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    伊維菌素長效透皮劑的研制及含量測定

    2018-04-08 09:39:18劉營營岳治光王學(xué)良張素梅菅復(fù)春張龍現(xiàn)王榮軍寧長申河南農(nóng)業(yè)大學(xué)牧醫(yī)工程學(xué)院河南鄭州45000河南安進生物技術(shù)股份有限公司河南鄭州45000
    河南農(nóng)業(yè)科學(xué) 2018年2期
    關(guān)鍵詞:伊維菌素精密度

    劉營營,岳治光,王學(xué)良,張素梅,菅復(fù)春,張龍現(xiàn),王榮軍,孫 珂,寧長申*(.河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 牧醫(yī)工程學(xué)院,河南 鄭州 45000; .河南安進生物技術(shù)股份有限公司,河南 鄭州 45000)

    伊維菌素是阿維菌素類催化加氫的產(chǎn)物[1-2],也是目前世界上使用最廣泛的獸用抗寄生蟲藥物之一。與阿維菌素相比,伊維菌素具有驅(qū)蟲效果更好、穩(wěn)定性更強、毒副作用更低、安全性更高的特點,在組織、血液濃度較低時即可殺滅各種線蟲和蜱、螨等各種體外寄生蟲[3-5]。因此,伊維菌素一經(jīng)出現(xiàn),便迅速受到廣大養(yǎng)殖戶的歡迎[6],并被廣泛應(yīng)用于各種線蟲和蜱、螨等各種體外寄生蟲的預(yù)防和治療[7-9]。伊維菌素現(xiàn)已被制成口服劑、注射劑、膠囊劑、透皮劑、軟膏、搽劑、長效控釋及緩釋劑等多種劑型藥[10-13]。藥物經(jīng)皮膚進入體內(nèi)時速度相對緩慢,避免肝臟的首過效應(yīng),持效時間長且可提高進入機體后的利用率;而且透皮給藥方便,對各種家畜給藥都簡單易行,可以減少動物的應(yīng)激[14-17]。但目前市場上的透皮劑類藥物持效時間短、需反復(fù)多次用藥,為此,研制伊維菌素長效透皮吸收制劑,以期為獸醫(yī)臨床防控動物體外寄生蟲病和線蟲病奠定基礎(chǔ)。

    1 材料和方法

    1.1 試驗材料

    UV 3000型高效液相色譜儀(北京創(chuàng)新通恒科技有限公司)、AUW-120 D型電子分析天平(日本島津公司)、ZSD-2自動水分滴定儀(上海市安亭電子儀器廠)等。

    1.2 試驗方法

    1.2.1配方依據(jù)依據(jù)伊維菌素的理化性質(zhì),選取無水乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙二醇為伊維菌素溶劑,氮酮為透皮促滲劑,大分子物質(zhì)α-吡咯烷酮

    為長效穩(wěn)定劑。

    1.2.2配方篩選

    1.2.2.1伊維菌素透皮劑的溶劑配方篩選分別選用無水乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙二醇、氮酮并按一定比例設(shè)計6個伊維菌素透皮劑溶劑配方(表1);6個配方分別配制含伊維菌素0.5%、1.0%、1.5%的3種伊維菌素透皮劑;通過室溫試驗、高溫試驗、冷凍試驗觀察藥物溶解度、澄清透明度、穩(wěn)定性等,以篩選最優(yōu)伊維菌素透皮劑的溶劑配方和伊維菌素透皮劑配方。

    1.2.2.2伊維菌素長效透皮劑的溶劑配方篩選參考最優(yōu)伊維菌素透皮劑配方篩選結(jié)果和獸藥典規(guī)定,加入一定比例長效劑α-吡咯烷酮設(shè)計A1、A2、A3伊維菌素長效透皮劑溶劑配方(表2),并依據(jù)3個溶劑配方分別制備含伊維菌素0.5%、1.0%、1.5%的伊維菌素長效透皮劑,參照1.2.2.1中方法檢測其穩(wěn)定性并篩選最優(yōu)配方;用篩選的最優(yōu)配方的3種伊維菌素長效透皮劑分別罐裝、密封后于水浴鍋中煮沸20 min滅菌,然后各均分為3份并將其分別置-20、4、40 ℃條件下,進一步觀察其穩(wěn)定性。

    表1 伊維菌素透皮劑的溶劑配方 %

    表2 伊維菌素長效透皮劑的溶劑配方 %

    1.2.3伊維菌素長效透皮劑中伊維菌素含量測定采用高效液相色譜法:應(yīng)用150 mm× 2.1 mm×5 μm Waters surfire C18色譜柱,流動相為乙腈︰甲醇︰水=56∶38∶6,流速1.0 mL/min,檢測波長254 nm,柱溫30 ℃,進樣量20 μL。

    1.2.3.1標準曲線繪制精確稱取伊維菌素標準品20. 86 mg,置200 mL容量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得100 μg/mL對照品儲備溶液。用甲醇稀釋為10、20、40、50、100 μg/mL的系列溶液,以伊維菌素標準品質(zhì)量濃度為橫坐標、峰面積為縱坐標繪制標準曲線。

    1.2.3.2精密度試驗取含伊維菌素0.5%、1.0%、1.5%的伊維菌素透長效皮劑供試品溶液,在1.2.3.1條件下分別進樣20 μL,分別于1、3、5 d測定伊維菌素含量,每天測定5次,計算日內(nèi)和日間精密度。

    1.2.3.3回收率試驗分別將0.5%、1.0%、1.5%的伊維菌素長效透皮劑制備成伊維菌素質(zhì)量濃度為37.5、50.0 μg/mL的2種溶液,分別加入不同質(zhì)量濃度的對照品溶液并進樣測定伊維菌素含量,根據(jù)標準曲線計算含量和回收率。

    1.2.3.4伊維菌素含量測定制備3批次0.5%、1.0%、1.5%的伊維菌素長效透皮劑,分別測定伊維菌素含量,記錄不同批次間的含量變化。

    1.2.3.5含水量測定用自動水分滴定儀測定伊維菌素長效透皮劑的含水量。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 伊維菌素溶劑配方篩選結(jié)果

    以不同成分按一定比例制備的6個伊維菌素透皮劑的溶劑配方穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明(表3),配方2(30%無水乙醇、2%氮酮、68%丙二醇)和配方6(2%氮酮、50% N,N-二甲基甲酰胺、48%丙二醇)較好,溶液澄清透明且在不同溫度條件下比較穩(wěn)定。以6個伊維菌素透皮劑的溶劑配方分別配制的0.5%、1.0%、1.5%伊維菌素透皮劑,穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明,溶劑配方2和配方6制備的1%伊維菌素透皮劑藥物溶解度和制劑穩(wěn)定性較好。

    表3 伊維菌素透皮劑的溶劑配方穩(wěn)定性試驗結(jié)果

    2.2 伊維菌素長效透皮劑溶劑及配方篩選結(jié)果

    2.2.1長效透皮劑的溶劑最優(yōu)配方室溫和凍融試驗結(jié)果表明,以不同成分按一定比例制備的A1、A2、A3伊維菌素長效透皮劑溶劑配方中,配方A3(18%無水乙醇、2%氮酮、50%的N,N-二甲基甲酰胺、30% α-吡咯烷酮)制成的伊維菌素長效透皮劑溶劑的穩(wěn)定性最好(表4)。

    2.2.2長效透皮劑最優(yōu)配方室溫和凍融試驗結(jié)果表明,以溶劑A3制備的0.5%、1.0%、1.5%伊維菌素長效透皮劑穩(wěn)定性均良好,室溫和凍融后均無析出(表4)。

    從表5可以看出,以A3溶劑配方3種含量伊維菌素長效透皮劑分別于4 、40 ℃條件下放置7 d,,每天觀察,期間均無藥品析出。-20 ℃條件下,每天取出觀察時均有少量析出,但0.5%、1.0%制劑在室溫15 min左右即可恢復(fù)正常,1.5%制劑需25 min可恢復(fù)。

    表4 不同溶劑不同含量伊維菌素長效透皮劑穩(wěn)定性試驗結(jié)果

    表5 A3溶劑配方3種含量伊維菌素長效透皮劑的穩(wěn)定性試驗結(jié)果

    2.3 伊維菌素長效透皮劑中伊維菌素含量測定結(jié)果

    2.3.1標準曲線由所測數(shù)據(jù)可知,伊維菌素在10~100 μg/mL時呈良好的線性關(guān)系。以伊維菌素標準品質(zhì)量濃度為橫坐標,以峰面積為縱坐標繪制標準曲線。如圖1所示,標準曲線的回歸方程為y=31 172x+137 536,R2=0.999 6,r=0.999 8,結(jié)果符合要求。

    圖1 伊維菌素標準溶液標準曲線

    2.3.2精密度測定3個樣品的日內(nèi)精密度和日間精密度均小于1%,表明樣品精密度良好(表6)。

    2.3.3回收率經(jīng)測定含伊維菌素0.5%、1.0%、1.5% 的透皮劑的回收率為90%左右(85.94%~95.50%),均在80%~120%(表7)。

    表6 3個樣品的日內(nèi)精密度和日間精密度 %

    表7 樣品的及含量與回收率

    2.3.4不同批次間伊維菌素含量將3個批次0.5%、1.0%、1.5% 的伊維菌素長效透皮劑依次標記為樣1、樣2、樣3,每個樣品重復(fù)2次,測定其伊維菌素含量,結(jié)果顯示,除20160401批次伊維菌素含量為122.48%外,其他含量在99.23%~108.02%,符合獸藥典所規(guī)定范圍在90%~110%的要求(表8)。

    表8 不同批次藥品含量的測定結(jié)果 %

    2.3.5含水量將 0.5%、1.0%、1.5% 的伊維菌素長效透皮劑依次標記為樣品1、樣品2、樣品3,每個樣品重復(fù)3次,測定其含水量,結(jié)果0.5%制劑的3次測定和平均含水量均大于1%,而1.0%、1.5%制劑的3次測定和平均含水量均在1%以內(nèi),符合要求(表9)。

    表9 伊維菌素長效透皮劑中的水分測定 %

    3 結(jié)論與討論

    依據(jù)伊維菌素不溶于水,易溶于有機溶劑的特性,選用無水乙醇、丙二醇、N,N-二甲基甲酰胺為溶劑,并加入適量的透皮吸收劑氮酮制備出伊維菌素透皮劑,通過穩(wěn)定性試驗證明本溶劑配方能夠使伊維菌素完全溶解且無析出。依據(jù)前期篩選出的伊維菌素溶劑配方,加入適量α-吡咯烷酮制備伊維菌素長效透皮劑,并制備含伊維菌素分別為0.5%、1.0%、1.5%的伊維菌素長效透皮劑,通過常溫觀察、高溫試驗、冷凍試驗、藥物析出度試驗等穩(wěn)定性試驗,研制、篩選出穩(wěn)定性最優(yōu)的伊維菌素長效透皮制劑。

    在廣東理工學(xué)院擔(dān)任《中級財務(wù)會計》課程的這幾年教學(xué)實踐中進行了一些嘗試,對于學(xué)生主體與老師主導(dǎo)的關(guān)系,組織教學(xué)形式多樣、教學(xué)過程及教學(xué)內(nèi)容三個方面做了一些探索,這些方法的確可以調(diào)動學(xué)生自主學(xué)習(xí)的積極性。前提必須要保證《中級財務(wù)會計》課程的教學(xué)模式改革方向應(yīng)該和本單位的人才培養(yǎng)方案一致,同時需要我校領(lǐng)導(dǎo)、教師和學(xué)生一起共同努力才能完成,所以教學(xué)改革是一項長期的,艱巨的道路。

    本研究研制的伊維菌素長效透皮劑符合國家相關(guān)標準且工藝安全、制備方便、穩(wěn)定性好。用高效液相色譜法檢測研制的0.5%、1.0%、1.5%伊維菌素長效透皮吸收劑精密度試驗結(jié)果表明,日內(nèi)精密度和日間精密度均小于1%;回收率試驗結(jié)果表明,伊維菌素回收率均在90%左右;不同批次間伊維菌素含量測定結(jié)果表明,除20160401批次(1.5%伊維菌素長效透皮劑)伊維菌素含量過高,其他批次的伊維菌素含量在99.23%~108.02%;含水量測定結(jié)果表明,除0.5%制劑外,1.0%、1.5%制劑的含水量均在1%以下,符合中國獸藥典(2015版)伊維菌素含水量不超過1%的規(guī)定。

    長效伊維菌素透皮劑主要是根據(jù)藥劑學(xué)的理論進行配方設(shè)計,選取大分子物質(zhì)α-吡咯烷酮為長效劑,由于其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點,在透皮溶液中不僅起到較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物的特點,還避免藥物的水解和降解,提高了藥物的穩(wěn)定性。配方設(shè)計前的基礎(chǔ)工作,如測定藥物的理化性質(zhì)等,做到了程序化、規(guī)范化,為最終配方的確定提供了有力的依據(jù)。綜上,本研究研制的工藝簡單、安全,可望為獸醫(yī)臨床防控動物體外寄生蟲病和線蟲病提供更為方便有效的伊維菌素制劑。

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