青少年女性乳腺惡性葉狀腫瘤內癌的臨床病理診斷陷阱分析

秦 艷，陳 瑩，周東華

南方醫(yī)科大學附屬佛山婦幼保健院病理科，廣東 佛山 52800

乳腺葉狀腫瘤（PTs)，舊稱葉狀囊肉瘤[1]，直至1981年世界衛(wèi)生組織正式將其命名為“葉狀腫瘤”[2]。2003年WHO新分類將其分為良性、交界性和惡性3個亞型[3]。葉狀腫瘤在所有乳腺腫瘤中僅占不足0.5%；好發(fā)于中年婦女，中位發(fā)病年齡為43～45歲，＜20歲很罕見[4]；一般無明顯癥狀或有輕度乳房脹痛；在診斷和治療上都容易造成誤診、過度治療和治療不足等問題。PT內的上皮成分癌變稱葉狀腫瘤內癌，非常罕見，占PTs 0.4%～2%[5-6]。本文總結分析了青少年女性惡性葉狀腫瘤內癌的臨床病理資料，臨床病理特點、診斷與鑒別診斷及治療，提高對青少年女性惡性葉狀腫瘤及惡性葉狀腫瘤內癌的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，女性，18歲，無意中發(fā)現(xiàn)右乳中央區(qū)一腫塊2年余，大小約5.0 cm×5.0 cm，活動度可，不伴紅腫熱痛，因家庭經濟十分困難，未予特殊治療，腫物緩慢增大，一直未曾就醫(yī)，于2016年10月24日入住南方醫(yī)科大學附屬佛山市婦幼保健院。臨床查體：右側乳腺明顯增大，表面皮膚菲薄，張力顯著升高，伴局限性隆起，皮膚無橘皮樣改變，無酒窩征，淺表靜脈無怒張，無皮疹；右乳頭乳暈受壓變平，無溢液，未見皮疹及鱗屑；右乳可捫及一明顯腫物，范圍大小約20 cm×18 cm×15 cm，質韌、邊界不清，形狀不規(guī)則，表面見明顯隆起，無壓痛，與胸肌無固定，與表面皮膚無粘連。左側乳腺外觀正常，皮膚無橘皮樣改變，無酒窩征和局限性隆起，淺表靜脈無怒張，無皮疹和紅腫；乳頭無凹陷，無溢液，未見皮疹及鱗屑；左乳未捫及明顯腫物。雙側腋窩、鎖骨上窩未捫及腫大淋巴結。行乳腺B超檢查示：右側乳腺液實性包塊，性質待定。術后恢復良好，隨訪至今患者一般情況良好，未見復發(fā)，長期療效有待進一步隨訪觀察。

1.2 方法

大體標本書頁狀切開并經4%中性福爾馬林固定過夜，常規(guī)脫水、石蠟包埋、連續(xù)切片、HE染色。使用BenchMarkRGX全自動多功能組織病理檢測系統(tǒng)，采用Ventana全自動免疫組化法?？贵w均購自美國Roche公司。所有結果均經兩名副主任醫(yī)師以上仔細閱片并判讀，病理診斷綜合HE形態(tài)學及免疫組化結果。同時邀請中山大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科吳秋良教授會診。

2 結果

2.1 空芯針穿刺活檢標本

巨檢：灰白灰黃色細條索狀組織一堆，共1.5 cm×0.5 cm×0.1 cm。鏡檢：鏡下見少量乳腺小葉及腺泡結構，其余為均質紅染壞死腫瘤細胞影。診斷：少許乳腺組織形態(tài)符合纖維上皮性腫瘤，考慮纖維腺瘤局灶梗死可能性大（圖1）。

圖1 手術標本

2.2 手術標本

巨檢：送檢灰白灰紅色結節(jié)狀腫物1個，19.5 cm×17.0 cm×15.0 cm，包膜完整，表面附皮膚組織，皮膚大小13.0 cm×2.7 cm，切開呈囊實性，實性為主，多彩狀，見大量壞死，質嫩（圖1A）。鏡檢：鏡下見過度增生的梭形腫瘤細胞，細胞密度增加，排列致密，呈編織狀、束狀或漩渦狀排列，其間散布單核或多核瘤巨細胞。腫瘤細胞多呈胖梭形，核卵圓形或不規(guī)則形、淺染，異型性十分明顯，明顯多形性，核分裂象多見，細胞豐富區(qū)最多可達35個/10 HPF，腫瘤間血管豐富。局灶區(qū)可見少量上皮細胞成分，小灶區(qū)導管上皮內細胞呈乳頭狀增生及少量立方或柱狀的腺上皮細胞及肌上皮細胞組成的腺體結構。多灶伴有地圖狀壞死，邊緣浸潤性生長。腫瘤間質局部散在漿細胞和淋巴細胞為主的炎細胞浸潤，并見血管增生和出血，腫瘤邊界尚清。未見明顯異源性分化（圖1B～F）。

2.3 免疫組化

腫瘤細胞P16（+++），Desmin（+/-），Ki67 70%（+），ER（-），PR（+），P53 90%（+），CD10灶（+），Vimentin（+/-），CK5/6、CD34、CD117及S-100均（-）。導管內乳頭狀增生細胞ER（+++），PR（+++），Ki67（+5%），C-erbB-2（-），CK5/6（-）（圖1G、H）

病理診斷：（右乳腫物）惡性葉狀腫瘤伴局部乳腺低級別導管原位癌。

3 討論

本例在空芯針穿刺標本診斷時出現(xiàn)誤診。診斷陷阱分析:患者女性，18歲，一側乳腺腫物，病程長不伴紅腫熱痛，一方面由于腫物體積巨大，空芯針穿刺活檢局限，正好穿到導管周圍間質增生的壞死區(qū)域，另一方面由于診斷醫(yī)師水平思考較局限，鑒于患者十分年輕，國內外報道年輕患者的葉狀腫瘤少見，惡性葉狀腫瘤更是罕見；當時診斷僅考慮纖維上皮性腫瘤，纖維腺瘤伴梗死可能性大，這個診斷給臨床造成了一定困擾，所以考慮欠周全出現(xiàn)誤診。

葉狀腫瘤是乳腺比較少見的腫瘤，占所有乳腺腫瘤0.3%～1%和乳腺纖維上皮腫瘤的2.5%。乳腺葉狀腫瘤的病因及發(fā)病機制尚不十分清楚，任何年齡的女性都可能發(fā)生葉狀腫瘤，多發(fā)的年齡階段為體內激素分泌易紊亂期，在40多歲的婦女中常見?？赡芘c乳腺纖維腺瘤有相似的發(fā)病因素，如雌激素分泌與代謝紊亂等。有研究提示有些葉狀腫瘤是由先前存在纖維腺瘤進展而來，提出了葉狀腫瘤起源于良性的上皮性纖維腫瘤的假說[7]。有研究認為上皮-間質相互作用在葉狀腫瘤進展過程中起著重要作用[8-9]，上皮-間質相互作用缺失，間質細胞不能接收來自上皮細胞的信號轉導，可以自發(fā)地產生細胞信號，激活間質細胞Wnt信號傳導通路，引起雌激素受體（ER）抗增生作用消失，導致間質增生、間質結構改變和腫瘤血管形成。有研究表明，葉狀腫瘤間質成分能誘導上皮分化，這種分化能力包括上皮的化生及增生[10]。它的間質成分為單克隆性，系腫瘤性病變，而上皮可以是多克隆性也可以是單克隆性，這解釋了在葉狀腫瘤中可以觀察到上皮成分的普通型增生、不典型增生和原位癌，甚至浸潤性癌。一般認為，癌與葉狀腫瘤來自不同的克隆。Macher等[11]對1例乳腺發(fā)生的惡性葉狀腫瘤及其內導管原位癌與浸潤性癌進行了11個微衛(wèi)星位點分析，發(fā)現(xiàn)其浸潤性癌、導管原位癌及間質成分在不同位點發(fā)生雜合子缺失，其中浸潤性癌顯示17q25、17q12和16q23位點，導管原位癌成分僅發(fā)生于16q23位點，而間質成分發(fā)生在22q13、17q25、17q12和16q23位點，因此認為葉狀腫瘤內癌是一種碰撞瘤。

此外，上皮細胞出現(xiàn)染色體異常也可以引起一系列良惡性變化，如:染色體缺失3p14、3p21-p23，插入在染色體1q，涉及12q14、MDM2 基因、8p24和themyc基因等[12]；與9p缺失相關的p16INK4A表達缺失[13]；位于染色體4的FBXW7基因可重復含蛋白質7[14]；TP53和D22S264基因丟失[15]等顯示基因不穩(wěn)定性。有研究認為HOXB13基因蛋白的表達與間質細胞異型性相關，可能參與惡性葉狀腫瘤的發(fā)展[15]。也有研究顯示，Survivin基因在多種惡性腫瘤細胞核和（或）胞漿表達，細胞質Survivin作為凋亡抑制因子，惡性葉狀腫瘤的間質細胞比良性葉狀腫瘤的間質細胞的細胞核表達Survivin更廣泛[16]。

鑒別診斷：（1）乳腺纖維腺瘤:常見于20～35歲年輕婦女。纖維腺瘤與葉狀腫瘤有著很多類似的臨床特點，如腫瘤通常體積較大、快速生長及外觀特點等，有時候與良性葉狀腫瘤難以區(qū)分。區(qū)別在于間質細胞的豐富程度及間質細胞的異型性，纖維腺瘤的間質細胞較稀疏，分布均勻，且細胞無明顯異型，核分裂象罕見；同一病例內間質通常是均質的。纖維腺瘤多為單側發(fā)生，亦可見雙側多發(fā)，瘤體較小，通常直徑1～3 cm，很少＞5 cm，界限清楚，常有肉眼可見的裂隙樣腔隙。鏡下表現(xiàn)為間質和腺體分布規(guī)則協(xié)調有序，其中的腺體呈特征性扭曲改變，小管被覆的細胞不活躍。因此如果腫瘤鏡下出現(xiàn)管腔增大、細胞增生活躍、導管增生、大汗腺化生等則應該慎重考慮纖維腺瘤的診斷。另外由于激素作用，腫瘤可在短期內迅速長大，導致瘤體部分或全部梗死。（2）導管周間質肉瘤：Burga等[17]于2003年報道并命名該類疾病。間質梭形細胞不同程度增生及不典型增生為主的病變，梭形細胞圍繞開放的導管周圍，缺乏葉狀結構；梭形細胞不典型增生，核分裂象≥3個/10 HPF，浸潤周圍乳腺纖維脂肪組織；免疫組化CD34、Vimentin彌漫陽性。（3）幼年性纖維腺瘤:20歲以下女性多見，腫瘤平均2～3 cm，亦可大至20 cm以上。鏡下特點為間質細胞和上皮細胞明顯增生并呈束狀排列，上皮呈管周型生長方式伴普通型導管增生，常發(fā)生旺熾型普通型導管上皮增生?？捎猩倭亢朔至严螅话銦o壞死及鈣化。腫瘤與周圍組織分界清楚。不要誤診為葉狀腫瘤，尤其是惡性葉狀腫瘤。（4）乳腺梭形細胞肉瘤：彌漫的異型梭形細胞構成，診斷的唯一依據是是否殘留上皮成分，如果存在，更傾向于惡性葉狀腫瘤；（5）梭形細胞化生性癌：無葉狀腫瘤特征，上皮及梭形細胞之間常有過渡，免疫表型梭形細胞上皮標記陽性。

手術切除是葉狀腫瘤及葉狀腫瘤內癌主要治療方式。良性葉狀腫瘤一般采取局部廣泛切除手術方式[18]，美國國家癌癥網絡指南推薦手術切緣應該≥1 cm[19]。對于惡性葉狀腫瘤及葉狀腫瘤內癌，既往觀點認為應采取乳腺單純切除術。有研究顯示局部擴大切除術可獲得與單純切除術5年生存率基本一致[20-21]。因為葉狀腫瘤極少通過淋巴結轉移[22-23]，一般不需要行腋窩淋巴結清掃術。惡性葉狀腫瘤對化療、放療均不敏感，一般不考慮術后輔助放化療。輔助放療不能提高總生存率和降低遠處轉移率[24-25]，但有研究認為輔助放療可降低葉狀腫瘤局部復發(fā)率，因此對于手術切緣不足、不能確保切緣陰性或術后局部復發(fā)再行手術后的患者可考慮行術后輔助放療[19]。

本例腫瘤小部分區(qū)域導管上皮顯著增生，核具有非典型性，排列成微乳頭狀，核分裂象可見，即呈低級別導管原位癌改變，大部分區(qū)域導管上皮為良性改變，至于導管原位癌成分是葉狀腫瘤中腺上皮成分的惡變（即癌肉瘤可能）或是兩種腫瘤并存尚需進一步研究。總之，青春期女性出現(xiàn)惡性葉狀腫瘤內癌十分罕見，組織學上的異質性是葉狀腫瘤的關鍵病理特點，它也是上皮和間質增生的共同結果，腫瘤增長速度快，易出現(xiàn)腫瘤壞死，熟悉這個組織學特點對避免誤診很重要。

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