羥苯磺酸鈣對糖尿病腎病3期患者hs—CRP、TNF—α的影響

賈苗　謝玉賢　邱宏

【摘要】 目的：探討羥苯磺酸鈣對糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）3期患者體內炎性因子hs-CRP、TNF-α的影響及對腎臟的保護作用。方法：選擇本院2014年1月-2017年6月期間尿白蛋白肌酐比值（albumin to creatinie ratio，ACR）30～300 μg/mg的DKD3期患者30例，按照隨機數表法分為羥苯磺酸鈣治療組和DKD對照組，每組各15例。另外選擇健康體檢的正常人群15例作為健康對照組。檢測三組患者的糖化血紅蛋白、尿ACR、hs-CRP、α腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α），治療6個月后重復測定上述指標。結果：DKD3期患者hs-CRP、TNF-α水平顯著高于健康對照組（P<0.05），經羥苯磺酸鈣治療6個月后，羥苯磺酸鈣治療組ACR、hs-CRP、TNF-α水平較DKD對照組明顯下降（P<0.05）。結論：在控制血壓、血糖在相同水平的基礎上，羥苯磺酸鈣可通過減少炎癥因子，減輕炎癥反應，減少尿蛋白的排泄從而延緩DKD3期的進展，保護腎臟。

【關鍵詞】 羥苯磺酸鈣； 超敏C反應蛋白； α腫瘤壞死因子； 糖尿病腎病

The Effects of Calcium Dobesilate on Serum hs-CRP and TNF-α in Patients with 3rd Stage of Diabetic Kidney Disease/JIA Miao，XIE Yuxian，QIU Hong.//Medical Innovation of China，2018，15（07）：005-008

【Abstract】 Objective：To explore the protective effect of calcium dobesilate on serum hs-CRP and TNF-α in patients with 3rd stage of diabetic kidney disease（DKD）.Method：A total of 30 cases with 3rd stage of DKD in our hospital from January 2014 to June 2017 were randomly divided into Calcium Dobesilate group and DKD group according to table of random numbers，15 cases in each group.15 healthy volunteers were selected with same age，gender ratio as healthy control group.The levels of serum HbA1c，urinary ACR，hs-CRP，TNF-α of three groups were repeatedly measured after 6 months.Result：The levels of hs-CRP and TNF-α in 3rd stage of DKD were higher than those in healthy control group（P<0.05）.After the treatment of Calcium Dobesilate for 6 months，the levels of urinary ACR，hs-CRP and TNF-αin Calcium Dobesilate group were significantly decreased than those in DKD group（P<0.05）.Conclusion：Calcium Dobesilate might delay the development of 3rd stage of DKD and protect kidney through suppressing inflammation，reducing inflammatory factor and urinary protein excretion on the basis of the same values in blood pressure and blood glucose.

【Key words】 Calcium Dobesilate； hs-CRP； TNF-α ； Diabetic kidney disease

First-authors address：The Peoples Hospital of SND，Suzhou 215129，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.07.002

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病的重要微血管并發(fā)癥，是目前導致終末期腎臟病的主要原因。臨床尚無針對性的藥物能有效延緩其進展，目前常規(guī)采用降糖、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）類藥物改善腎小球的血流動力學等方法，但仍無法阻斷DKD的進展。羥苯磺酸鈣是一種微血管保護劑，是目前公認較理想治療微血管病變的藥物。近年研究提示炎癥反應參與DKD的發(fā)生發(fā)展，DKD3期即微量蛋白尿期是DKD從隱性轉向顯性的關鍵階段，對這個階段的干預對于遏制DKD發(fā)展至大量蛋白尿期具有重要意義。本文旨在探討通過羥苯磺酸鈣減輕DKD炎癥反應是否可產生腎臟保護作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2014年1月-2017年6月期間尿白蛋白肌酐比值（Urinary albumin/creatinine ratio，ACR）30～300 μg/mg的DKD3期患者30例，按照隨機數字表法分為羥苯磺酸鈣治療組和DKD對照組，每組各15例。另外選取15例同年齡段、相同性別構成的醫(yī)院健康體檢患者為健康對照組。納入標準：（1）糖尿病診斷采用中國2型糖尿病防治指南（2010年版）標準；（2）眼底檢查有糖尿病視網膜病變；（3）同意使用胰島素強化血糖治療；（4）簽署患者知情同意書。DKD分期參考Mogensen的五期分類，DKD3期診斷標準：糖尿病史5～10年，持續(xù)性微量白蛋白尿，尿ACR 30～300 μg/mg，腎功能正常。排除標準：型糖尿病患者，已伴有糖尿病急性并發(fā)癥、發(fā)熱、自身免疫系統(tǒng)疾病、外傷性感染、原發(fā)性腎臟疾病或其他繼發(fā)性腎臟病、原發(fā)性高血壓、心肝腎功能不全及近期接受過手術治療的患者均排除在外。上述研究得到醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組均接受胰島素注射治療和纈沙坦治療為主的基礎治療。DKD對照組：每日早晚2次餐前注射諾和銳30（生產廠家：丹麥諾和諾德公司，國藥準字：J20100037，規(guī)格：100單位/mL）3 mL/支或三餐前注射諾和銳30聯(lián)合睡前來得時（生產廠家：德國賽諾菲安萬特公司，國藥準字：J20120021，規(guī)格：3 mL）300單位/預填充，將血糖控制在空腹7 mmol/L、糖化血紅蛋白7%以下，不使用磺胺類或者雙胍類降糖藥物；只要不發(fā)生低血壓，均使用纈沙坦80～160 mg/d（生產廠家：海南皇隆制藥股份有限公司，國藥準字：H20050508，規(guī)格：80 mg），血壓的靶目標為130/80 mm Hg。羥苯磺酸鈣治療組：在上述治療基礎上，加用羥苯磺酸鈣（生產廠家：江蘇萬高制藥，國藥準字：H20080288，規(guī)格：0.25 g）0.5 g口服，3次/d，治療6個月。

1.3 觀察指標 患者均在抽血前一天晚上10點后禁食，早晨空腹臥位肘靜脈采血。采血后立即送檢，凝固后離心20 min，取上清置于-20 ℃冰箱保存，統(tǒng)一檢測。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）測定采用放射免疫法，試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司。hs-CRP測定采用免疫散射比濁法，使用日立7010全自動生化分析儀，試劑盒購自美國Beckman公司，嚴格按照說明書進行。尿標本：晨起排空膀胱，正常飲食后排尿，留取清潔中段尿20 mL標本送檢測定尿ACR。6個月后臨床觀察結束時按上述方法留取標本。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，LSD法進行兩兩比較，三組間比較采用方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的基線資料比較 羥苯磺酸鈣治療組和DKD對照組間的年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、血肌酐等指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。兩組收縮壓、血HbA1c、甘油三酯、血尿酸、hs-CRP、TNF-α、ACR均高于健康對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療后hs-CRP、TNF-α、ACR比較 治療后，羥苯磺酸鈣治療組hs-CRP、TNF-α、ACR均低于DKD對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）

3 討論

國外研究資料顯示，20年以上病程的DKD患者發(fā)展為終末期腎病的發(fā)生率為40.8/1 000人年，需要進行腎臟替代治療[1]。我國DKD的患病率亦呈快速增長趨勢，2009-2012年我國DKD患病率在社區(qū)患者中為30%～50%，住院患者約為40%[2-4]。DKD起病隱匿，一旦進入大量蛋白尿期后，進展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變的14倍，因此早期診斷、預防與延緩DKD的發(fā)生進展對提高糖尿病患者存活率，改善其生活質量具有重要意義。其早期主要表現為微量蛋白尿的發(fā)生，研究發(fā)現在早期階段經積極治療可逆轉DKD的進展，從而延緩其進程[5-7]。因此，探尋DKD發(fā)病機制，從而尋找有效的防治方法是DKD領域的研究熱點。既往研究發(fā)現通過改善微循環(huán)、減輕腎小球基底膜增厚、延緩腎纖維化等均可能有效逆轉或延緩早期DKD進展[8]。

近年來研究發(fā)現，炎癥機制在DKD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，炎癥因子hs-CRP、TNF-α等成為DKD持續(xù)發(fā)展過程中的重要危險因素[9]。在T2DM患者中，血清CRP水平明顯升高，且與大血管、微血管病變等并發(fā)癥密切相關[10]。并且發(fā)現在伴有蛋白尿的DM患者中，其CRP水平升高更明顯，且隨尿蛋白量的增加而升高[11-12]。TNF-α是具有多種功能的炎性細胞因子，由單核巨噬細胞產生，參與免疫細胞的激活，促進炎性反應細胞聚集黏附，從而使微血管擴張、滲透性增強，誘發(fā)一系列炎性反應，在T2DM胰島素抵抗中起關鍵作用。研究發(fā)現，DKD患者血清中TNF-α水平升高，且與尿白蛋白的量明顯相關[13-15]。這種微炎癥狀態(tài)與DKD患者的預后密切相關，所有DKD患者的治療除了降糖、降壓、降脂等對癥治療外，還需控制這種微炎癥狀態(tài)。本研究結果表明，DKD患者中血清hs-CRP、TNF-α水平明顯高于健康對照組（P<0.05）。

羥苯磺酸鈣，全名2，5-二羥基苯磺酸鈣，最早是用于糖尿病視網膜病變的治療，自Vinazzer等[16]在研究該藥對糖尿病視網膜病變的臨床作用中發(fā)現，羥苯磺酸鈣能改善蛋白尿而治療DKD，關于該藥對于DKD保護作用的研究更加深入廣泛。而關于減少DKD患者尿蛋白排泄的作用機制尚不完全清楚，分析其原因可能是其能抑制醛糖還原酶，從而減少山梨醇的形成，降低毛細血管脆性和白蛋白滲出[17-18]。同時，羥苯磺酸鈣有抗氧化作用，減少羥自由基及超氧陰離子的生成，能夠抑制由凝血蛋白、血栓素A2、膠原等血管活性物質誘發(fā)的血小板聚集反應，從而降低血液的黏滯度，增加內皮細胞一氧化氮生成，減少二磷酸腺苷誘導的血栓形成，從而改善患者的微循環(huán)，保護DM患者的微血管[19-20]。

本研究發(fā)現，經羥苯磺酸鈣治療6個月后，原本升高的DKD患者hs-CRP、TNF-α水平明顯降低，ACR也明顯減少，提示羥苯磺酸鈣可改善DKD患者體內的炎癥狀態(tài)，從而起到腎保護作用，但對于DKD遠期的預后影響尚需進一步大樣本量的觀察。

參考文獻

[1] de Boer I H，Rue T C，Hall Y N，et al.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney disease in the United States[J].JAMA，2011，305（24）：2532-2539.

[2] Lu B，Gong W，Yang Z，et al.An evaluation of the diabetic kidney disease definition in Chinese patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus[J].J Int Med Res，2009，37（5）：1493-1500.

[3]許嶸，鐘一紅，陳波，等.上海市郊區(qū)2型糖尿病患者腎臟疾病及其危險因素研究[J].中華內科雜志，2012，5l（1）：18-23.

[4]汪珊珊，陳冬，陳明衛(wèi)，等.代謝綜合征對2型糖尿病患者糖尿病腎病的影響分析[J].中國慢性病預防與控制，2011，19（5）：509-511.

[5] Guan Z，Van Beusecum J P，Inscho E W.Endothelin and the renal microcirculation[J].Semin Nephrol，2015，35（2）：145-155.

[6] Cheng H，Harris R C.Renal endothelial dysfunction in diabetic nephropathy[J].Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets，2014，14（1）：22-33.

[7] Kress S，Kostev K，Dippel F W，et al.Micro-and macrovascular outcomes in Type 2 diabetic patients treated with insulin glulisine or human regular insulin：a retrospective database analysis[J].Int

J Clin Pharmacol Ther，2012，50（11）：821-829.

[8] Zhang X.Therapeutic effects of calcium dobesilate on diabetic nephropathy mediated through reduction of expression of PAI-1[J].Exp Ther Med，2013，5（1）：295-299.

[9] Cilan H，Sipahioglu M H，Oguzhan N，et al.Association between depression，nutritiona1 status，and inflammatory markers in peritoneal dialysis patients[J].Ren Fail，2013，35（1）：17-22.

[10]周青霞.血清糖化血紅蛋白、C反應蛋白及微量白蛋白水平與老年糖尿病腎病患者腎微血管病變的相關性[J].中國老年學雜志，2015，35（4）：900-902.

[11]秦明.羥苯磺酸鈣對糖尿病性視網膜病變患者的療效及其對血清hs-CRP、VEGF和IGF-1的影響[J].山東醫(yī)藥，2015，55（37）：39-40.

[12]張體華，王明.糖尿病腎病患者炎癥水平、免疫功能及與腎臟病變的關系[J].中國免疫學雜志，2016，32（10）：1524-1526.

[13] Ahmad J，Zubair M，Malik A，et al.Cathepsin-D， adiponectin， TNF-α， IL-6 and hsCRP plasma levels in subjects with diabetic foot and possilble correlation with clinical variables： amulticentric study[J].Foot（Edinb），2012，22（3）：194-199.

[14]張莉，王瑜，杜桂英，等.Toll樣受體4在糖尿病腎病患者腎組織中的表達及厄貝沙坦的干預作用[J].華中科技大學學報（醫(yī)學版），2017，46（1）：40-45.

[15]李慶，宋學君，李志軍.糖尿病腎病細胞因子的研究進展[J].中國中西醫(yī)結合急救雜志，2017，24（1）：99-100.

[16] Vinazzer H，Hachen H J.Influence of calcium dobesilate（Doxium）on blood viscosity and coagulation parameters in diabetic retinopathy[J].Vasa，1987，16（2）：190-192.

[17]孫素馨，王宏，孫曉芹.羥苯磺酸鈣的藥理及臨床應用[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2003，23（2）：100-101.

[18]庹艷紅，鄭衛(wèi)華，馬特安.羥苯磺酸鈣對維持性腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)的影響[J].醫(yī)學研究雜志，2014，43（6）：147-149.

[19] Zhang X Y，Liu W，Wu S S，et al.Calcium dobesilate for diabetic retinopathy：a systematic review and meta-analysis[J].Sci China Life Sci，2015，58（1）：101-107.

[20] Javadzadeh A，Ghorbanihaghjo A，Adl F H，et al.Ca1cium dobesilate reduces endothelin-1 and high-sensitivity C-reactive Protein serum levels in Patients with diabetic retinopathy[J].Mol Vis，2013，（19）：62-68.

（收稿日期：2017-12-05） （本文編輯：周亞杰）