嗎啡與布托啡諾對(duì)腹部手術(shù)后患者腹內(nèi)壓的影響

李程浩，徐猛，孟文晴，潘正慧，陸璇，趙文靜

(1徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，徐州 221000；2徐州醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院麻醉系，徐州 221004)

腹內(nèi)高壓(intra-abdominal hypertension，IAH)指持續(xù)或反復(fù)病理性腹內(nèi)壓≥12 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。IAH較多發(fā)生在危重癥、膿毒癥或多器官功能衰竭的患者，尤其在外科手術(shù)術(shù)后發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[1,2]。指南中明確提到良好的術(shù)后鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可以提高腹壁的順應(yīng)性，降低腹內(nèi)壓(intra-abdominal pressure，IAP)，有效抑制兒茶酚胺濃度，降低術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，從而減少各種并發(fā)癥，利于胃腸功能恢復(fù)[3,4]。常用的經(jīng)靜脈鎮(zhèn)痛藥物多為阿片類(lèi)，而阿片受體是由細(xì)胞表面受體及內(nèi)源性阿片肽組成，主要分為μ、κ和δ三種受體。胃腸道消化系統(tǒng)受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周腸神經(jīng)系統(tǒng)的雙重支配，故阿片類(lèi)藥物可能通過(guò)激活中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體影響胃腸道的消化吸收、蠕動(dòng)、甚至胃腸黏膜的屏障作用。嗎啡主要是μ阿片受體激動(dòng)劑；而布托啡諾是一種混合型阿片受體激動(dòng)與拮抗劑，主要通過(guò)激動(dòng)κ阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，對(duì)μ受體有較弱的拮抗作用。本研究旨在比較嗎啡與布托啡諾對(duì)患者IAP的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年11月至2017年9月期間徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的胃腸道開(kāi)腹手術(shù)術(shù)后入住ICU的患者80例，其中腸梗阻術(shù)后57例，消化道穿孔術(shù)后23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡50～80歲；(2)術(shù)前美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ 級(jí)，術(shù)后腹內(nèi)壓12～25 mmHg(IAH分級(jí)Ⅰ～Ⅲ)，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)2～4 h；(3)患者或家屬均簽署了知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重失血、心力衰竭等原因?qū)е碌难h(huán)功能不穩(wěn)定；(2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥28 kg/m2；(3)藥物過(guò)敏、膀胱測(cè)壓禁忌(輸尿管、膀胱手術(shù)、尿路感染等)、孕婦、腎衰竭、心力衰竭、肝功能衰竭；(4)已知嗎啡及布托啡諾的應(yīng)用禁忌證(肺動(dòng)脈高壓、支氣管哮喘、膽道疾病等)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：?jiǎn)岱冉M和布托啡諾組，每組40例。研究方案獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：XYFY2017-KL036-02)。

1.2 方法

所有入選患者均予以心電、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)、動(dòng)脈壓監(jiān)護(hù)，并給予常規(guī)治療，包括胃腸減壓、禁食禁水、糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、重要臟器保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)支持等。根據(jù)循環(huán)水平補(bǔ)充血容量并予以血管活性藥物使平均動(dòng)脈壓(mean artery pressure，MAP)維持在65 mmHg以上。呼吸支持使用壓力控制，維持潮氣量6～8 ml/kg、呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure，PEEP)5～6 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，氧濃度40%，當(dāng)患者無(wú)明顯躁動(dòng)及活動(dòng)性出血、處于清醒狀態(tài)、肌力完全恢復(fù)、循環(huán)功能穩(wěn)定、動(dòng)脈血氧分壓>90 mmHg時(shí)，拔除氣管導(dǎo)管。嗎啡組：鹽酸嗎啡20 mg+生理鹽水至40 ml。布托啡諾組：酒石酸布托啡諾4 mg+生理鹽水至40 ml。2組均以2 ml/h的速度持續(xù)泵入，用藥時(shí)間>24 h，如患者訴疼痛明顯，則予以地佐辛5 mg肌肉注射。鎮(zhèn)靜藥物選擇丙泊酚1～3 mg/(kg·h)靜脈泵入。

經(jīng)尿道膀胱壓力(urethral bladder pressure，UBP)測(cè)量法是IAP測(cè)量的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3]。具體的測(cè)量方法為：插入Forlys尿管，無(wú)菌操作，每次測(cè)量UBP前確定尿管通暢，排空膀胱后夾閉尿管，外接測(cè)壓管，經(jīng)測(cè)壓管向膀胱內(nèi)滴注無(wú)菌生理鹽水25 ml，保證尿管與壓力測(cè)量管相通。患者取平臥位，取恥骨聯(lián)合頂點(diǎn)為零點(diǎn)，于呼氣末由測(cè)量人員讀出數(shù)值，分別記錄用藥前及用藥后3、6、12、24和48 h的IAP水平。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者術(shù)后CVP、Ramsay評(píng)分、MAP、用藥后各時(shí)間點(diǎn)的IAP、疼痛視覺(jué)模擬(visual analogue score，VAS)評(píng)分、相關(guān)并發(fā)癥、術(shù)后住院時(shí)間等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料

2組患者的年齡、性別構(gòu)成、BMI指數(shù)、CVP、MAP、血肌酐、整體治療及鎮(zhèn)痛評(píng)分等資料間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)IAP水平比較

2組患者在用藥前、用藥后3、6、12 h各時(shí)間點(diǎn)IAP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但布托啡諾組在用藥后24 h[(13.38±2.03)vs(14.76±3.05)mmHg]和48 h[(12.33±1.75)vs(14.04±2.70)mmHg]的IAP水平均顯著低于嗎啡組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 2組患者術(shù)后情況比較

2組患者的ICU停留時(shí)間、腹脹發(fā)生率、瘙癢發(fā)生率、呼吸抑制發(fā)生率、術(shù)后寒戰(zhàn)發(fā)生率間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。布托啡諾組患者的胃腸功能恢復(fù)時(shí)間(以排氣時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn))、術(shù)后住院時(shí)間、惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于嗎啡組，而嗜睡發(fā)生率顯著高于嗎啡組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

表1 2組患者一般資料比較

BMI: body mass index; CVP: central venous pressure; SOFA: sequential organ failure assessment; APACHE: acute physiology and chronic health evaluation; VAS: visual analogue score; MAP: mean artery pressure. 1 mmHg=0.133 kPa

表2 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)IAP水平比較

IAP: intra-abdominal pressure. 1 mmHg=0.133 kPa

3 討 論

在胃腸手術(shù)后，患者的內(nèi)臟較長(zhǎng)時(shí)間處于低溫狀態(tài)，再加上手術(shù)、缺氧以及再灌注等損傷，導(dǎo)致患者腹腔臟器或軟組織水腫，釋放炎癥介質(zhì)，使IAP增高[3]。這也是導(dǎo)致ICU內(nèi)死亡率增加的重要原因之一[5]，其危害不僅限于腹腔，還可通過(guò)直接及間接的方式影響機(jī)體的多個(gè)器官和系統(tǒng)[6]。人體內(nèi)消化道受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)的雙重支配，故中樞及外周的阿片受體激活均可能影響胃腸功能。以往研究表明，嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)的腸道中都存在阿片受體，其分布與胃腸壁層、胃腸道部位、種屬有關(guān)，其中μ受體是人類(lèi)胃腸道中的主要受體，主要分布于腸肌層和黏膜下的神經(jīng)元、黏膜固有層中的免疫細(xì)胞[7]。阿片受體激動(dòng)劑在緩解術(shù)后疼痛的同時(shí)可能導(dǎo)致胃腸功能紊亂，有研究證實(shí)這與阿片受體激動(dòng)劑激活胃腸道μ受體后抑制了腸道動(dòng)力有關(guān)[8]。阿片類(lèi)藥物對(duì)胃腸道的抑制作用與藥物對(duì)阿片μ受體的親和力有關(guān)，親和力越強(qiáng)對(duì)胃腸動(dòng)力的抑制越強(qiáng)。相較于單純的阿片受體激動(dòng)劑，布托啡諾的鎮(zhèn)痛作用時(shí)間長(zhǎng)，藥物依賴(lài)性低，獨(dú)特的藥理作用使其在臨床中有很好的使用前景[9,10]。

表3 2組患者術(shù)后情況比較

PONV: postoperative nausea and vomiting

本研究結(jié)果表明，布托啡諾組在用藥后24 h[(13.38±2.03)vs(14.76±3.05)mmHg]和48 h[(12.33±1.75)vs(14.04±2.70)mmHg]的IAP水平均顯著低于嗎啡組(P<0.05)，且布托啡諾組患者的胃腸功能恢復(fù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、惡心嘔吐發(fā)生率也顯著低于嗎啡組(P<0.05)?？赡軝C(jī)制如下。(1)當(dāng)外源性阿片與胃腸道內(nèi)阿片μ受體結(jié)合，興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的分泌都受到阻滯，打亂了胃腸道正常的節(jié)律性收縮和黏膜分泌，從而引起胃腸道功能紊亂、對(duì)水分的重吸收增加，導(dǎo)致黏膜組織水腫。使用外源性阿片肽類(lèi)藥物時(shí)會(huì)影響胃腸道正常的分泌功能，導(dǎo)致胃腸黏膜屏障功能減弱，腸黏膜通透性增加，觸發(fā)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重組織水腫。(2)與位于腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)上的阿片受體結(jié)合，抑制黏膜下神經(jīng)叢的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，減少胃腸道縱行肌收縮。(3)通過(guò)抑制神經(jīng)遞質(zhì)血管活性腸肽和一氧化氮釋放，增加環(huán)形肌收縮，導(dǎo)致胃腸道推進(jìn)運(yùn)動(dòng)停止，進(jìn)而增加了手術(shù)后腹脹、腹腔積液、吻合口瘺、腹腔感染等發(fā)生的概率。這也是使用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物導(dǎo)致便秘的原因之一，而使用阿片μ受體拮抗劑(如甲基納曲酮等)可以選擇性拮抗阿片類(lèi)藥物導(dǎo)致的便秘[11]。更有研究表明激動(dòng)胃腸道的κ受體可促進(jìn)胃腸排空[12]。(4)與先天免疫受體Toll樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR4)及其信號(hào)通路相互作用。嗎啡誘導(dǎo)的結(jié)腸蠕動(dòng)抑制可以被TLR4拮抗作用緩解，而阿片類(lèi)藥物不僅可以激活真正的阿片類(lèi)受體，而且還能激活TLR4，由于其在先天免疫中起關(guān)鍵作用，可促進(jìn)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，這可能加重了組織的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織水腫加重[13]。

嗎啡作為ICU內(nèi)鎮(zhèn)痛的一線(xiàn)藥物，具有良好的鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜效果、以及價(jià)格上的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，其應(yīng)用較多受限于出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)及成癮性等。本研究結(jié)果表明，腹部開(kāi)放手術(shù)術(shù)后使用布托啡諾鎮(zhèn)痛相較于嗎啡更能有效地降低患者的IAP，尤其是對(duì)于腹腔感染嚴(yán)重、腹部開(kāi)放手術(shù)后致使機(jī)體處于高度應(yīng)激狀態(tài)患者的鎮(zhèn)痛治療。

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