脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠狀動脈斑塊特征相關(guān)分析

武麗娜，李新華*，柴芳芳，趙曉燕

(鄭州大學(xué)：1第五附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，2第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，鄭州 450052)

近年對冠心病的研究表明，心臟急性事件的病理學(xué)基礎(chǔ)多數(shù)為易損斑塊破裂導(dǎo)致的血栓形成[1]。許多研究已經(jīng)表明炎癥與冠狀動脈粥樣硬化形成關(guān)系密切[2]，炎癥反應(yīng)越活躍，斑塊越不穩(wěn)定，炎癥是斑塊易損性最重要的內(nèi)在因素之一。高敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是公認(rèn)的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，但其特異性較差。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)與冠狀動脈病變也密切相關(guān)[3]。本研究旨在探討Lp-PLA2與冠狀動脈斑塊特征的相關(guān)性，以了解Lp-PLA2對冠心病患者的價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年7月至2016年7月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院和第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科行冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)檢查和血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)檢查的冠心病患者165例，根據(jù)IVUS結(jié)果分為穩(wěn)定斑塊組86例和易損斑塊組79例。其中穩(wěn)定斑塊組男性50例，女性36例，年齡(62.3±10.3)歲。易損斑塊組男性46例，女性33例，年齡(65.6±11.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會關(guān)于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的診斷及分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，CAG均發(fā)現(xiàn)血管狹窄≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：CAG顯示血管正常或狹窄<50%、風(fēng)濕性心臟病、心肌病、肝腎功能不全、急慢性炎癥性疾病、自身免疫病、惡性腫瘤。

1.2 CAG和IVUS檢查

CAG檢查采用標(biāo)準(zhǔn)的Judkins法，常規(guī)對每支血管進(jìn)行≥3個(gè)的體位投射，由2位有經(jīng)驗(yàn)的心血管內(nèi)科介入醫(yī)師對每支血管病變程度進(jìn)行定量評估，記錄冠狀動脈病變程度。

CAG檢查明確冠心病的患者行IVUS檢查，將超聲探頭(相控陣型，20 mHz，美國VOLCANO公司)送至狹窄血管病變的遠(yuǎn)端，并以0.5 mm/s的速度自動回撤至近端，同時(shí)連續(xù)記錄IVUS的灰階及虛擬組織學(xué)(virtual histology，VH)成像，將圖像刻錄至光盤并保存，分別由2位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行分析。穩(wěn)定斑塊：CAG檢查顯示病變狹窄處均<70%，且IVUS檢查示斑塊為纖維性斑塊，無斑塊破裂和血栓形成。易損斑塊：CAG檢查發(fā)現(xiàn)≥1處的斑塊破裂或血栓形成，IVUS檢查顯示斑塊偏心指數(shù)(eccentricity index,EI)>0.5和(或)脂質(zhì)核占斑塊面積>50%，和(或)斑塊表面糜爛、潰瘍、破裂。

1.3 斑塊特征評估指標(biāo)

動脈粥樣斑塊成分分為紅色壞死組織(necrotic tissue,NT)、白色鈣化組織(calcified tissue，CT)、黃色纖維化脂質(zhì)組織(fibro-lipid tissue，F(xiàn)LT)和綠色纖維組織(fibrous tissue，F(xiàn)T),測量各成分在斑塊中所占百分比，并計(jì)算以下指標(biāo)。斑塊面積(plaque area，PA)：外彈力膜面積與管腔橫截面積的差值。斑塊負(fù)荷(plaque burden,PB)：斑塊面積和外彈力膜面積的比值。EI：最小斑塊與最大斑塊厚度的比值。血管重塑指數(shù)(remodeling index,RI)：病變處血管外彈力膜面積和參考部位近端與遠(yuǎn)端外彈力膜面積平均值的比值，RI 0.95～1.05表示無重構(gòu)，RI<0.95表示負(fù)性重構(gòu)，RI>1.05表示正性重構(gòu)。

1.4 生化檢測

所有患者均于入院后第2天清晨空腹抽取肘靜脈血進(jìn)行血常規(guī)、血糖、血脂、肝功能、腎功能等化驗(yàn)，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定Lp-PLA2 和hs-CRP水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙比例和甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。易損斑塊組體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、血清 Lp-PLA2、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、脂蛋白a[lipoprotein a，LP(a)]、hs-CRP均明顯高于穩(wěn)定斑塊組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.2 2組患者冠狀動脈斑塊特征比較

相比穩(wěn)定斑塊組，易損斑塊組纖維帽薄，PB、RI、EI和NT以及CT所占比例增高，F(xiàn)LT 和FT比例降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 Lp-PLA2水平與IVUS結(jié)果的相關(guān)性分析

Lp-PLA2水平與斑塊成分中NT、PB、EI、RI成正相關(guān)，與纖維帽厚度成負(fù)相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

表1 2組患者基線資料比較

BMI: body mass index; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LP(a): lipoprotein a; Lp-PLA2: lipoprotein-associated phospholipase A2; hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein

表2 2組患者冠狀動脈斑塊特征比較

PA: plaque area; PB: plaque burden; RI: remodeling index; EI: eccentricity index; NT: necrotic tissue; CT: calcified tissue; FLT: fibro-lipid tissue; FT: fibrous tissue

表3 血清Lp-PLA2水平與血管內(nèi)超聲指標(biāo)的相關(guān)性

Lp-PLA2: lipoprotein-associated phospholipase A2; NT: necrotic tissue; CT: calcified tissue; FLT: fibro-lipid tissue; FT: fibrous tissue; PB: plaque burden; EI: eccentricity index; RI: remodeling index

2.4 影響斑塊穩(wěn)定性的多因素logistic回歸分析

以斑塊穩(wěn)定與否為因變量，以年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Lp(a)、Lp-PLA2為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示斑塊穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素為高血壓、糖尿病、吸煙史、LDL-C、Lp-PLA2。具體結(jié)果見表4。

3 討 論

研究表明，與冠狀動脈狹窄程度相比較，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊的成分及穩(wěn)定性更重要[5]，其決定患者病情的嚴(yán)重性[6]。其中危害最大的是易損斑塊，多具有薄纖維帽(厚度<0.65mm)、較大脂質(zhì)池、斑塊易破裂與出血、炎細(xì)胞浸潤、平滑肌細(xì)胞缺乏等特征[7]，發(fā)生急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)較大。IVUS是目前公認(rèn)的評估斑塊易損性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，有助于明確血管壁三層結(jié)構(gòu)，區(qū)分斑塊為穩(wěn)定或易損以指導(dǎo)介入治療[8]。

表4 斑塊穩(wěn)定性的多因素logistic回歸分析

LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; Lp-PLA2: lipoprotein-associated phospholipase A2

但I(xiàn)VUS為一項(xiàng)有創(chuàng)檢查，操作過程復(fù)雜、臨床費(fèi)用較高，在大多數(shù)基層醫(yī)院開展較難，故篩選出相應(yīng)的血清學(xué)指標(biāo)來反映斑塊穩(wěn)定與否尤為重要。許多研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)在AS的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。以往研究較多的炎癥因子是hs-CRP，其由肝臟合成，對心臟急性事件的預(yù)測特異性較差[9]。而Lp-PLA2是一種新型炎癥標(biāo)志物，可能直接參與AS的發(fā)生、發(fā)展，對冠狀動脈事件有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值[10]。

Lp-PLA2屬于磷脂酶A2超家族的一個(gè)亞類，主要由在冠狀動脈粥樣硬化中起關(guān)鍵作用的炎細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生[11]。在人體血循環(huán)中，Lp-PLA2約2/3與低密度脂蛋白顆粒結(jié)合，動脈壁上的低密度脂蛋白在氧化應(yīng)激作用下可轉(zhuǎn)化成氧化型低密度脂蛋白，氧化型的低密度脂蛋白表面有較多的氧化磷脂，可激活低密度脂蛋白中的Lp-PLA2，產(chǎn)生溶血磷脂酰膽堿和氧化脂肪酸，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞受刺激而出現(xiàn)增殖，趨化炎癥細(xì)胞，從而產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，誘導(dǎo)易損斑塊形成[12]，對AS的進(jìn)展起促進(jìn)作用，與斑塊喪失穩(wěn)定性甚至破裂密切相關(guān)[13]。Kolodgie等[14]發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2在穩(wěn)定斑塊中表達(dá)較少，而在易損或破裂斑塊中則大量表達(dá)。本研究表明穩(wěn)定斑塊組 Lp-PLA2水平明顯低于易損斑塊組，與既往研究一致。

本研究表明，Lp-PLA2水平與斑塊成分中NT、PB、ET、RI成正相關(guān)，與纖維帽厚度成負(fù)相關(guān)，提示Lp-PLA2水平增高與斑塊不穩(wěn)定密切相關(guān)。同時(shí)對影響斑塊穩(wěn)定性的諸多因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，以斑塊穩(wěn)定與否為因變量，以年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Lp(a)、Lp-PLA2濃度為自變量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示斑塊穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素為高血壓、糖尿病、吸煙史、LDL-C、Lp-PLA2濃度，說明Lp-PLA2 作為新型的炎癥指標(biāo)，對斑塊的不穩(wěn)定性有一定預(yù)測價(jià)值。這與鄔建民等[15]研究結(jié)果一致：高Lp-PLA2水平與心血管事件發(fā)生率高相關(guān)，且獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素和hs-CRP。

總之，血清Lp-PLA2在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的意義[16]，可作為標(biāo)志物預(yù)測冠狀動脈斑塊的穩(wěn)定性，用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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