減重與代謝手術治療糖尿病的機制：小腸中心假說*

劉少壯，黃 鑫，柳悄然，劉 騰，仲明惟，張光永，胡三元

(山東大學齊魯醫(yī)院，山東 濟南，250012)

肥胖癥、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是世界范圍內(nèi)廣泛流行的重要慢性疾病，發(fā)病率逐年遞增，嚴重危害人類健康。2016年中國以高達9千萬的肥胖癥與1.29億的糖尿病患者進入了肥胖癥與糖尿病“雙世界第一”的時代[1]。目前，我國成人糖尿病患病率為10.96%[2]。超重、肥胖及缺乏運動是糖尿病的主要風險因素，90%的T2DM與體重增加有關。在我國BMI≥30 kg/m2的人群中，糖尿病發(fā)病率約為21.1%，而糖尿病前期的比例高達43.6%[2]。

與我國嚴峻的糖尿病流行趨勢相對應的是我國更加嚴峻的糖尿病控制。傳統(tǒng)糖尿病治療包括“五駕馬車”，主要是飲食控制、運動療法、藥物治療、血糖監(jiān)測及糖尿病教育。該方案只能延緩糖尿病的進程而不能根治，同時需要終生維持，療效依賴于患者的依從性，因此許多患者將其形容為“精神枷鎖”，從而導致糖尿病總體控制不佳。目前，我國僅32.2%的成人糖尿病患者接受規(guī)范治療，而血糖的良好控制率約為49.2%，即我國僅有約15.8%的糖尿病患者血糖控制達標[2]。由糖尿病引起的心腦血管病、腎功能衰竭、視力減退及下肢截肢等，在我國每年造成數(shù)千億的經(jīng)濟負擔，是我國居民的主要死亡原因之一。

減重手術是目前唯一可根治糖尿病的治療方法。1980年，美國東開羅萊納大學Pories等[3]首次發(fā)現(xiàn)胃旁路術可顯著緩解肥胖患者合并的糖尿病，開啟了減重手術治療糖尿病的新時代。2004年，一項涵蓋136項研究、包括22 094例患者的Meta分析[4]顯示，胃旁路術對糖尿病的治愈率為83.7%，改善率為93.2%。該研究為減重手術治療糖尿病提供了堅實可靠的臨床依據(jù)。時間過渡到2012年，新英格蘭醫(yī)學雜志同時發(fā)表了兩項隨機對照研究[5-6]，結果顯示，手術治療糖尿病的效果顯著優(yōu)于內(nèi)科治療，成為減重手術治療糖尿病歷史上里程碑式的截點，而減重手術治療糖尿病也被克利夫蘭診所評選為2013年十大醫(yī)學創(chuàng)新，位列首位。隨后，新英格蘭醫(yī)學雜志、柳葉刀等著名醫(yī)學期刊不斷刊發(fā)手術與內(nèi)科治療糖尿病比較的5年數(shù)據(jù)[7-8]，結果顯示減重手術完勝內(nèi)科治療。

目前，袖狀胃切除術(sleeve gastrectomy，SG)、Roux-en-Y胃旁路術(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)是全球開展最廣泛的兩種減重手術[9]。研究表明[10]，減重手術可迅速、持久地緩解或改善肥胖合并的糖尿病，在嚴格選擇適應證的前提下，術后糖尿病的完全緩解率高于80%，有效率在90%以上。此外，手術可顯著減輕患者體重，通常可減掉患者多余體重的50%以上，對于肥胖癥、糖尿病合并的高血壓、冠心病、脂肪肝、糖尿病眼病、糖尿病腎病、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征及女性不孕癥等均有顯著療效[10-14]。一系列高級別臨床證據(jù)的出現(xiàn)促進了糖尿病指南的不斷更新。美國糖尿病協(xié)會(American diabetes association，ADA)于2009年將減重手術治療糖尿病寫入了糖尿病的治療指南，而中華醫(yī)學會糖尿病學分會于2010年將手術治療糖尿病寫入了指南[15]。此外，國內(nèi)外減重外科同道制定并推出了多版手術治療糖尿病的指南性文件，包括國際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation，IDF)手術治療糖尿病聲明[16]、肥胖與代謝紊亂手術國際聯(lián)盟-亞太地區(qū)減肥手術共識[17]、中華醫(yī)學會糖尿病學分會聯(lián)合外科學分會共同制定的“手術治療糖尿病專家共識”[18]及2014年11月中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會肥胖和糖尿病外科醫(yī)師委員會推出的《中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南》[19]等。2016年6月，“代謝手術作為2型糖尿病治療方案：國際糖尿病組織聯(lián)合聲明”在ADA官方雜志Diabetes Care發(fā)布[20]，此聲明得到包括ADA、IDF、英國糖尿病學會、中華醫(yī)學會糖尿病學分會等45個國際組織的官方支持與認可，國際糖尿病指南迎來百年以來最猛烈的改動。此外，此前種類繁多的減重手術名詞，包括減重手術、糖尿病手術、胃腸道代謝手術等統(tǒng)一稱為“減重與代謝手術(Bariatric/Metabolic Surgery)”。

雖然減重與代謝手術對T2DM具有肯定的治療效果，但手術改善糖代謝的機制仍不明確。2008年發(fā)表在Science上的一篇評論文章對減重與代謝外科醫(yī)生提出了批評：大多數(shù)外科醫(yī)生好像在真空中做手術一樣，根本不去考慮他們所做的手術是通過什么機制起作用[21]。筆者所在的中心于2006年12月開展了首例腹腔鏡胃袖狀切除術[22]，是國內(nèi)最早開展此手術的單位之一，我們同期開展了手術治療糖尿病的機制研究?，F(xiàn)將減重與代謝手術治療糖尿病的機制作一綜述。

1 減重與代謝手術后胰島素抵抗與β細胞胰島功能的變化

T2DM的主要發(fā)病機制為胰島素抵抗與胰島β細胞功能紊亂。減重與代謝手術治療糖尿病的機制包括改善胰島素敏感性、增強β細胞功能兩方面。

在臨床及動物實驗研究中，使用HOMA、高胰島素-正葡萄糖鉗夾(hyperinsulinemic-euglycemic clamp)等不同評估方法研究胰島素敏感性的結果存在較大差異。綜合分析本課題組及國內(nèi)外同類研究，結果顯示：(1)減重與代謝手術后早期胰島素敏感性即迅速升高；(2)不合并糖尿病的患者主要表現(xiàn)為肝胰島素敏感性的升高；(3)合并糖尿病的患者中，肝胰島素敏感性、外周胰島素敏感性均迅速升高，而且以肝胰島素敏感性升高為主；(4)減重與代謝手術后中晚期外周胰島素敏感性顯著升高，與患者體重下降的結果一致。(5)糖尿病緩解后復發(fā)與胰島素敏感性的再次受損有關。進一步對胰島素信號通路的研究顯示，減重與代謝手術后患者或實驗動物肝臟、骨骼肌、脂肪胰島素信號通路均顯著增強[23-27]。

β細胞功能紊亂包括β細胞對葡萄糖刺激的反應降低與分泌異常、β細胞數(shù)量與結構的變化。多數(shù)研究顯示，RYGB術后餐后胰島素分泌(通過腸胰軸引起的外源性胰島素分泌)迅速變化，表現(xiàn)為第一時相胰島素分泌更加迅速、量更高，甚至引起高胰島素血癥低血糖現(xiàn)象，但此變化維持時間較短[28-29]。靜脈注射葡萄糖后胰島素釋放(內(nèi)源性胰島素分泌)的變化報道不一。研究顯示[28]，內(nèi)源性胰島素分泌在RYGB術后早期呈漸進性變化。但亦有研究報道，RYGB術后內(nèi)源性胰島素分泌變化甚微，β細胞功能仍處于嚴重受損的狀態(tài)。這與高血糖鉗夾評估的結果相符，即便RYGB術后多年，內(nèi)源性胰島素分泌仍無顯著變化[29-30]。綜合分析顯示，減重手術后糖尿病患者外源性胰島素分泌顯著增強，而內(nèi)源性胰島素分泌無顯著改善，胰島素分泌功能的增強是腸胰軸等作用的結果，不依賴于血糖水平的變化。

目前，減重與代謝手術能否促進胰腺β細胞增殖尚存有爭議。本課題組的動物實驗研究顯示[27]，SG、十二指腸空腸旁路手術(duodenal jejunal bypass surgery，DJB)顯著減輕了β細胞凋亡，β細胞團面積顯著大于假手術組。而Zhou等[31]基于GK大鼠的研究顯示，胃旁路手術后大鼠β細胞團增加，但增殖與凋亡無顯著變化。胃旁路術存在一項遠期發(fā)生的特殊并發(fā)癥——高胰島素血癥低血糖，這部分患者均需行胰腺部分切除術[32-34]。Service等[32]報道了6例胃旁路手術后發(fā)生高胰島素血癥低血糖患者切除胰腺的病理檢查，發(fā)現(xiàn)6例患者均存在胰島母細胞增生、β細胞群增大。而Meier等[35]將上述6例高胰島素血癥患者的胰腺組織與尸檢所得胰腺組織(31例肥胖、16例非肥胖)進行了病理比較，結果發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥患者并未有β細胞團的增大、β細胞增殖，同時未發(fā)現(xiàn)β細胞形成、凋亡減低的證據(jù)。因此，他們推測胃旁路手術后高胰島素血癥低血糖是β細胞功能不恰當增強的結果，術后并無β細胞增殖。亦有研究顯示，該部分患者并不存在胰島素分泌不恰當?shù)那闆r[36]。由于獲得人體胰腺組織十分困難，因此減重手術后是否存在胰腺β細胞增殖仍存有巨大爭議。

由上可見，胰島素敏感性的改善、胰島素分泌功能的增強是減重與代謝手術后糖尿病緩解的主要機制，而關于術后β細胞形態(tài)學變化的結論尚不統(tǒng)一。那么，減重與代謝手術通過何種機制改善胰島素敏感性、β細胞功能呢？

2 減重與代謝手術后的體重下降與糖尿病緩解

2.1 依賴于減重效果的降糖作用 超重與肥胖是糖尿病的主要風險因素，90%的T2DM與體重增加相關，而超重、肥胖可使糖尿病負擔增加44%，BMI越高，T2DM患者的HbA1c越難達標[37]。減重與代謝手術通常可減掉患者50%～80%的多余體重。因此，體重下降無疑是減重與代謝手術后糖尿病緩解的重要因素，相關證據(jù)如下。

首先，可調(diào)節(jié)胃束帶術(adjustable gastric banding,AGB)等單純限制性手術可顯著緩解患者的糖尿病，而且糖尿病緩解與手術后顯著的減重效果均出現(xiàn)在術后數(shù)周至數(shù)月，兩者時間一致[38-39]，因此手術的減重作用無疑是其緩解糖尿病的機制之一。其次，Meta分析結果顯示，手術的減重效果越好，術后糖尿病的緩解率越高。AGB、胃成形術、胃旁路術、膽胰轉流術等四種手術后的多余體重減少百分比分別為46.2%、55.0%、59.7%、63.6%，而四種手術后糖尿病的總體緩解率分別為56.7%、79.7%、80.3%、95.1%[38]。再次，對糖尿病緩解后復發(fā)、影響糖尿病長期緩解因素的部分研究顯示，糖尿病的復發(fā)與患者較低的術前BMI、術后多余體重減少百分比、較高的體重復增有關[40-42]，多余體重減少百分比是術后糖尿病緩解的唯一預測因子。此外，減重與代謝手術后中長期患者外周胰島素敏感性顯著升高，與患者體重下降結果一致。綜上分析可見，減重與代謝手術引起的體重下降是糖尿病緩解的重要機制之一。

2.2 不依賴于減重效果的降糖作用 除了體重下降引起的降糖作用外，減重與代謝手術還具有不依賴于減重效果的降糖作用，相關證據(jù)如下。

首先，糖尿病通常在減重與代謝手術后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)即迅速出現(xiàn)緩解，表現(xiàn)為胰島素敏感性的迅速升高，遠早于顯著的體重下降發(fā)生的時間(術后數(shù)周至數(shù)月)[38-39]，此現(xiàn)象表明，糖尿病的迅速緩解不依賴于手術的減重作用。其次，與飲食控制、AGB相比，在手術引起相等量的體重下降的情況下，減重與代謝手術對血糖的控制更好[38]。再次，對糖尿病緩解后復發(fā)、影響糖尿病長期緩解的因素的研究顯示，術前糖尿病的嚴重程度是T2DM緩解后復發(fā)最強的獨立預測因子[42]，術前BMI、術后體重下降量與糖尿病緩解率無關[43]。此外，本課題組利用SG、DJB術后糖尿病緩解-復發(fā)模型的研究顯示，糖尿病的緩解、復發(fā)均不依賴于術后的體重變化[27,44]。上述研究表明，減重與代謝手術緩解糖尿病可不依賴于手術的減重作用，手術尚具有一種獨立的抗糖尿病作用。

3 胃腸道與減重與代謝手術不依賴于體重下降的治療糖尿病的作用

RYGB是目前減重與代謝手術治療糖尿病的金標準術式，而膽胰分流-十二指腸轉位術是目前糖尿病緩解率最高的減重與代謝手術。對RYGB、膽胰分流-十二指腸轉位術兩種術式的分析表明，其不依賴于減重效果的治療糖尿病的作用與手術引起的3種顯著的解剖、生理學改變有關，包括：(1)曠置了大部分胃，僅剩一個容積很小的胃儲袋，導致胃的容積大大減少而且食物不再與曠置的胃接觸；(2)曠置了十二指腸、近段空腸，食糜不再經(jīng)過此段小腸(近端小腸)；(3)末段回腸(遠端小腸)相當于被上提了曠置的胃、近端小腸的長度，加之不再受幽門控制，食糜可快速接觸遠端小腸。上述改變在減重與代謝手術治療糖尿病作用的研究中分別產(chǎn)生了若干假說。

3.1 胃的作用 對胃在減重與代謝手術緩解糖尿病的作用與機制的研究形成了“Ghrelin假說”。Ghrelin主要由胃產(chǎn)生，對促進食欲、增加脂肪積聚、調(diào)節(jié)能量代謝平衡、形成肥胖與胰島素抵抗有重要作用[45]。“Ghrelin假說”認為，手術曠置了可產(chǎn)生90%以上Ghrelin的胃、十二指腸，使Ghrelin水平下降，降低了食欲與進食量、改善了胰島功能與糖代謝，從而使糖尿病得以緩解[39,45]。對SG的臨床與動物實驗研究表明，此手術可有效緩解糖尿病，Ghrelin水平下降，而且在取得相同減重效果的情況下，SG對糖尿病的緩解率高于飲食控制、AGB等治療[46-47]。上述結果表明，SG同樣具有不依賴于減重效果的降糖作用，有力的證明了“Ghrelin假說”。與該假說不一致的是，不同的臨床研究對胃旁路手術后Ghrelin水平變化的報道不盡相同，約42%的研究報道了Ghrelin水平在胃旁路手術后降低、35%無改變、23%升高[48]，但術后糖尿病的緩解卻是一致的。結果提示，胃旁路手術對糖尿病的緩解不依賴于Ghrelin的變化。Chambers等[49]的研究表明，SG術后，Ghrelin缺陷大鼠仍表現(xiàn)出了顯著的降糖效果，與對照組無顯著差異。此研究有力的證實了SG對糖尿病的緩解不依賴于Ghrelin。此外，進一步對RYGB與SG比較的研究表明，主要由末段回腸分泌的胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)、肽YY(peptide YY，PYY)兩種激素在兩種手術后均顯著升高，而且升高程度相同[50-53]。綜合上述結果可得出以下結論：胃的解剖、生理學變化在胃旁路手術緩解T2DM中的作用不僅僅局限于Ghrelin的作用，還存在一種與小腸密切相關的作用。

關于胃在減重與代謝手術治療T2DM中的作用，上海東方醫(yī)院的朱江帆教授提出了“胃中心假說”[54]。該假說認為，胃大彎很可能存在某種產(chǎn)生未知因子的特殊細胞，參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)。減重與代謝手術減少了食物對胃的刺激，該因子分泌減少，從而使糖尿病得到緩解。

3.2 小腸的作用 對小腸在胃旁路手術緩解T2DM中的作用與機制的研究主要形成了“近端小腸假說”與“遠端小腸假說”。

“近端小腸假說”認為，胃旁路手術曠置了近端小腸(十二指腸、近段空腸)，使食糜不再經(jīng)過此段小腸，抑制了某種與胰島素抵抗形成有關的“激素/信號”的分泌，從而使T2DM得以緩解[39]。Rubino等[55]利用DJB證實不切除胃、僅曠置近端小腸即可顯著改善GK大鼠的糖尿病，而當食糜通過近端小腸時，手術失去了對糖尿病的治療作用。對腔內(nèi)十二指腸袖狀曠置術的臨床與動物實驗研究同樣證實了曠置近端小腸對T2DM的治療作用[56-57]，為“近端小腸假說”提供了進一步的實驗依據(jù)。

“遠端小腸假說”認為，胃旁路手術將大部分胃與近端小腸曠置，同時胃排空不再受幽門調(diào)節(jié)，食糜可快速接觸末段回腸(遠端小腸)，刺激了主要由此段小腸腸上皮L細胞分泌的GLP-1、PYY等激素的分泌，顯著升高胰島素敏感性、增強β細胞的胰島素分泌功能，并可能促進β細胞增殖、抑制其凋亡，從而使T2DM得以緩解[58-59]。本課題組[60-61]、Cummings等[62]對回腸轉位術(ileal interposition，IT)的研究為“遠端小腸假說”提供了進一步的實驗依據(jù)。IT將遠端小腸轉位至近段空腸，僅使食糜快速接觸遠端小腸而并不曠置近端小腸，加強了胰高血糖素原的表達，增加了L-細胞的數(shù)量，引起GLP-1分泌增加，從而改善了糖代謝與β細胞功能[63]。

不論是“近端小腸假說”還是“遠端小腸假說”，均表明小腸在胃旁路手術緩解T2DM的機制中發(fā)揮著重要作用。然而，“近端小腸假說”、“遠端小腸假說”雖然各自成立，但不能相互解釋。在對小腸作用的后續(xù)研究中，我們設計了十二指腸空腸旁路術聯(lián)合回腸轉位術(DJB+IT)，對DJB+IT、DJB、IT三種手術治療T2DM的效果進行了統(tǒng)計學分析，結果表明：(1)曠置近端小腸、轉位遠端小腸均可獨立地緩解T2DM；(2)在使食糜快速接觸遠端小腸的手術中，手術緩解T2DM的效果與食糜接觸遠端小腸通過的距離相關；(3)在同時產(chǎn)生上述兩種效果的手術中，曠置近端小腸、轉位遠端小腸具有交互作用；(4)術后時間、手術與時間的交互作用同樣與術后糖尿病的緩解密切相關。因此，我們得出以下結論：整個小腸作為一個整體參與RYGB緩解T2DM的機制[61]。

4 小腸參與減重與代謝手術改善糖代謝的機制

腸道是人體最大的內(nèi)分泌器官，具有重要的糖脂代謝調(diào)節(jié)作用。在T2DM的發(fā)生發(fā)展過程中，胃腸道激素、膽汁酸、腸道菌群、腸-腦-肝對話、小腸重構、腸道區(qū)域免疫變化等因素相互影響、緊密聯(lián)系，通過復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng)并共同發(fā)揮作用。因此，多種控制血糖的藥物也以腸道為治療靶點，如GLP-1類似物、DPP-IV抑制劑、SGLT抑制劑、α糖苷酶抑制劑等。T2DM雖然以胰島素抵抗、胰島β細胞功能障礙為患病基礎，但越來越多的證據(jù)表明，T2DM是一種腸道功能性疾病。事實上，Rollo[64]于1979年即已提出，糖尿病的主要病變在胃腸道。減重與代謝手術后，小腸的糖脂代謝調(diào)節(jié)功能發(fā)生顯著變化，通過“一籃子”機制調(diào)節(jié)機體糖代謝，緩解了糖尿病。

4.1 胃腸道激素 目前有30余種激素基因在胃腸道中表達，100余種激素活性肽自胃腸道釋放。本課題組及國內(nèi)外同類研究顯示，減重與代謝手術后，Ghrelin、GLP-1、PYY、膽囊收縮素等胃腸道激素水平顯著升高，通過提高胰島素敏感性、增強胰島功能、抑制胰島凋亡、促進胰島增殖等機制改善糖代謝[27,46,60-61]。此外，GLP-1等激素還可通過腸腦肝對話機制在減重與代謝手術后發(fā)揮改善糖代謝的作用[65]。但利用Ghrelin缺陷小鼠的研究表明，SG改善糖代謝的作用不依賴于Ghrelin[49]。此外，使用GLP-1受體拮抗劑并不降低胃旁路手術改善糖尿病的作用[66]。因此，雖然術后GLP-1等胃腸道激素水平的變化可改善機體的糖代謝，但手術改善糖代謝的機制并不依賴于上述激素的變化。

4.2 膽汁酸 膽汁酸由膽固醇在肝內(nèi)經(jīng)過一系列酶促反應生成，絕大部分以結合膽汁酸的形式存在。膽汁酸合成后被貯存于膽囊，在食物刺激下初級結合型膽汁酸被排入十二指腸，并與食物中的脂肪混合，小部分在腸道菌群的作用下脫羧基形成次級膽汁酸鹽隨大便排出，剩余大部分在回腸經(jīng)“腸-肝循環(huán)”重吸收入門靜脈回流入肝[67]。膽汁酸主要通過法尼酯衍生物X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1或TGR5參與機體的糖脂代謝調(diào)節(jié)[68]。本課題組與國際同類研究表明，減重與代謝手術后糖尿病患者及大鼠的血清膽汁酸水平顯著升高，膽汁酸各組分發(fā)生顯著變化，以?；撬峤Y合膽汁酸水平升高最為明顯[69]。術后血清總膽汁酸水平升高，并非肝臟膽汁酸合成增多，主要歸因于腸道重吸收增強。Ryan等[70]的研究表明，敲除FXR后，SG改善糖代謝的作用降低，表明FXR是減重與代謝手術后糖代謝改善的關鍵環(huán)節(jié)?；谙嚓P研究成果，我們認為，減重與代謝手術加快了膽汁酸與末端回腸的接觸，一方面，腸道中的膽汁酸可直接激活L細胞上的TGR5、FXRα受體，引起GLP-1、FGF19的分泌增多及分泌高峰提前；另一方面，通過增加膽汁酸在末端小腸的重吸收，引起血清中膽汁酸濃度的增高，進一步激活位于肝臟、肌肉、脂肪、胰島β細胞上的TGR5、FXRα兩種受體發(fā)揮調(diào)控機體血糖穩(wěn)態(tài)及胰島素敏感性的作用。

4.3 腸道菌群 人體腸道中定植著數(shù)量龐大、種類繁多的腸道菌群，其細胞數(shù)量高達1014，所攜帶的基因數(shù)是人體自身基因總數(shù)的100倍。腸道菌群的組成、功能與宿主間存在動態(tài)平衡，即腸道穩(wěn)態(tài)。腸道穩(wěn)態(tài)的失衡是肥胖癥、糖尿病發(fā)生的重要因素[71]。

減重手術后腸道動力、腸內(nèi)容物及腸道pH值等發(fā)生快速、顯著的變化，引起了體內(nèi)腸道菌群定植的迅速變化。Kong等[72]、Tremaroli等[73]的研究結果顯示，RYGB、SG術后肥胖個體腸道菌群的豐富性顯著增加，部分變形菌門、擬桿菌門升高而厚壁菌門顯著下降。而Ryan等[70]的報道則與之相反，該研究發(fā)現(xiàn)，SG術后糖尿病小鼠擬桿菌門顯著下降。本課題組研究證實，DJB術后糖尿病大鼠厚壁菌門升高，擬桿菌門、大腸桿菌顯著降低。通過高脂飲食誘導糖尿病復發(fā)后，復發(fā)組大鼠厚壁菌門降低，擬桿菌門與變形菌門升高，大腸桿菌升高。大腸桿菌的產(chǎn)物脂多糖亦發(fā)生相應變化，通過調(diào)節(jié)機體慢性低水平炎癥水平，在糖尿病緩解、緩解后復發(fā)中起關鍵作用[74]。此外，腸道菌群可能通過影響短鏈脂肪酸代謝[70]、膽汁酸代謝[70]、腸道激素[71]等調(diào)節(jié)減重與代謝手術后機體的糖脂代謝。

寧光院士團隊最近的研究發(fā)現(xiàn)，多形擬桿菌(BT菌)可降低小鼠血清谷氨酸濃度，達到減重效果。減重手術后肥胖患者腸道內(nèi)下降的BT菌明顯升高，血清谷氨酸水平亦明顯下降，提示BT菌水平的恢復可能有助于肥胖患者的糖脂代謝調(diào)節(jié)[75]。

4.4 腸道重構 小腸絨毛的上皮包括腸細胞、內(nèi)分泌細胞、杯狀細胞、潘氏細胞4種。小腸內(nèi)約有20余種內(nèi)分泌細胞，針對不同的腸內(nèi)容物分泌不同的激素，包括GLP-1、GIP、膽囊收縮素、PYY等。此外，這些數(shù)量較少的內(nèi)分泌細胞上還分布有葡萄糖、脂肪酸等物質(zhì)的受體，將相關信號通過腸神經(jīng)系統(tǒng)傳遞給數(shù)量較大的腸細胞，上調(diào)SGLT等增加葡萄糖吸收。

胃旁路手術使小腸發(fā)生重排，膽胰袢、食物袢、共同袢發(fā)生了適應性變化。其內(nèi)的腸上皮細胞數(shù)量、密度、功能等均發(fā)生了顯著變化[76-78]。主要表現(xiàn)為：(1)膽胰支腸管變細、腸壁變薄，食物支與共同支腸管變粗、腸壁變厚，腸上皮面積顯著增加；(2)不同內(nèi)分泌細胞的數(shù)量和/或密度發(fā)生顯著變化(升高或降低)；(3)部分腸道吸收葡萄糖的能力增強；(4)腸細胞利用葡萄糖的方式發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為磷酸戊糖途徑的增強。

對減重與代謝手術后腸道形態(tài)、功能重構的研究目前仍較少，術后葡萄糖、脂質(zhì)等營養(yǎng)感受、進而吸收與利用等機制的變化均有待進一步的深入研究。

4.5 腸腦肝對話 下丘腦是機體的能量代謝中樞，由多個相互聯(lián)系的核團組成，包括弓狀核、室旁核、下丘腦外側區(qū)、腹內(nèi)側核、背內(nèi)側核。弓狀核中有兩個不同的神經(jīng)元群，分別為阿黑皮素原/可卡因-安他非明轉錄調(diào)節(jié)肽共分泌神經(jīng)元(pro-opiomelanocortin/cocaine and amphetamine regulated transcript peptide co-secreting neurons，POMC/CART)、神經(jīng)肽Y/刺鼠基因相關肽共分泌神經(jīng)元(neuropeptide Y/agouti gene-related peptide co-secreting neurons，NPY/AgRP)。POMC/CART神經(jīng)元、NPY/AgRP神經(jīng)元可接受多種信號刺激，包括來自胃腸道的神經(jīng)沖動及葡萄糖、長鏈脂肪酸等營養(yǎng)物質(zhì)，GLP-1、PYY等腸道激素，胰島素，以Leptin為代表的脂肪因子的刺激，共同調(diào)節(jié)機體的肝臟葡萄糖輸出，表現(xiàn)為一種“腦-肝對話”。2008年Wang等[79]首次在Nature上提出了“腸-腦-肝軸”的概念，正常生理狀態(tài)下，小腸內(nèi)葡萄糖與長鏈脂肪酸通過葡萄糖感受[80]、脂質(zhì)感受[81]引發(fā)的神經(jīng)沖動可通過迷走神經(jīng)傳至下丘腦，間接引起弓狀核內(nèi)POMC/CART神經(jīng)元興奮性升高、NPY/AgRP神經(jīng)元興奮性降低，從而減少肝臟的葡萄糖輸出。高脂飲食可引起十二指腸營養(yǎng)物質(zhì)感受障礙，導致肝臟葡萄糖產(chǎn)生調(diào)節(jié)異常。Breen等[82]通過向DJB術后糖尿病大鼠空腸內(nèi)單獨灌注長鏈脂肪酸、聯(lián)合灌注脂酰輔酶A合成抑制劑Triacsin C抑制LCFA-CoAs形成等實驗證實，空腸脂質(zhì)感受在DJB改善糖尿病大鼠肝臟葡萄糖產(chǎn)生中的作用。本課題組前期研究證實，SG、DJB、IT術后下丘腦POMC神經(jīng)元、NPY神經(jīng)元活性均顯著增強，但POMC神經(jīng)元的活性高于NPY神經(jīng)元活性；POMC神經(jīng)元上的GLP-1受體表達量顯著增強。表明減重與代謝手術后下丘腦能量代謝中樞發(fā)生顯著變化，與肝臟胰島素敏感性改善密切相關。對SG聯(lián)合迷走神經(jīng)切斷術的研究顯示，聯(lián)合迷走神經(jīng)切斷并不影響大鼠糖尿病的改善，表明除了神經(jīng)調(diào)節(jié)外，腸-腦-肝對話尚存在一種體液調(diào)節(jié)機制[83]。

除上述機制外，腸道區(qū)域特異性免疫亦參與減重與代謝手術對機體糖脂代謝的調(diào)節(jié)，相關機制包括調(diào)節(jié)機體全身免疫、與腸道菌群相互影響、參與腸腦肝對話等。此外，小腸參與減重與代謝手術調(diào)節(jié)機體糖脂代謝的上述各機制并不是孤立的，相互之間密切關聯(lián)、影響，是一個復雜的代謝網(wǎng)絡。

綜上所述，減重與代謝手術可顯著改善機體的胰島素抵抗，增強胰島功能，從而改善機體糖代謝。小腸在減重與代謝手術改善糖代謝機制中發(fā)揮核心作用。在相關研究基礎上，我們提出了減重與代謝手術治療糖尿病的“小腸中心假說”，該假說主要包括以下內(nèi)容：(1)手術后胃的作用與小腸的作用密切相關。(2)曠置近端小腸、轉位遠端小腸均可顯著改善糖代謝，兩者具有交互作用。近端小腸、遠端小腸存在對話機制，小腸作為一個整體參與手術后糖脂代謝的改善。(3)術后小腸調(diào)節(jié)機體糖代謝的具體機制主要包括：腸道激素、膽汁酸代謝、腸道功能重構、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物、腸道區(qū)域免疫變化、腸-腦-肝器官間對話等，上述具體機制相互關聯(lián)，通過復雜的代謝網(wǎng)絡調(diào)節(jié)機體糖代謝。

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