心外膜脂肪體積、尿微量白蛋白/肌酐比值及血清炎癥因子水平與冠狀動(dòng)脈病變程度分析

曹玉康，楊波，孫志軍，王錦達(dá)，張華巍，蔣博

(解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853)

冠心病是威脅人類健康的重要疾病之一，隨著人口老齡化，冠心病造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益加重。目前國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue, EAT)與冠心病關(guān)系較為密切[1]，亦與房顫發(fā)病、射頻消融術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系密切[2,3]。EAT為一種緊貼心肌的特殊內(nèi)臟脂肪，與心肌細(xì)胞共享冠狀動(dòng)脈供血，亦參與炎癥反應(yīng)[4]。有研究報(bào)道，冠心病患者EAT局部分泌炎癥因子水平較非冠心病者高[1,4]。但目前關(guān)于冠心病患者EAT聯(lián)合尿微量白蛋白/肌酐比值(urinary microalbumin/creatinine ratio,UACR)及血清炎癥損傷標(biāo)志物水平的研究尚不豐富。本研究選取疑診冠心病入院的患者162例，分析心外膜脂肪組織體積(epicardial adipose tissue volume,EATV)、UACR及炎癥損傷因子與冠心病病變程度關(guān)系，希望進(jìn)一步協(xié)助冠心病臨床診治。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為橫斷面研究，入選2016年3月至2017年8月解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的疑診冠心病入院患者162例，年齡37～84(56.3±10.5)歲。入院后完善心臟冠狀動(dòng)脈64層螺旋CT檢查，其中冠狀動(dòng)脈狹窄并行造影檢查的患者130例(男性75例，女性55例)，根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，即國際通用冠狀動(dòng)脈介入與外科手術(shù)治療間協(xié)同評(píng)估[5](the synergy between percutaneous coronary intervention with TAXUS and cardiac surgery, SYNTAX)評(píng)分，分為低(≤22分)、中(23～32分)、高(≥33分)3組，冠狀動(dòng)脈未見狹窄未能確診冠心病者32例(男性20例，女性12例)作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往未行冠狀動(dòng)脈CT血管造影檢查；無造影手術(shù)檢查史、支架置入史及冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染性疾病、肝腎功能不全、急慢性心力衰竭、腫瘤及內(nèi)分泌疾病患者。入院后均詳細(xì)詢問患者病史，告知入選研究目的。抽血檢驗(yàn)及有必要進(jìn)一步冠狀動(dòng)脈造影時(shí)已獲得患者知情同意。

1.2 方法

收集患者基本臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、心率、空腹血糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、尿酸(uric acid,UA)、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、血小板(platelets，PLT)、家族史、吸煙史、合并疾病史等?；颊呷朐汉罅羧〈稳粘磕虻那鍧嵵卸文?，采用免疫比濁法檢測UACR。抽取次日清晨空腹靜脈血10 ml，于本院生化檢驗(yàn)科嚴(yán)格按照說明書指定的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)或乳膠凝集比濁法測定血清炎癥因子，包括脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)、分形趨化因子(fractalkine,FKN)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metaloproteinase-9,MMP-9)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、血清胱抑素 C(cystatin C,Cys C)。采用64層螺旋CT后處理Volumer軟件(西門子，德國)，人工逐層勾勒心外膜邊界,設(shè)定-250～-30 HU CT值為脂肪組織，對(duì)EATV進(jìn)行自動(dòng)定量檢測[6]。患者冠狀動(dòng)脈造影手術(shù)檢查結(jié)果參照SYNTAX進(jìn)行評(píng)分。SYNTAX評(píng)分用于評(píng)價(jià)無保護(hù)左主干病變和3支血管病變的復(fù)雜程度，首先獲得病變累及的部位數(shù)目，通過SYNTAX評(píng)分計(jì)算軟件根據(jù)權(quán)重系數(shù)及病變不良特征得出每個(gè)病變部位的積分，每個(gè)病變部位的積分相加得出SYNTAX積分，積分越高，反映冠狀動(dòng)脈病變程度越重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 4組患者基本資料比較

4組患者SCr水平及吸煙史比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、心率、空腹血糖、ALT、AST、UA、WBC、PLT、冠心病家族史及合并疾病等其他參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 4組患者的EATV、 UACR及血清炎癥因子水平比較

高評(píng)分組EATV、Lp-PLA2、FKN、MMP-9、Cys C及UACR水平顯著高于其他3組，IGF-1水平顯著高于對(duì)照組及中評(píng)分組，TNF-α水平顯著高于對(duì)照組及低評(píng)分組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中評(píng)分組EATV、Lp-PLA2、MMP-9、TNF-α及UACR水平顯著高于對(duì)照組及低評(píng)分組，IGF-1水平顯著低于低評(píng)分組，F(xiàn)KN及Cys C水平顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。低評(píng)分組EATV、IGF-1水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

表1 4組患者一般臨床資料比較

BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; FBG: fasting blood glucose; ALT: alanine amino-transferase; AST: aspartate aminotransferase; SCr: serum creatinine; UA: uric acid; WBC: white blood cell; PLT: platelets; CHD: coronary heart disease; DM: diabetes mellitus; HLP: hyperlipidemia; CVD: cerebrovascular disease. 1 mmHg=0.133 kPa

2.3 EATV、UACR及血清炎癥因子水平與SYNTAX評(píng)分相關(guān)性分析

Pearson積距相關(guān)分析顯示，EATV(r=0.414)、UACR(r=0.69)、血清炎癥因子Lp-PLA2(r=0.72)、IGF-1(r=0.25)、FKN(r=0.52)、TNF-α(r=0.49)、MMP-9(r=0.67)、Cys C(r=0.15)與SYNTAX評(píng)分之間均呈正相關(guān)(P<0.05)。

2.4 冠心病危險(xiǎn)因素的logistic多因素回歸分析

采用二分類logistic逐步回歸法，將變量入選標(biāo)準(zhǔn)定為0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.10。將EATV、UACR及各血清炎癥指標(biāo)納入模型中作為自變量，以是否患有冠心病作為因變量,經(jīng)過入選剔除，最終得到IGF-1、MMP-9、Cys C、EATV為冠心病的危險(xiǎn)因素(表3)。

3 討 論

隨著人口老齡化加速，冠心病已成為臨床常見疾病，其危險(xiǎn)因素的拓展研究一直是學(xué)科研究的重點(diǎn)。本研究對(duì)初診入院的患者進(jìn)行了較嚴(yán)格的控制，排除了既往診治冠心病的患者，根據(jù)冠狀動(dòng)脈SYNTAX積分進(jìn)行了分組，得到不同組患者的EATV、UACR及血清炎癥因子之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中高評(píng)分組EATV、UACR及血清炎癥因子顯著高于其他3組，中評(píng)分組EATV、UACR及大多炎癥因子水平亦顯著高于對(duì)照組及低評(píng)分組，而低評(píng)分組僅有EATV、IGF-1水平明顯高于對(duì)照組?？傮w呈現(xiàn)出冠狀動(dòng)脈病變越重的患者，EATV、UACR以及血清炎癥因子水平越高，支持目前動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制傾向于慢性炎癥導(dǎo)致的血管結(jié)構(gòu)及功能異常的研究理論[7]，即動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制具有炎癥損害、脂質(zhì)沉積及聚集形成粥樣、血小板黏附的慢性損害特點(diǎn)。

為進(jìn)一步研究EATV、UACR與冠心病病變之間的關(guān)系，我們進(jìn)行了上述指標(biāo)與反映冠心病病變程度的SYNTAX評(píng)分之間的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)EATV、UACR、多項(xiàng)血清炎癥因子水平與SYNTAX評(píng)分間存在正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，并經(jīng)logistic回歸分析得到EATV、IGF-1、MMP-9、Cys C均為冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。有研究證實(shí)，EAT與Genisi積分(反映冠狀動(dòng)脈狹窄程度量表)、冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)具有相關(guān)性[7]。目前推測EAT在冠狀動(dòng)脈血管慢性損害中起到重要作用。本研究4組患者的EATV依次顯著增加(P<0.05)，表明EATV作為內(nèi)臟脂肪的一部分緊貼心臟，可能參與心肌重構(gòu)、局部炎性等反應(yīng)，為心臟病變發(fā)生發(fā)展提供基礎(chǔ)，這與國內(nèi)外研究一致[1,8]。UACR誘發(fā)血管疾病的演變涉及內(nèi)皮功能障礙，包括腎微血管損害、心腦血管甚至妊娠并發(fā)疾病[9]。UACR與SYNTAX評(píng)分之間相關(guān)系數(shù)達(dá)0.69，但回歸分析顯示UACR并不是冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重性的危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果不同于目前大多數(shù)研究，考慮可能與UACR為快速測量得到且計(jì)數(shù)范圍較大有關(guān)，因此有待進(jìn)一步研究。另有研究指出，IGF-1具有抑制炎癥、抗氧化應(yīng)激、抑制泡沫細(xì)胞形成的作用，可穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈斑塊，是冠心病的保護(hù)因素[10]。而本研究結(jié)果顯示其為危險(xiǎn)因素，亦有其他研究得出此結(jié)論[11]，這可能與本研究樣本量小有關(guān)，有必要擴(kuò)大樣本量深入分析。此外，本研究得出MMP-9及Cys C為冠狀動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)因素，MMP-9相關(guān)系數(shù)(r=0.67)高于Cys C(r=0.15)，但回歸方程中Cys C對(duì)冠心病影響的OR值最大。既往研究表明，MMP-9參與降解細(xì)胞外基質(zhì)(基質(zhì)膠原和彈性蛋白)，破壞血管形態(tài)和功能的完整性[12]。而Cys C是在早期病理狀態(tài)下釋放出來的，對(duì)從壞死或炎癥細(xì)胞釋放出來的組織蛋白酶的活性起調(diào)節(jié)作用，具有較好的敏感性[13]?？紤]Cys C分泌早于MMP-9和IGF-1等因子，具有獨(dú)特優(yōu)勢。

表2 4組患者EATV、UACR及血清炎癥因子水平比較

EATV: epicardial adipose tissue volume; Lp-PLA2: lipoprotein-associated phospholipase A2; IGF-1: insulin-like growth-1; FKN: fractalkine; MMP-9: matrix metaloproteinase-9; TNF-α: tumor necrosis factor-α; Cys C: cystatin C; UACR: urinary albumin/creatinine ratio. Compared with control group,*P<0.05; compared with low score group,#P<0.05; compared with milddle score group,△P<0.05

表3 影響冠心病發(fā)病的多因素logistic回歸分析

IGF-1: insulin-like growth-1; MMP-9: matrix metaloproteinase-9; Cys C: cystatin C; EATV: epicardial adipose tissue volume

另一方面，本研究相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2(r=0.72)、FKN(r=0.52)、TNF-α(r=0.49)與SYNTAX積分間亦呈正相關(guān)，他們都參與了炎癥的發(fā)生發(fā)展，甚至加重了炎癥損傷過程，可促進(jìn)新血管形成[14,15]，增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的作用，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷[15]。但回歸模型分析未得到支持上述指標(biāo)作為冠心病危險(xiǎn)因素的證據(jù)。相比前述危險(xiǎn)因素，Lp-PLA2、FKN、TNF-α可能具有較廣泛的炎癥反應(yīng)途徑而特異性較低[16]。不過本研究得到三者與冠心病冠狀動(dòng)脈病變正性相關(guān)的結(jié)果，證實(shí)他們亦參與了血管慢性炎癥損害的過程，可在以后相關(guān)基礎(chǔ)層面研究中進(jìn)一步分析。

綜上，冠心病患者EATV、UACR及血清炎癥因子(Lp-PLA2、IGF-1、FKN、TNF-α、MMP-9、Cys C)水平越高，冠狀動(dòng)脈病變SYNTAX積分就越高，冠狀動(dòng)脈病變程度越嚴(yán)重。IGF-1、MMP-9、Cys C、EATV可能為冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，其中Cys C對(duì)冠心病的影響程度最大。

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