經(jīng)顱磁刺激治療阿爾茨海默病患者記憶障礙的療效觀察

易春艷，劉可智，陳思宇，張輝，王鴻健，徐江華，楊群，張坤，李琴，廖萬(wàn)輝

(1南充市身心醫(yī)院精神科，南充 637000；2西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神衛(wèi)生中心，瀘州 646000)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種神經(jīng)變性疾病，常見于老年人，臨床特征為記憶力、定向力和理解力減退。前瞻性記憶(prospective memory,PM)障礙是AD患者常見并發(fā)癥，發(fā)病后患者日常活動(dòng)減少，獨(dú)立功能下降，可對(duì)生活和工作造成嚴(yán)重的影響[1]。常規(guī)治療措施是對(duì)雙側(cè)前額葉采取偽刺激，用于穩(wěn)定病情和緩解癥狀，但遠(yuǎn)期療效欠佳。而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一種電生理技術(shù)，利用時(shí)變磁場(chǎng)作用于患者大腦皮層從而產(chǎn)生感應(yīng)電流，可改變皮層神經(jīng)元，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)元電活動(dòng)，改善認(rèn)知功能[2]。本研究回顧性分析了PM障礙AD患者采用常規(guī)治療措施與rTMS的治療效果，從而為rTMS的臨床治療提供可靠依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2016年12月至2017年6月南充市身心醫(yī)院精神科接受治療的PM障礙AD患者60例，根據(jù)治療方式分為常規(guī)治療組和rTMS組。其中常規(guī)治療組30例，男性18例，女性12例，年齡65～74(70.5±3.2)歲；rTMS組30例，男性15例，女性15例，年齡65～75(70.5±3.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)年齡≥65歲，性別不限；(3)存在記憶障礙；(4)小學(xué)以上文化程度；(5)患者法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重軀體疾?。?2)酒精或藥物濫用史；(3)視力、聽力障礙；(4)不能配合檢查，沖動(dòng)傷人、毀物和自傷可能的患者。

1.2 方法

常規(guī)治療組患者口服康復(fù)春口服液(湖南省回春堂藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)Z20063216)，10 ml/次，2次/d。rTMS組患者服藥同時(shí)聯(lián)合rTMS治療，治療中患者保持坐姿，盡量全身放松。日本光電4000型肌電圖誘發(fā)電位儀Maglite Compact磁刺激器，線圈直徑為12 cm，脈沖時(shí)限為100 s，刺激患側(cè)額葉，最大刺激強(qiáng)度設(shè)置為0.72 T，頻率為20 Hz，每天1序列，連續(xù)治療5 d。2組患者共接受4周治療，未發(fā)生頭痛、耳鳴等不良事件。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)估2組患者治療前后瞬時(shí)記憶等認(rèn)知功能、日常生活能力以及檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。評(píng)估量表包括：(1)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表：有定向力、瞬時(shí)記憶和注意力等6個(gè)條目，總分30分，得分越高表明認(rèn)知功能越好；(2)日常生活能力(activity of daily living，ADL)量表：對(duì)患者的日常生活能力進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]，該量表包括10個(gè)條目，總分100分，得分越高，表示獨(dú)立生活能力越好，依賴性越小(<20分：生活極嚴(yán)重障礙；20～39分：生活嚴(yán)重障礙；40～59分：生活中度障礙；60～94分：生活輕度障礙；95～100分為生活能夠自理)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者性別、年齡、高血壓比例、疾病嚴(yán)重程度間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者治療前后認(rèn)知功能比較

治療前，2組患者認(rèn)知功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者的認(rèn)知功能均較治療前改善，rTMS組患者定向力、瞬時(shí)記憶、注意力和計(jì)算、短時(shí)記憶、語(yǔ)言以及視覺空間感覺等得分明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 2組患者治療前后日常生活能力比較

2組患者治療前進(jìn)食、洗澡、修飾等得分無(wú)差別，治療后，rTMS組患者進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣、大小便控制、如廁、行走、上下樓等日常生活能力得分明顯高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

2.4 2組患者治療前后TNF-α和IL-6水平的比較

2組患者治療前TNF-α、IL-6水平無(wú)差別，治療后，rTMS組患者TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001；表4)。

表1 2組患者基線資料的比較

rTMS: repetitive transcranial magnetic stimulation

表2 2組患者治療前后認(rèn)知功能的比較(MoCA量表)

MoCA: Montreal Cognitive Assessment; rTMS: repetitive transcranial magnetic stimulation. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with the conventional treatment group,#P<0.05

表3 2組患者治療前后日常生活能力比較(ADL量表)

ADL: activity of daily living; rTMS: repetitive transcranial magnetic stimulation. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with conventional treatment group,#P<0.05

表4 2組患者治療前后TNF-α和IL-6水平的比較

rTMS: repetitive transcranial magnetic stimulation; TNF-α: tumor necrosis factor-α; IL-6: interleukin-6

3 討 論

AD是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以認(rèn)知功能障礙為主要并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道PM障礙較多[6，7]。PM障礙AD患者獨(dú)立能力下降，在日常生活與工作中需要他人的提醒、幫助，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。臨床常采用雙側(cè)前額葉偽刺激治療，雖然線圈外觀、放置位置、產(chǎn)生的聲音、震動(dòng)與真刺激相一致，但仍為沒有磁場(chǎng)產(chǎn)生的偽刺激[8]。該方式可降低海馬神經(jīng)元胞質(zhì)中鈣離子水平，由于細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載可引發(fā)神經(jīng)元功能與結(jié)構(gòu)受損并造成細(xì)胞死亡，因此降低鈣離子水平可緩解其對(duì)神經(jīng)元的損傷，促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶[9]，但單獨(dú)使用該方式的臨床療效有限。rTMS是一種新型的非侵入性神經(jīng)生物刺激技術(shù)，由刺激器與線圈組成，具有無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、快捷和方便等特征，利用脈沖電磁場(chǎng)作用于顱腦產(chǎn)生回饋，通過線圈產(chǎn)生范圍內(nèi)的磁場(chǎng)，刺激大腦皮層，帶給大腦神經(jīng)元更強(qiáng)烈變化，從而增加皮層興奮性，有效調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能[10]。本研究表明，rTMS組患者定向力、瞬時(shí)記憶、注意力和計(jì)算、短時(shí)記憶、語(yǔ)言以及視覺空間感覺等得分明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，認(rèn)知功能改善效果顯著，和上述分析一致。

臨床研究表明，PM主要依賴于前額葉皮層與丘腦，rTMS作用于患者雙側(cè)或單側(cè)前額背外側(cè)皮層，對(duì)額葉皮層可產(chǎn)生興奮作用，增加額葉血液循環(huán)，改變神經(jīng)遞質(zhì)，從而改善記憶，達(dá)到提高認(rèn)知功能的目的[11，12]。炎癥反應(yīng)參與AD整個(gè)病程，患者體內(nèi)炎癥因子在腦組織反應(yīng)區(qū)域表達(dá)上調(diào)，因此通過檢測(cè)臨床常用的敏感炎癥因子指標(biāo)可反映患者疾病狀況，TNF-α、IL-6為臨床最常用的炎癥因子，反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，其水平變化與機(jī)體炎癥反應(yīng)具有密切聯(lián)系。本研究rTMS組患者經(jīng)治療后TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組，其原因可能為rTMS作為一種皮層刺激方法，利用感生電流對(duì)神經(jīng)元的動(dòng)作電位進(jìn)行調(diào)節(jié)，可擴(kuò)張阻力血管，增加大腦中動(dòng)脈血流量，促進(jìn)腦血液循環(huán)，抑制炎癥因子分泌，從而降低其水平，促進(jìn)受損皮層自我修復(fù)與再生。

AD患者皮層下白質(zhì)損傷與認(rèn)知功能障礙存在密切聯(lián)系，rTMS可提高局部微管相關(guān)蛋白-2、N-乙酰天門冬氨酸和血漿腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平，促進(jìn)白質(zhì)生長(zhǎng)與修復(fù)[13，14]。文獻(xiàn)報(bào)道[15]，rTMS能提高額葉中部扣帶回前方刺激區(qū)的腦葡萄糖代謝率，增加腦代謝，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)。本研究rTMS組患者日常生活能力得分明顯高于對(duì)照組，分析其原因?yàn)閞TMS通過磁刺激運(yùn)動(dòng)皮層，興奮大腦與脊髓，經(jīng)過對(duì)強(qiáng)度、頻率、刺激時(shí)間的調(diào)節(jié)，不斷影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，增強(qiáng)海馬CA1區(qū)長(zhǎng)時(shí)程，持久調(diào)節(jié)大腦的功能腦區(qū)活動(dòng)，經(jīng)感應(yīng)電流增強(qiáng)突觸可塑性，彌補(bǔ)受損腦功能，從而促進(jìn)學(xué)習(xí)與記憶，提高生活協(xié)調(diào)能力。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS對(duì)AD患者有較好的治療效果，可明顯改善記憶障礙和日常生活能力，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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