原發(fā)性高血壓患者紅細(xì)胞分布寬度、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與內(nèi)皮功能關(guān)系的研究

周亞群 丁存濤 孫希鵬 李 靜 華 琦

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科, 北京 100053)

原發(fā)性高血壓是心血管病最主要的危險因素，常導(dǎo)致多種合并癥及靶器官損害[1]。全世界目前大約有10億高血壓患者，中國大約有3億高血壓患者，且每年以1千萬的速度增長[2]。近年來，研究[3]表明，炎性反應(yīng)在高血壓的病理生理過程中起到了重要作用，炎性反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，進(jìn)而引起血管內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)一步加重高血壓。紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio， NLR)可作為機(jī)體炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激的炎性反應(yīng)標(biāo)志物，其與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，且能預(yù)測患者預(yù)后。Endo-PAT2000無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能檢測儀應(yīng)用非侵入性的外周動脈張力測定(peripheral artery test, PAT)技術(shù)，通過其檢測并計算出的反應(yīng)性充血指數(shù)(reactive hyperemia index，RHI)是反映內(nèi)皮功能的可靠指標(biāo)[4]，本文以原發(fā)性高血壓患者血壓水平、RDW、NLR及RHI為切入點，探討高血壓與炎性反應(yīng)及內(nèi)皮功能的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年1月至12月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心內(nèi)科門診就診的共111例輕度原發(fā)性高血壓患者為研究對象。本研究為單中心臨床對照研究，經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：未服用降壓藥物的輕度原發(fā)性高血壓[高血壓1級：140 mmHg≤收縮壓<160 mmHg且(或)90 mmHg≤舒張壓<100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：高血壓2級及3級患者；正在接受降壓藥物治療的患者；繼發(fā)性高血壓、惡性高血壓患者；高脂血癥患者，或口服降脂藥物治療者；糖尿病患者；不穩(wěn)定性心絞痛、6個月內(nèi)的心肌梗死病史、心功能不全、嚴(yán)重心律失常者；有3個月內(nèi)卒中病史者；肝功能受損：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)或/和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)超過正常值上限1倍或以上者；腎功能受損：肌酐超過正常值上限(133 μmol/L)。

1.2 研究方法

所有入選患者均在安靜狀態(tài)下測量血壓3次，每次間隔≥2 min，取其最接近的2次血壓的平均值。 由專人用標(biāo)準(zhǔn)方法規(guī)范測量身高、體質(zhì)量并計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。入選者于次日清晨空腹，靜息狀態(tài)下坐位無菌采肘靜脈血，采用日本SYSMEX公司XE-2100型血細(xì)胞分析儀及配套試劑和質(zhì)控品檢測血常規(guī)，根據(jù)血常規(guī)測定結(jié)果中的中性粒細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)結(jié)果計算出患者的NLR。采用日立7060全自動生化分析儀進(jìn)行血生化檢查，包括ALT、AST、血清肌酐(serum creatine， SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)等。血管RHI由非侵入性血管內(nèi)皮功能檢測儀Endo-PAT2000(Itamar Medical Inc.Caesarea，以色列)測得。RHI>1.67表示血管內(nèi)皮功能正常，RHI≤1.67表示血管內(nèi)皮功能異常[5]?；颊咂脚P，將探頭嵌套于患者雙手食指前端，將標(biāo)準(zhǔn)袖帶束于左側(cè)肱動脈肘關(guān)節(jié)上2 cm處，首先采集雙側(cè)食指5 min的基線張力數(shù)據(jù)，隨后袖帶充氣阻斷左側(cè)肱動脈血流5 min并同步采集雙側(cè)食指數(shù)據(jù)，最后將袖帶快速放氣，雙側(cè)食指同時采集快速放氣過程中增強(qiáng)的張力信號，由Endo-PAT軟件對阻斷前后信號幅度比值進(jìn)行計算，再根據(jù)另一側(cè)對照數(shù)據(jù)對檢測結(jié)果進(jìn)行修正，得出RHI。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

111例輕度原發(fā)性高血壓患者中男性55例，女性56例，年齡25～78歲，平均年齡(49.15±12.88)歲。將本研究中111例高血壓患者分為RHI正常組(n=63)及RHI異常組(n=48)，將兩組數(shù)據(jù)基本資料進(jìn)行獨立樣本t檢驗。RHI異常組空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)及低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) 高于RHI正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。年齡、性別、心率、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史及ALT、AST等指標(biāo)在兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

2.2 血壓、RDW、NLR與RHI之間的關(guān)系

RHI異常組收縮壓、脈壓、中性粒細(xì)胞計數(shù)、NLR、RDW明顯高于RHI正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其余舒張壓、白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

2.3 血壓與RDW、NLR的相關(guān)性分析

收縮壓與RDW(r=0.254,P=0.007)、NLR(r=0.325,P<0.01)之間呈正相關(guān)；脈壓與RDW(r=0.366,P<0.01)、NLR(r=0.235,P=0.013)之間呈正相關(guān)，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

2.4 血壓、NLR與RHI的相關(guān)性分析

RHI 與收縮壓(r=-0.300,P=0.001)、脈壓(r=-0.311,P=0.001)及NLR (r=-0.358,P<0.01)之間呈負(fù)相關(guān)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1、2、3)。

表1 RHI正常組與RHI異常組之間基本資料的比較Tab.1 Comparison of basic information between two groups

表2 RHI正常組與RHI異常組之間血壓、RDW、NLR的比較Tab.2 Comparison of blood pressure,RDW and NLR between two groups

表3 SBP、DBP、PP與各項觀察指標(biāo)之間的Pearson相關(guān)分析Tab.3 Pearson correlation analysis of SBP, DBP, PP and various observable indicators

圖1 收縮壓與RHI之間線性關(guān)系Fig.1 Line relationship between SBP and RHI

圖2 脈壓與RHI之間線性關(guān)系Fig.2 Line relationship between PP and RHI

圖3 NLR與RHI之間線性關(guān)系Fig.3 Line relationship between NLR and RHI

2.5 RHI的多元線性回歸分析

采用多元逐步回歸進(jìn)行分析，因變量為RHI，自變量為收縮壓、舒張壓、脈壓、NLR、RDW，所有自變量的引入概率為 α ≤0.05，剔除概率 α ≥0.1。 最終結(jié)果提示NLR(t=-3.376,P=0.001)、脈壓(t=-2.688,P=0.008)的偏回歸系數(shù)均有統(tǒng)計學(xué)意義，是 RHI 的獨立影響因素，與RHI呈獨立負(fù)相關(guān)。詳見表4。

3 討論

RDW是反映紅細(xì)胞體積大小差異的指標(biāo)，用于貧血的診斷，其正常參考范圍為11%～14%。任何可以影響紅細(xì)胞成熟的病理過程，如炎性反應(yīng)狀態(tài)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、營養(yǎng)不良、肝腎功能不全等，均可導(dǎo)致RDW水平升高。雖然目前尚未有RDW與心血管疾病相關(guān)性的準(zhǔn)確機(jī)制，但多數(shù)研究[6-8]認(rèn)為主要是炎性反應(yīng)狀態(tài)、氧化應(yīng)激及神經(jīng)內(nèi)分泌的激活這三方面的影響。高血壓、心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)等疾病均存在慢性炎性反應(yīng)，長時間高水平的氧化應(yīng)激狀態(tài)可能會致使紅細(xì)胞減少和未成熟的紅細(xì)胞釋放入外周血中，從而使RDW升高。血壓升高可使交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，這些神經(jīng)激素可通過紅細(xì)胞生成素的釋放刺激紅細(xì)胞生成增加，導(dǎo)致外周血RDW水平升高[6]。一項探討高血壓及高血壓前期患者血壓與RDW相關(guān)性的研究[7]顯示，在糾正了年齡、血紅蛋白、貧血、血清尿酸濃度、平均紅細(xì)胞容積等因素后提示高血壓和高血壓前期的RDW要明顯高于健康對照組，并且RDW水平越高，收縮壓和舒張壓越高。Ozcan等[8]對247名高血壓患者行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，并根據(jù)結(jié)果將患者分為杓型高血壓和非杓型高血壓，結(jié)果非杓型高血壓的RDW水平高于杓型，并且RDW與晝夜收縮壓和舒張壓水平的變化呈負(fù)相關(guān)，受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線分析，RDW預(yù)測非杓型高血壓的最佳臨界值為>13．8%，靈敏度為80%，特異度為75%。本研究對RDW、收縮壓、舒張壓及脈壓作Pearson線性相關(guān)分析，結(jié)果表明RDW與收縮壓及脈壓呈正相關(guān)，收縮壓、脈壓越高，RDW水平越高，但與舒張壓未見明顯相關(guān)性。

表4 RHI多元回歸系數(shù)Tab.4 Multiple linear regression of the total population with RHI as the dependent variable

大量研究[9-11]表明，炎性反應(yīng)在心血管疾病的病理生理過程中起到重要作用，炎性反應(yīng)的地位逐漸得到提高。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)是由中性粒細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)相比組成的一個指標(biāo)，具有成本低、易獲得、方便使用等特點，已成為心血管系統(tǒng)疾病研究的新熱點。NLR結(jié)合了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞這兩種白細(xì)胞亞型的信息，包含了兩種互補(bǔ)的免疫途徑，中性粒細(xì)胞主要是非特異性炎性反應(yīng)，而淋巴細(xì)胞代表的是人體正常的免疫系統(tǒng)調(diào)控路徑，因此比白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)更有預(yù)測價值。最近的研究[9]證實，NLR可作為機(jī)體血栓形成及炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，其與心血管疾病如高血壓、冠心病、心力衰竭的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)。有研究[10]顯示高血壓患者中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計數(shù)及NLR水平高于對照組，單純收縮期高血壓患者上述指標(biāo)水平明顯高于舒張期高血壓患者，且Logistic回歸分析結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞計數(shù)是單純收縮期高血壓的獨立預(yù)測因子。Liu等[11]對28 850例無高血壓的研究對象進(jìn)行為期6年的隨訪發(fā)現(xiàn)，隨著NLR水平的升高，高血壓患病風(fēng)險上升。還有一項研究[12]表明，NLR可以作為高血壓患者心臟舒張功能不全的預(yù)測指標(biāo)。本研究對NLR、收縮壓、舒張壓及脈壓作Pearson線性相關(guān)分析，結(jié)果表明NLR與收縮壓及脈壓呈正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但與舒張壓未見明顯相關(guān)性。白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)與血壓之間也無明顯相關(guān)性。

有研究[13]結(jié)果表明葡萄糖濃度升高可誘導(dǎo)健康個體的內(nèi)皮功能障礙，正常糖耐量者血糖濃度升高與內(nèi)皮功能降低呈連續(xù)及分級關(guān)系。有動物實驗[14]證實，急性葡萄糖負(fù)荷會加劇單核細(xì)胞黏附到主動脈血管內(nèi)皮，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂。體外研究[15]也顯示，高血糖與氧化應(yīng)激的升高有關(guān)，氧化應(yīng)激可以抑制一氧化氮(nitric oxide, NO)生成，使內(nèi)皮細(xì)胞受損。同時胰島素抵抗也可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常[16]。胰島素在生理條件下可通過刺激NO的產(chǎn)生來發(fā)揮血管擴(kuò)張作用。然而，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，胰島素介導(dǎo)的NO生成功能受到損害[17]。除了高血糖，脂質(zhì)代謝紊亂也參與血管內(nèi)皮功能的受損，高血糖引起的脂質(zhì)氧化修飾導(dǎo)致氧化型低密度脂蛋白生成增多，并進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程[18]。有研究[19]證實，血脂異常是血管內(nèi)皮功能障礙的影響因素之一，由于活性氧的生成增加和內(nèi)皮型NO合酶的產(chǎn)生受抑制，非高密度脂蛋白膽固醇會使NO的生物利用度下降，這將會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙與動脈粥樣硬化。本研究結(jié)果表明高血糖及高血脂均會損害原發(fā)性高血壓患者的血管內(nèi)皮功能，RHI與空腹血糖、糖化血紅蛋白及低密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)，這與之前研究[13-15，19]的結(jié)果相符合。

高血壓與血管內(nèi)皮損傷之間有著直接的聯(lián)系。高血壓引起機(jī)體炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)通過損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生成的血管舒張因子減少，從而促進(jìn)高血壓病的發(fā)生發(fā)展[20-21]。兩者相互作用，互為因果。RHI是反映內(nèi)皮功能的指標(biāo)，當(dāng)RHI值<1.67時提示血管內(nèi)皮功能異常，反之則為血管內(nèi)皮功能正常。RHI越低，說明血管內(nèi)皮功能障礙越嚴(yán)重；RHI越高，說明內(nèi)皮功能越好。其評價冠狀動脈內(nèi)皮功能的特異度和靈敏度分別達(dá)到了77% 和82%[22]。本研究結(jié)果顯示RHI異常組收縮壓及脈壓高于RHI正常組，且收縮壓、脈壓與RHI呈明顯負(fù)相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明血壓越高，內(nèi)皮功能越差，高血壓引起內(nèi)皮損傷導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。NLR作為新興的炎性標(biāo)志物，其與血管內(nèi)皮功能障礙具有明顯相關(guān)性。一項研究[23]表明，NLR能作為系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙的獨立預(yù)測因子。Ozturk 等[24]研究表明，NLR與動脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)，且高水平的NLR與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)。本研究對NLR與RHI行線性相關(guān)分析，結(jié)果顯示RHI與NLR呈負(fù)相關(guān)，NLR越高，內(nèi)皮功能越差，NLR可作為反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)。

綜上所述，本研究顯示RDW、NLR水平與收縮壓及脈壓密切相關(guān)，且NLR與反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)RHI有明顯相關(guān)性。在臨床工作中，檢驗RDW及NLR有助于判斷高血壓病情，且NLR可作為判斷內(nèi)皮功能情況指標(biāo)，具有指導(dǎo)意義。但本研究樣本量小，缺少對照組，且入選患者均為輕度高血壓患者，具有一定局限性，其結(jié)論需多中心大樣本的前瞻性臨床研究來證實。

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