胃腸道間質(zhì)瘤103例臨床病理分析

文振宇，閆 萍，周文波（.重慶市九龍坡區(qū)第二人民醫(yī)院病理科，重慶 40005；.沈陽二四二醫(yī)院腫瘤科，遼寧 沈陽0000；3.重慶金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司，重慶400039）

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是消化道最常見的間葉源性腫瘤，組織學(xué)上富于梭形細(xì)胞和（或）上皮樣細(xì)胞，偶有多形性細(xì)胞混合，免疫表型上表達(dá)CD117，表現(xiàn)為從惰性到顯著惡性的廣譜生物學(xué)行為[1]。有學(xué)者認(rèn)為，GIST無良性病例，生物學(xué)行為難以預(yù)測[2]。其可以發(fā)生在胃腸道的任何部位，此外，還有約5%發(fā)生在胃腸道外[3]。GIST的危險程度與腫瘤部位、大小、核分裂象等密切相關(guān)。GIST也是近10余年來才被廣泛認(rèn)識的一類少見的腫瘤，其癥狀隱匿，術(shù)前確診困難，具有較高的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率。由于格列衛(wèi)在臨床的應(yīng)用對GIST的治療具有積極的效果，因此應(yīng)認(rèn)識到加強(qiáng)對GIST正確診斷的必要性。本文總結(jié)工作中收集的103例GIST的病例資料，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，探討該腫瘤的臨床病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2017年5月重慶市九龍坡區(qū)第二人民醫(yī)院病理科11例和2015年1月至2017年5月重慶金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司92例，共103例GIST患者的臨床病理資料進(jìn)行分析。其中男51例，女 52 例；年齡 20～87歲，病史 3～7年。以 50～60歲為發(fā)病高峰。所有研究對象按發(fā)病部位分為：胃52例（50.5%），小腸 29例（28.2%），結(jié)直腸 10例（9.7%），胃腸外12例（11.7%）。臨床上胃、小腸間質(zhì)瘤最常見的癥狀為黑便、腹痛、腹部腫塊。結(jié)直腸間質(zhì)瘤多表現(xiàn)為肛門下墜感、排便困難。而網(wǎng)膜、腸系膜和腹膜后間質(zhì)瘤均以腹部包塊為主要癥狀。有些間質(zhì)瘤體檢偶然發(fā)現(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 鏡下觀察手術(shù)切除標(biāo)本常規(guī)4%中性甲醛溶液固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，行伊紅染色法及免疫組化染色，光鏡觀察。鏡下大致可分為3型：梭形細(xì)胞型、上皮細(xì)胞型、混合型。

1.2.2 免疫組化染色免疫組化抗體有CD117、CD34、DOG?1、SMA、S100、Desmin、Ki67，試劑盒均購自福州邁新公司，操作步驟按照說明書進(jìn)行。

1.2.3 預(yù)后與侵襲危險程度評估參考《中國胃腸道間質(zhì)瘤病理診斷治療共識（2013年版）》[4]，診斷主要依據(jù)細(xì)胞形態(tài)、免疫組化、腫瘤大小和核分裂象。GIST的危險程度評估為極低、低、中等、高四類[5]。

2 結(jié) 果

2.1 大體觀察腫瘤呈單發(fā)結(jié)節(jié)98例（95.1%），多發(fā)結(jié)節(jié) 5例（4.9%）。腫瘤 0.5～18.0 cm，平均 6.2 cm。胃間質(zhì)瘤直徑平均4.7 cm，小腸間質(zhì)瘤平均9.0 cm，結(jié)直腸平均4.2 cm，胃腸外間質(zhì)瘤平均10.4 cm。腫塊總體上境界清楚、光滑，呈分葉狀。極低危GIST呈膨脹性生長，邊界清楚，切面編織狀、灰白色，中等硬度，多無出血、壞死；低危和中危GIST的大體觀察同低危者，但切面可見少量出血、壞死、囊性變；高危GIST呈浸潤性生長，邊界欠清，切面質(zhì)細(xì)嫩，似魚肉狀，常見出血、壞死、囊性變。

2.2 鏡下觀察梭形細(xì)胞型65例（63.1%），上皮細(xì)胞型28例（27.2%），混合型10例（9.7%）。梭形細(xì)胞型：細(xì)胞較一致，呈長梭形或短梭形，胞質(zhì)嗜酸性，核兩端有胞質(zhì)內(nèi)空泡，并有壓核現(xiàn)象。細(xì)胞多呈旋渦狀或束狀交織排列（圖1）。上皮細(xì)胞型：細(xì)胞核圓形或卵圓形，胞質(zhì)寬而嗜酸或透明，細(xì)胞境界清楚（圖2）?；旌闲停河伤笮渭?xì)胞和上皮樣細(xì)胞混雜構(gòu)成（圖3），兩型細(xì)胞成分比例差別不大，間質(zhì)及血管周可見玻璃樣或黏液樣變性。

2.3 免疫組化結(jié)果103例患者均進(jìn)行CD117（圖4）、CD34（圖 5）、DOG?1（圖 6）、SMA、S100、Desmin、Ki67免疫組化標(biāo)記，其陽性表達(dá)率分別為：93.2%（96/103）、75.7%（78/103）、95.1%（98/103）、47.6%（49/103）、7.8%（8/103）、41.7%（43/103）、100.0%（103/103）。

圖1 梭形細(xì)胞型GIST細(xì)胞圖（100×）

圖2 上皮細(xì)胞型GIST細(xì)胞圖（100×）

圖3 混和型GIST（100×）

圖4 CD117細(xì)胞圖（400×）

圖5 CD34細(xì)胞圖（400×）

圖6 Dog?1細(xì)胞圖（400×）

2.4 預(yù)后與侵襲危險程度評估極低11例（10.7%），低28例（27.2%），中等29例（28.2%），高35例（34.0%）。其中胃52例（極低 9例，低 18例，中等18例，高 7例），小腸29例（極低2例，低5例，中等5例，高17例），結(jié)直腸10例（極低0例，低4例，中等4例，高2例），胃腸外12例（極低0例，低1例，中等2例，高9例）。1例胃前壁高危間質(zhì)瘤出現(xiàn)腹膜廣泛轉(zhuǎn)移，1例小腸高危間質(zhì)瘤出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，1例胃底低度間質(zhì)瘤合并食管中段鱗癌，1例小腸低度間質(zhì)瘤合并直腸低分化腺癌，1例直腸前壁高危間質(zhì)瘤手術(shù)后5個月復(fù)發(fā)。

3 討論

GIST可發(fā)生于胃腸道各段，并可原發(fā)于網(wǎng)膜和腸系膜。發(fā)病部位以胃最常見（60%～70%），其次是小腸（20%～30%），結(jié)腸直腸和食管（＜10%）。本組中胃52例（50.5%），小腸 29例（28.2%），結(jié)直腸10例（9.7%），胃腸外12例（11.7%）。男女患病無性別傾向，首發(fā)年齡40～80歲，20歲以下罕見。GIST表現(xiàn)為系列性病變，生物學(xué)行為從非惡性至高度惡性，具有廣泛的生物學(xué)行為譜，危險程度評估為極低、低、中等、高四類。所有部位典型的惡性GIST腹腔內(nèi)擴(kuò)散形成多發(fā)性腫瘤結(jié)節(jié)，最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是肝，隨后依次是肺和骨[6]。

GIST在組織學(xué)及大體上可能很像平滑肌瘤，邊界相對較清，無包膜，部分病例見出血、壞死、囊性變。本組惡性病例均見出血、壞死，其中9例伴囊性變。大部分GIST為梭形細(xì)胞腫瘤，常見核旁空泡，還可伴上皮樣細(xì)胞，分為梭形細(xì)胞為主型（梭形細(xì)胞超過70%）、上皮樣細(xì)胞為主型（上皮樣細(xì)胞超過70%）和混合細(xì)胞型。瘤細(xì)胞排列方式多樣，多呈束狀、旋渦狀、魚骨狀、器官狀、柵欄狀等。腫瘤背景可為纖維、玻璃樣變，出血，黏液樣變，慢性炎細(xì)胞浸潤等。

免疫組化分析顯示，大部分GIST呈CD117（90%～100%）陽性，可表現(xiàn)為膜陽、彌漫性胞質(zhì)或核旁點(diǎn)狀陽性。大約70%～80%的GIST呈CD34陽性（典型為膜陽性方式）。30%～40%呈灶狀或彌漫性α平滑肌肌動蛋白陽性。少數(shù)病例呈結(jié)蛋白陽性（＜5%）及S?100陽性（＜5%，且常為弱陽性）。除以上免疫標(biāo)記外，最新文獻(xiàn)報道，DOG1可特異性高表達(dá)于GIST組織中，其陽性率為87.0%～97.8%，敏感度高于CD117[7]。聯(lián)合應(yīng)用DOG1和CD117有利于進(jìn)一步提高GIST的診斷水平[8]，且二者在GIST中的表達(dá)具有高度一致性[9]。

惡性程度的組織學(xué)評估必須基于核分裂象的數(shù)量及病變的大小，且核分裂象是主要的參考指標(biāo)。核分裂像大于10個/50 HPF為高度惡性，核分裂象小于10個/50 HPF則考慮為低度惡性；最大直徑小于5 cm的腫瘤常為良性。原發(fā)性完全切除GIST的危險程度評估推薦采用美國國立衛(wèi)生研究院提出的4級分類方案[10]。為更合理地選擇患者進(jìn)行輔助治療，有學(xué)者建議用12項指標(biāo)包括2項肉眼播撒指標(biāo)（包括肝轉(zhuǎn)移和腹膜播散）、5項顯微鏡下播散指標(biāo)（包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，血管、脂肪、神經(jīng)和黏膜浸潤）及5項組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)（包括核分裂象大于或等于10個/50 HPF，肌層浸潤、腫瘤壞死、圍繞血管呈簇狀排列和明顯的異型性）建立GIST患者的預(yù)后體系[11]。

GIST的標(biāo)本固定和巨檢取材觀察非常重要。標(biāo)本充分固定后，一般要求在腫瘤最大直徑上每厘米最少應(yīng)有一塊組織被取材。取材時見壞死、異常的區(qū)域、邊緣、腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，要記錄和標(biāo)記，必要時，增加取材。GIST的病理診斷必須依據(jù)大體病理學(xué)、組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)檢測得出。通過仔細(xì)觀察HE切片，合理應(yīng)用多種免疫組化方法，結(jié)合臨床病史綜合分析，可與其他梭形細(xì)胞腫瘤鑒別。對CD117陰性、CD34陽性的病例，需與孤立性纖維腫瘤鑒別，尤其是對原發(fā)于胃腸道外的病例，聯(lián)合應(yīng)用WT?1和DOG?1對GIST的診斷與鑒別診斷有較大幫助，WT?1和DOG?1在孤立性纖維性腫瘤中的表達(dá)很低或不表達(dá)。個別特殊的病例，建議做KIT與PDGFRa基因突變檢測，以指導(dǎo)臨床治療。

由于對GIST基因突變認(rèn)識的進(jìn)一步提高，使GIST的診斷率顯著提高，使GIST的治療取得了劃時代的進(jìn)步。分子檢測不僅可用于指導(dǎo)臨床治療和預(yù)測分子靶向治療藥物的療效，還有助于疑難病例的診斷和鑒別。正確的病理診斷對實(shí)現(xiàn)GIST個體化治療有著非常重要的臨床價值。對GIST的診斷及治療應(yīng)遵循《中國胃腸道間質(zhì)診斷治療共識（2013年版）解讀》[12]。

傳統(tǒng)的放療和化療對GIST幾乎無效，外科手術(shù)切除是其首選治療方法。格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用使GIST的治療發(fā)生了重大改變，為部分晚期GIST患者帶來了延長生存期的療效。

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