異常值者HbA1c、GA水平的比較（%，±s）

表2 OGTT不同異常值者HbA1c、GA水平的比較（%，±s）

注：與1個(gè)值異常比較，*P＜0.01；與2個(gè)值異常比較，#P＜0.01

OGTT異常值個(gè)數(shù) 例數(shù) HbA1c GA 1 330 5.03±0.38 13.00±1.51 2 170 5.11±0.43 13.24±1.79*75 5.44±4.63*# 13.13±1.82*3

2.4 HbA1c、GA單項(xiàng)及聯(lián)合檢測診斷GDM的ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，HbA1c及GA單項(xiàng)檢測診斷GDM的曲線下面積[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）]為0.622（0.579～0.665）、0.693（0.638～0.738）。以HbA1c、GA為自變量，建立Logistic回歸分析模型，通過模型中的概率值來擬合聯(lián)合檢測的ROC曲線，兩者聯(lián)合檢測的曲線下面積（95%CI）為0.851（0.821～0.881）。HbA1c、GA聯(lián)合檢測的曲線下面積明顯大于單項(xiàng)檢測。見圖1。

圖1 HbA1c、GA單項(xiàng)及聯(lián)合檢測診斷GDM的ROC曲線

3 討論

目前，高齡產(chǎn)婦人數(shù)呈逐年增加的趨勢。高齡是不良妊娠結(jié)局的主要危險(xiǎn)因素[6]，而GDM也是重要因素之一。在糖尿病患者中，HbA1c和GA的應(yīng)用已非常普遍，但用于GDM診斷還并不多見，而且對于高齡孕婦來說，如何更早、更方便地得知血糖的變化，從而做到提前預(yù)防GDM是非常關(guān)鍵的。OGTT在實(shí)驗(yàn)前需要做嚴(yán)格的準(zhǔn)備工作，實(shí)驗(yàn)過程耗時(shí)且步驟繁瑣。OGTT檢測結(jié)果的變異較大，且易引起孕婦的妊娠反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示GDM組HbA1c、GA水平均高于對照組（P＜0.01）。相關(guān)性分析顯示，HbA1c和GA與空腹血糖呈正相關(guān)（r值分別為0.309、0.141，P＜0.01），這與王晶等[7]的研究結(jié)果相似。OGTT 3個(gè)值均異常的GDM患者的HbA1c和GA均明顯高于只有1個(gè)值異常的GDM患者（P＜0.01）。由此可見，當(dāng)OGTT 3個(gè)值均異常時(shí)，患者的HbA1c和GA水平均明顯升高，可以很好地提示血糖的升高，且HbA1c較GA升高更為顯著。ROC曲線顯示，HbA1c和GA聯(lián)合檢測的曲線下面積（95%CI）為0.851（0.821～0.881），明顯大于HbA1c和GA單項(xiàng)檢測的曲線下面積，兩者聯(lián)合檢測的診斷準(zhǔn)確率更高。

本研究結(jié)果顯示，GDM組HbA1c明顯高于對照組（P＜0.01），且OGTT異常值的個(gè)數(shù)越多，其HbA1c水平升高幅度越大。因此，HbA1c對高齡妊娠婦女的糖代謝異常有著重要的提示作用。HbA1c是反映長期血糖水平的“金標(biāo)準(zhǔn)”，且已廣泛應(yīng)用于臨床[8]。目前，已有多個(gè)國際組織推薦使用HbA1c來診斷糖尿病，患者不需要空腹，可以在任意時(shí)間采集血樣，且測定方法穩(wěn)定性好，變異低。HbA1c的個(gè)體日間差僅為2%[9]，即使在室溫下放置3～14 d也不會明顯影響測定結(jié)果[10]。英國糖尿病前瞻性研究以及美國糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)均確定了HbA1c在血糖控制和預(yù)測糖尿病中的價(jià)值[11]。

本研究結(jié)果還顯示，GDM組GA水平明顯高于對照組（P＜0.01），且OGTT 3個(gè)值異常和2個(gè)值異常的GDM患者GA水平明顯高于1個(gè)值異常的GDM患者（P＜0.01）。由此說明，在高齡孕婦妊娠期糖代謝異常中，GA的升高具有重要意義。GA是葡萄糖和白蛋白賴氨酸殘基發(fā)生反應(yīng)形成的非酶促糖基化產(chǎn)物[12]，其形成的量與血糖水平有關(guān)[13]。糖基化分為2個(gè)階段：一是早期糖基化反應(yīng)和晚期糖基化反應(yīng)，早期糖基化反應(yīng)包括蛋白質(zhì)的氨基與還原糖形成席夫堿；二是通過Amadori重排，形成穩(wěn)定的Amadori復(fù)合物，最終通過脫氫或氧化形成終末糖基化產(chǎn)物。有研究發(fā)現(xiàn)，GA可反映不穩(wěn)定的血糖變化，在了解短期內(nèi)的血糖水平方面，GA更具優(yōu)勢[14]，而且GA可以在生化分析儀上測定，檢測費(fèi)用較為低廉[15]。

ROC曲線分析顯示，HbA1c、GA聯(lián)合檢測的曲線下面積明顯大于單項(xiàng)檢測。HbA1c作為血糖監(jiān)測的指標(biāo)，也有其局限性。紅細(xì)胞的壽命為120 d，故HbA1c可反映近2～3個(gè)月的血糖平均水平，對于血糖水平的快速變化則不能準(zhǔn)確反映；另外，一些血紅蛋白疾病也會影響HbA1c的檢測[16]。白蛋白的半衰期為21 d，GA反映的是近2～3周的平均血糖水平，但對于白蛋白代謝異常的患者，GA的測定會受到影響[17]。目前，GA的檢測方法多樣，并未完全統(tǒng)一，對于結(jié)果的解讀略有差異[18]。因此，HbA1c和GA聯(lián)合檢測可以彌補(bǔ)兩者單項(xiàng)檢測的不足。

目前，HbA1c和GA尚不能取代OGTT來診斷GDM。兩者在診斷和篩查GDM方面仍需更多的研究予以支持，以期能發(fā)現(xiàn)更確切的內(nèi)在關(guān)系，指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

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