以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的線(xiàn)粒體腦肌病患者的臨床及MRI特點(diǎn)分析

肖 靖，江 利

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像科，廣東 廣州 510080

線(xiàn)粒體腦肌病是線(xiàn)粒體DNA點(diǎn)位突變引起細(xì)胞內(nèi)能量產(chǎn)生障礙的遺傳性疾病，為家族性母系遺傳，主要累及骨骼肌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可累及眼、耳、心臟及內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)，臨床最常見(jiàn)為線(xiàn)粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）綜合征[1-3]。目前臨床對(duì)于高度懷疑線(xiàn)粒體腦肌病的患者通常通過(guò)肌肉組織活檢及基因檢測(cè)確診，但受限于醫(yī)療條件的局限性及相關(guān)檢查的有創(chuàng)性，使線(xiàn)粒體腦肌病的早期診斷多較困難。隨著影像設(shè)備的發(fā)展，尤其是磁共振波普技術(shù)的發(fā)展，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)線(xiàn)粒體腦肌病的臨床及MRI特點(diǎn)的研究報(bào)道越來(lái)越多，主要集中在對(duì)MELAS亞型的研究，而臨床所見(jiàn)的部分線(xiàn)粒體腦肌病以及經(jīng)過(guò)治療后的線(xiàn)粒體腦肌病患者并沒(méi)有典型的MELAS亞型的臨床及MRI表現(xiàn)[17]。有研究對(duì)2005～2015年臨床確診的15例MELAS患者進(jìn)行隨訪MRI分析，發(fā)現(xiàn)在急性發(fā)作期、發(fā)作后以及緩解期腦內(nèi)病變的范圍、MRI信號(hào)特點(diǎn)隨病程的發(fā)展變化[14]，這對(duì)正確認(rèn)識(shí)疾病的MRI表現(xiàn)至關(guān)重要。

以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的線(xiàn)粒體腦肌病臨床表現(xiàn)多不典型，易于與癲癇持續(xù)狀態(tài)、腦炎等疾病混淆，極易誤診[7]，本文旨在通過(guò)分析總結(jié)7例臨床通過(guò)基因檢測(cè)及肌活檢確診的以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的線(xiàn)粒體腦肌病的臨床及MRI表現(xiàn)特點(diǎn)，加深對(duì)以癲癇為主要臨床表現(xiàn)的線(xiàn)粒體腦肌病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2014年5月～2017年5月經(jīng)臨床確診的7例以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的線(xiàn)粒體腦肌病患者的臨床資料，其中2例經(jīng)肌活檢證實(shí)，2例經(jīng)線(xiàn)粒體基因測(cè)序檢查證實(shí)。

1.2 方法

1.2.1 一般檢查 簡(jiǎn)易乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)7例，腦脊液生化檢查3例。

1.2.2 MRI檢查 采用Siemens 3T超導(dǎo)MR機(jī)，軸位快速自旋回波序列（TSE）T1WI（TR400 ms，TE8.9 ms）、T2WI（TR4000 ms，TE100 ms），冠狀位水抑制T2WI序列（FLAIR）（TR9000 ms，TE111 ms，TI2500 ms），擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）（TR5800 ms，TE100 ms,b值0，1000），多體素磁共振波譜成像（MRS）（TE135 ms）。增強(qiáng)掃描采用釓噴酸葡胺，增強(qiáng)后行矢狀位、軸位、冠狀位掃描。

1.2.3 圖像分析 由兩位有經(jīng)驗(yàn)的影像診斷醫(yī)師分析病變的MRI表現(xiàn)特點(diǎn)進(jìn)行分析，包括病變的部位、分布特點(diǎn)、信號(hào)特點(diǎn)、擴(kuò)散是否受限、磁共振波譜成像是否可見(jiàn)乳酸峰、強(qiáng)化方式、占位效應(yīng)等情況。分析多次檢查患者的病灶變化情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

7例患者中男性3例，女性4例，年齡最大39歲，最小13歲，7例均有長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作四肢抽搐病史，首次發(fā)病年齡3～21歲，7例中伴視物模糊1例，肢體乏力1例。

2.2 一般檢查

7例患者行簡(jiǎn)易乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，6例患者靜息狀態(tài)下、運(yùn)動(dòng)后即刻、運(yùn)動(dòng)后15 min血乳酸水平均高于正常參考值。3例患者行腦脊液生化檢查，1例腦脊液氯下降，蛋白升高，1例葡萄糖升高，氯下降，1例無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。

2.3 MRI表現(xiàn)特點(diǎn)

6例患者腦部MRI顯示為雙側(cè)大腦半球受累，1例病灶位于一側(cè)大腦半球，累及額葉4例，顳葉6例，頂葉6例，枕葉4例，基底節(jié)區(qū)2例，小腦2例；3例皮層受累為主，4例皮層及皮層下白質(zhì)區(qū)均受累；1例出現(xiàn)軟化灶及腦萎縮；病變區(qū)MRI信號(hào)特點(diǎn)為T(mén)1WI稍低信號(hào)，T2WI、FLAIR稍高信號(hào)，邊界不清，軟化灶為T(mén)1WI明顯低信號(hào)、T2WI明顯高信號(hào)；6例患者行多體素MRS檢查，5例局部病變區(qū)可見(jiàn)乳酸峰；5例患者行擴(kuò)散加權(quán)成像，局部病變區(qū)可見(jiàn)不同程度擴(kuò)散受限；2例患者行增強(qiáng)掃描，病變區(qū)呈腦回樣強(qiáng)化（圖1，表1）。

圖1 病例2MRI表現(xiàn)

表1 7例患者的臨床及MRI表現(xiàn)特點(diǎn)

3 討論

線(xiàn)粒體腦肌病是線(xiàn)粒體DNA點(diǎn)位突變引起細(xì)胞內(nèi)能量產(chǎn)生障礙的遺傳性疾病，為家族性母系遺傳，線(xiàn)粒體基因點(diǎn)突變導(dǎo)致線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)和功能異常是線(xiàn)粒體腦肌病的主要病因[1]。線(xiàn)粒體的主要功能是產(chǎn)生ATP和活性氧，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡和細(xì)胞凋亡[10]。線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)和功能異常可導(dǎo)致多系統(tǒng)病變，其中腦和肌組織線(xiàn)粒體含量豐富，最易受累，二者同時(shí)發(fā)病時(shí)成為線(xiàn)粒體腦肌病[7]。有研究在1例女性患者肌肉活檢中，發(fā)現(xiàn)了異常線(xiàn)粒體，首次報(bào)道了線(xiàn)粒體肌病[21]。目前基因?qū)W監(jiān)測(cè)及肌肉活檢為診斷線(xiàn)粒體腦肌病的重要手段，但是受限于客觀條件及有創(chuàng)性，影像學(xué)檢查尤其是MRI檢查在線(xiàn)粒體腦肌病診斷中具有重要作用[4]。

由于組織對(duì)能量依賴(lài)程度不同及mtDNA突變的異質(zhì)性和閾值效應(yīng)，線(xiàn)粒體腦肌病臨床表現(xiàn)的差異很大[13]。有研究從臨床病理特點(diǎn)出發(fā)，將線(xiàn)粒體腦肌病分為慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維、線(xiàn)粒體腦肌病伴乳酸中毒以及MELAS、Leigh綜合征、Kearns-Sayre綜合征、Leber遺傳性視神經(jīng)病等多個(gè)亞型，其中以MELAS、慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹較常見(jiàn)[22]。線(xiàn)粒體腦肌病患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有卒中樣發(fā)作、癲癇、肢體肌無(wú)力、肌陣攣、眼外肌麻痹、視神經(jīng)病、偏盲、聽(tīng)力喪失、共濟(jì)失調(diào)等[7]。

線(xiàn)粒體腦肌病所致的癲癇發(fā)作最常見(jiàn)于MELAS綜合征患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)卒中樣損害時(shí)以及肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維，本組收集的7例患者均以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)并伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的卒中樣損害，屬于MELAS亞型，有長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作的癲癇病史，易與癲癇持續(xù)狀態(tài)、腦炎等疾病混淆。腦脊液生化檢查在與腦炎等疾病的鑒別診斷中有一定鑒別意義，線(xiàn)粒體腦肌病患者腦脊液生化檢查多無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。簡(jiǎn)易乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在線(xiàn)粒體腦肌病的初步篩查中有重要的鑒別診斷價(jià)值。

線(xiàn)粒體腦肌病各亞型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)不同。常見(jiàn)的MELAS主要表現(xiàn)為不符合血管分布區(qū)的卒中樣腦皮質(zhì)損傷，后部常見(jiàn)，“轉(zhuǎn)位蔓延”（即出現(xiàn)、消失、在其他部位再現(xiàn)）為典型表現(xiàn)[3]，DWI急性期病變區(qū)擴(kuò)散受限，60%～65%的患者在MRS1.3 ppm處可見(jiàn)乳酸“雙峰”，在腦脊液、外觀正常腦組織MRS也可見(jiàn)乳酸峰升高[18]。MELAS綜合征患者多反復(fù)發(fā)作，新舊病灶可并存。有研究對(duì)15例MELAS綜合征患者M(jìn)RI隨訪分析發(fā)現(xiàn)MELAS患者在卒中樣發(fā)作的急性期（30 d內(nèi)）以及發(fā)作后（30～60 d）、緩解期（＞60 d）腦內(nèi)的病變范圍、DWI以及MRS表現(xiàn)并不相同，在發(fā)作后（30～60 d）病變范圍可出現(xiàn)擴(kuò)大或遷移，不同時(shí)期病灶可以共存[14]；在急性發(fā)作期DWI等或高信號(hào)，ADC圖信號(hào)增高，這與急性缺血性梗死相反，而在緩解期ADC圖信號(hào)下降。本組7例患者均出現(xiàn)雙側(cè)大腦半球不符合血管分布區(qū)的病變區(qū)，以多部位受累為主，根據(jù)病變的輕重不同表現(xiàn)為僅皮層受累或皮層及皮層下白質(zhì)區(qū)均受累，損傷較重患者1例，出現(xiàn)軟化灶及腦萎縮。5例患者DWI可見(jiàn)病變區(qū)輕度擴(kuò)散受限，在高b值DWI呈腦回樣稍高信號(hào)，ADC減低。6例多體素MRS檢查患者5例病變區(qū)可見(jiàn)乳酸峰。7例患者均符合MELAS亞型線(xiàn)粒體腦肌病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)的癲癇發(fā)作，易于與其他以癲癇發(fā)作為臨床表現(xiàn)的肌病混淆，容易誤診。由于MELAS患者就診的時(shí)間及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的時(shí)期不同，MRI表現(xiàn)多不典型，與自身免疫性腦炎、缺血性卒中等肌病也容易混淆，臨床需詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，結(jié)合各種輔助檢查綜合評(píng)估，對(duì)可疑病例應(yīng)盡早行血乳酸檢查、MRI檢查，以及肌肉活檢或基因檢測(cè)明確診斷，以避免誤診誤治，影響預(yù)后。

目前MELAS的治療主要為對(duì)癥和支持治療，以及有氧訓(xùn)練、飲食控制等方法，可以減輕患者癥狀及發(fā)作次數(shù)。應(yīng)用多種抗氧化劑、維生素及輔因子，即線(xiàn)粒體腦肌病的雞尾酒療法，亦取得一定療效。

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