病毒性腦炎治療研究進(jìn)展

蔣曉芳

【中圖分類號(hào)】R473.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】2095-6851（2018）02--01

病腦是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病之一，全稱是急性病毒性腦炎。急性病毒性腦炎是多種病毒侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的急性腦炎，常見的病原多為腸道病毒、水痘病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、腮腺炎病毒等等[1]。國內(nèi)國外研究報(bào)道單純皰疹病毒是病毒性腦炎的最主要病原體，其占急性病毒性腦炎的3～19%，占散發(fā)性腦炎2O～75%，其發(fā)病高及病死率高。目前的治療無特效性，采用綜合對(duì)稱治療[2]，主要是降顱內(nèi)壓、抗病毒藥物的治療、糖皮質(zhì)激索（激素）抗炎、免疫調(diào)節(jié)劑及營養(yǎng)支持、降溫等對(duì)癥治療。

一、病毒性腦炎的臨床特點(diǎn)及診斷

（一）臨床特點(diǎn)[2-8]：病毒感染后多潛伏于顱神經(jīng)如三叉神經(jīng)節(jié)或脊神經(jīng)節(jié)內(nèi)，當(dāng)人體的機(jī)體免疫機(jī)精神癥狀或精神萎靡不振、頭暈頭痛、顱神經(jīng)受損的癥狀和體征。臨床特征：①起病為急性；②發(fā)病前幾天表現(xiàn)為口角皰疹、上呼吸道感染、胃腸道感染史；前驅(qū)癥狀為感冒或腹瀉、發(fā)熱、鼻塞、頭痛等癥狀；③精神異常、行為障礙、偏癱、失語等局灶性顱神經(jīng)功能損害的癥狀，甚至出現(xiàn)癲癇發(fā)作或以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀[4]；④少部分患者嘔吐、頭痛等顱內(nèi)壓增高；嗜睡或昏迷等不同程度的意識(shí)障礙；嚴(yán)重患者表現(xiàn)為去腦強(qiáng)直、腦疝等嚴(yán)重危及生命的癥狀和體征。輔助的檢查常有：①腦脊液常規(guī)及生化：測顱內(nèi)壓為輕至中度增高；白細(xì)胞數(shù)稍增高為（50～500）×10 /L（如有中至大量紅細(xì)胞，表示腦組織的壞死出血）；蛋白質(zhì)為輕中度增高，一般低于1.5 g/L，有的患者蛋白質(zhì)陰性；糖和氯化物多數(shù)表現(xiàn)正常[6]。②腦電圖對(duì)診斷意義較大：早期的腦電圖可以表現(xiàn)局灶性或廣泛性中度異常，在中度異常基礎(chǔ)上有局灶性或周期性棘慢綜合波[4]。③影像學(xué)的檢查：早期的CT正常，部分患者在發(fā)病7天左右局部低密度病灶；MRI比較敏感，早期可見病灶部位長T1、長T2信號(hào)。④病原學(xué)檢查困難，病毒抗體陽性。

（二）臨床診斷[3-4]：根據(jù)患者的典型的臨床癥狀、體征及腦脊液常規(guī)生化，結(jié)合腦電圖變化作出的。病原學(xué)診斷：腦組織活檢是確診的方法。

二、病毒性腦炎的治療

（一）病毒性腦炎無特效治療，多為采取綜合治療方法為主[9]，病毒種類不同，但病毒造成大腦的損害的特征有所差別。關(guān)鍵在于維持生理需要量，保證營養(yǎng)的補(bǔ)充，維持生命體征的正常，比如鼻飼、補(bǔ)鉀及輸液；對(duì)高熱可用物理降溫和藥物降溫進(jìn)行退熱，達(dá)到控制高熱；預(yù)防驚厥或用安定、氯硝西泮、苯巴比妥等控制抽搐；采用甘露醇減輕腦水腫的方法，防止腦疝形成，預(yù)防呼吸衰竭的發(fā)生；預(yù)防褥瘡等。

一般綜合治療尚包括對(duì)癥支持治療[9]：1.某些患者腦組織損害范圍廣和/或其病灶周圍明顯炎性水腫，存在顱內(nèi)壓升高者，應(yīng)早期采用甘露醇或甘油或利尿劑等脫水劑降顱壓。預(yù)防腦疝發(fā)生。2.繼發(fā)性癲癇的治療：注意保護(hù)患者，發(fā)生時(shí)頭部側(cè)向一側(cè)，防止誤吸，及早給予安定、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物治療，如癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)給予安定靜脈滴注控制癲癇。3 .合并細(xì)菌感染的患者，采用抗生素控制呼吸道感染、泌尿系感染等。降溫、維持水電解質(zhì)平衡和營養(yǎng)給予物理或藥物降溫，保證體內(nèi)營養(yǎng)及維持水、電解質(zhì)平。

（二）抗病毒藥物的治療：抗病毒藥物的治療：隨著化學(xué)、分子生物醫(yī)學(xué)和病毒學(xué)的發(fā)展，抗病毒藥物取得突破性進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)某些抗病毒藥物能識(shí)別宿主細(xì)胞和特異病毒胞體；某些藥物作用在病毒的吸附、穿入和脫殼、病毒基因和蛋白復(fù)制、裝配和釋放的不同階段[9]。

1. 阿糖腺苷（Ara-A）[9]：屬于廣譜抗病毒藥物，其能抑制人體內(nèi)病毒DNA臺(tái)成，其易通過人血腦屏障發(fā)揮抗病毒作用。對(duì)單純性皰疹病毒、水痘病毒、巨細(xì)胞病毒、乙型肝炎病毒等有明顯效果。Ara-A的劑量5～15mg/kg/日，用5% 葡萄糖稀釋500m1稀釋，靜脈緩慢滴入（<3O滴/分），療程10～14天。其主要的不良反應(yīng)有消化道癥狀（如惡心、嘔吐、厭食等）、中樞系統(tǒng)的反應(yīng)（震顫、眩暈、幻覺、步態(tài)不穩(wěn)等）、白細(xì)胞及血紅蛋白減少等骨髓抑制現(xiàn)象。近年來Ara-A已很少在臨床應(yīng)用。

2.阿糖胞苷（Ara-c）[9]： 其作用機(jī)制與Ara-A相似，對(duì)水痘帶狀皰-疹病毒、巨細(xì)胞病毒、其對(duì)皰疹病毒腦炎更有效果，治療腦炎的劑量為每日3～4mg/kg。10～28d為1個(gè)療程。此藥副作用很大

3.阿昔洛韋 （Acyclovir，ACV ），即無環(huán)鳥苷[10]： 也是廣譜抗病毒藥物之一，是一種強(qiáng)效、特異、耐受性好的鳥嘌呤衍生物，對(duì)水痘帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒等具有抑制作用，對(duì)單純皰疹病毒的作用最強(qiáng)，其抗病毒效果是Ara-A的160倍。故ACV的特異性抗皰疹病毒作用，是國際公認(rèn)的皰疹腦炎（HSV）最有效的抗病毒藥物。ACV在體內(nèi)經(jīng)過胸腺嘧啶核苷激酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)閱螇A酸無環(huán)鳥苷，在經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)磷酸化作用生產(chǎn)三磷酸無環(huán)鳥苷抑制病毒繁殖的目的。ACV易通過血腦屏障.在腦脊液中阿昔洛韋的濃度約為血漿的50%。對(duì)機(jī)體毒性較低，主要不良反應(yīng)是注射部位的局部刺激、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、一過性腎功損害，可出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹、低血壓及胃腸道反應(yīng)。腎功不全者忌用。靜脈滴入時(shí)避免濃度過高，速度不能過快，禁忌肌注和靜脈直接推注。阿昔洛韋比阿糖腺苷更能降低患者的死亡率。其治療劑量每日20～30mg/kg，加入葡萄糖或生理鹽水IOOml稀釋靜脈緩慢（1h左右）滴入，Q8h 1次，療程7～10天。

4.更昔洛韋（Ganciclovir）[9]：更昔洛韋于1988年首次在英國上市，為無環(huán)核苷類抗病毒藥，是鳥嘌呤核苷衍生物。更昔洛韋競爭性抑制病毒和宿主細(xì)胞DNA多聚酶，侵入到病毒和宿主細(xì)胞的DNA中，從而抑制DNA合成，對(duì)病毒多聚酶的抑制作用強(qiáng)于宿主的多聚酶。對(duì)EB病毒和巨細(xì)胞病毒的抑制強(qiáng)于阿昔洛韋的10～20倍，治療皰疹病毒性腦炎的作用好于更昔洛韋，明顯縮短患者的病情，明顯降低患者的發(fā)熱、驚厥、頸抵抗、意識(shí)的天數(shù)；但降低死亡率無明顯差異。藥物以原型方式從腎臟排出。國外尚用于免疫缺陷患者及器官移植患者合并巨細(xì)胞病毒感染的預(yù)防與治療。用法：5～10 mg/（kg·d），每12小時(shí)1次，靜脈給藥，療程為14～21 d。主要不良反應(yīng)為暫時(shí)的骨髓抑制、腎功能損害等，停藥后不良反應(yīng)消失。

5. 其他抗病毒藥物：泛昔洛韋（Fameielovir）、伐昔洛韋（Valacy-clovir）和噴昔洛韋（Peneielovir）。泛昔洛韋是開環(huán)核苷類抗皰疹病毒藥物，于90年代中期成功上市，該藥物在體內(nèi)代謝為具有抗病毒活性的噴昔洛韋化合物；噴昔洛韋水痘帶狀皰疹病毒、皰疹病毒的DNA合成和復(fù)制。泛昔洛韋加速帶狀皰疹病毒從體內(nèi)的排除，促進(jìn)水皰、潰瘍和痂皮恢復(fù)，緩解癥狀。泛昔洛韋口服后吸收快，利用度為77%左右，優(yōu)于阿昔洛韋口服的利用度。主要不良反應(yīng)為頭暈頭痛、惡心嘔吐、腹瀉腹痛、疲勞、失眠或嗜睡、發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢等。伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，進(jìn)入人體后轉(zhuǎn)化成阿昔洛韋起到抗病毒作用。治療用量為0.2 g，口服，2次/d，7～10d為一療程。噴昔洛韋國內(nèi)市場為外用制劑。

6. 膦甲酸鈉（Foscarnet sodium）：是非核苷焦磷酸鹽類似物，具有抗巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒的活性，對(duì)阿昔洛韋耐藥的HSV株仍然有效。治療劑量為0.18 mg/（kg·d），分3次靜脈滴注，14 d為1個(gè)療程。主要副作用是消化道癥狀、可逆的腎功能損害、貧血、血小板減少、一過性轉(zhuǎn)氨酶增高等。

7.解旋酶引發(fā)體（Helcase-prmase）抑制劑：是近期發(fā)現(xiàn)的一類新的抗病毒化合物，其具有高效、低耐藥的特點(diǎn)成為最寄予希望的藥物，目前尚為上市。

8.抗艾滋病毒藥物：疊氮胸苷（AZT）、雙脫氧胞苷（DDC）、雙脫氧腺苷（DDA）、雙脫氧肌苷（DDI）及Zidovudine、Apolipoprotein E等，均為新近研究的抗病毒新藥，不但為艾滋病的治療帶來福音，也為病毒性腦炎帶來希望。

9. 病毒唑（RBV）[9]：為廣譜抗病毒藥，因其血腦屏障通透性的低，主要用于呼吸遭病毒感染，臨床已經(jīng)不在使用治療病毒性腦炎；金剛烷胺雖是高的血腦屏障通透性，但應(yīng)用范圍有限，主要預(yù)防和治療流感病毒，故在病毒性腦炎中應(yīng)用很少。但目前尚無對(duì)病毒性腦炎具有高度選擇性、更強(qiáng)抗病毒活性、更高血腦屏障通透性的新藥問世。

（三）糖皮質(zhì)激素治療[12-13]：糖皮質(zhì)激素的使用問題尚未得到共識(shí)，因?yàn)楫?dāng)病毒侵入機(jī)體時(shí)，人體對(duì)入侵病毒的免疫反應(yīng)有免疫保護(hù)和免疫損傷兩方面內(nèi)容，即病毒進(jìn)入血液期間內(nèi)，人體對(duì)病毒產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)而產(chǎn)生抗體；而激素抑制人體干擾素和抗體產(chǎn)生，有可能導(dǎo)致病毒感染擴(kuò)散，另一方面，激素對(duì)人體的免疫抑制作用減低機(jī)體的防御功能，極易并發(fā)細(xì)菌感染的機(jī)會(huì)。當(dāng)病毒侵入神經(jīng)細(xì)胞繁殖并破壞神經(jīng)組織，進(jìn)一步激發(fā)免疫損傷導(dǎo)致腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)腦水腫，此時(shí)，使用激素可以減輕腦水腫，降低顱內(nèi)高壓；同時(shí)激素減輕腦部炎癥反應(yīng)，降低毛細(xì)血管通透性，起到緩解腦水腫的目的，可見激素緩解炎癥反應(yīng)，降低腦炎死亡率，減輕腦炎的癥狀和體征，減少腦炎的神經(jīng)損害。在臨床工作中，出現(xiàn)病情重、中毒癥狀重，如果出現(xiàn)明顯的顱壓增高、驚厥頻繁、呼吸困難等癥狀時(shí)，采用激素聯(lián)合有效抗病毒藥物治療，縮短病情。地塞米松的劑量為10～20 mg/d，靜脈滴注，連用10～14 d；然后使用強(qiáng)的松口服，30～50 mg/d早上頓服，每3～5天減少5～10mg，直至停藥。研究報(bào)道：HSV炎癥反應(yīng)嚴(yán)重或并腦壞死性腦出血的可能時(shí)則采用早期、大劑量沖擊靜脈給藥的方法。采用甲強(qiáng)龍（甲基強(qiáng)的松龍，Methylprednisolone） 沖擊治療：劑量為500～1 000 mg/d，連續(xù)3～5 d后改用強(qiáng)的松（Prednisone）口服，3O～5Omg/d早上頓服，病情好轉(zhuǎn)后每3～5天減少5～10 mg，直至停止。研究報(bào)道[13]：甲強(qiáng)龍聯(lián)合人血白蛋白治療，效果明顯。

（四）免疫調(diào)節(jié)治療[3，9]：免疫調(diào)節(jié)藥物在臨床上的聯(lián)合應(yīng)用，具有一定的抗病毒效果。常見的有如下幾種；1.干擾素（IFN） ：干擾素對(duì)病毒的轉(zhuǎn)錄、翻譯、裝配、釋放過程具有明顯的抑制作用，屬于干擾素為廣譜抗病毒制劑。其類型有三類：α-（白細(xì)胞）型、β-（成纖維細(xì)胞）型，γ-（淋巴細(xì)胞）型；干擾素是由單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子，具有多種功能的活性蛋白質(zhì)（主要是糖蛋白），其增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活力，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用，并增強(qiáng)機(jī)體的抗病毒能力。采用皮下注射、肌注、腦脊髓腔內(nèi)給藥。病毒性腦炎的使用劑量是大劑量時(shí)，100萬U/次，1次/日，緩慢靜滴或肌注，療程3～5天；小劑量時(shí)每日4～10萬u者，療程5～7天。主要不良反應(yīng)是骨髓抑制出現(xiàn)的白細(xì)胞、血小板和網(wǎng)狀紅細(xì)胞減少；注射部位可出現(xiàn)紅斑，疼痛，24小時(shí)后即可消退；偶爾出現(xiàn)脫發(fā)、皮疹、一過性肝損傷等。2.白細(xì)胞介素（IL）：參與免疫反應(yīng)的表達(dá)和調(diào)節(jié)。常用的是IL-1（白細(xì)胞介素-1），又名淋巴細(xì)胞刺激因子，是淋巴細(xì)胞分泌的一種因子，能誘導(dǎo)外周淋巴細(xì)胞釋放T-IFN，使抗病毒能力和自然殺傷功能增強(qiáng)。常用于輔助治療病毒感染，劑量為每次1萬U/日，肌注，或5萬U/次，靜滴。3. 轉(zhuǎn)移因子：轉(zhuǎn)移因子促使淋巴細(xì)胞致敏后轉(zhuǎn)化為免疫淋巴細(xì)胞，起到免疫調(diào)節(jié)及抗病毒作用。劑量為1支，每周1～2次皮下注射。

（四）輸血及血制品[3，9]（1）輸血或血漿：對(duì)于嚴(yán)重腦炎患者，輸注血及新鮮血漿，增加患者的多種抗體，對(duì)病毒感染起到抵抗作用，緩解病情。用量為每次5～10ml/kg，隔日或3日1次。（2）靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）：IVIG具有抗病毒及抗細(xì)菌的多種抗體譜，與抗病毒藥物聯(lián)合運(yùn)用，在治療病毒感染的腦炎中起到協(xié)同作用，緩解病情，降低發(fā)熱；其比血漿中IgG抗體含量高，更具有針對(duì)性，效果更理想。用量為每日200～400mg/kg， 5天為1療程；或大劑量使用，每日1～2g/kg，1次用藥即可。

（五）其他治療：包括中醫(yī)中藥、高壓氧、促醒劑、自由基清除劑等。

研究報(bào)道，中醫(yī)中藥[17]，使用清熱化濕、豁痰開竅的中藥治療，起到化濕祛瘀，緩解病情。采用高壓氧治療，改善大腦的水腫，減輕患者的臨床癥狀和體征，預(yù)防疾病的后遺癥發(fā)生；采用高壓氧聯(lián)合納洛酮輔助治療，是病毒性腦炎患者的缺氧癥狀得以改善，促進(jìn)患者意識(shí)障礙的恢復(fù)；醒腦靜注射液改善病毒性腦炎患者的腦血流狀態(tài)，促進(jìn)腦細(xì)胞功能的恢復(fù)，減少神經(jīng)功能損害，促進(jìn)病情的恢復(fù)。研究報(bào)道依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，即腦保護(hù)劑。病毒性腦炎的發(fā)病初期患者給予依達(dá)拉奉治療，可改善炎癥周圍局部腦血流量功能，清除有害自由基，阻止腦水腫的進(jìn)展，并緩解腦病炎癥所伴隨的神經(jīng)癥狀。依達(dá)拉奉的清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，減少腦血管的通透性。使用注意：重度腎功能衰竭的患者及既往對(duì)本品有過敏史的患者禁用。用法：一次30mg，每日2次，加入適量生理鹽水中稀釋后靜脈滴注，30分鐘內(nèi)滴完， 14天為一個(gè)療程。出現(xiàn)興奮躁動(dòng)及幻覺妄想者，使用小劑量抗精神病藥物鎮(zhèn)靜及改善精神癥狀。

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