胃內(nèi)球囊治療肥胖癥的臨床研究進展*

沈運龍，章 雄，綜述 張 鵬，審校

(復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院，上海，201399)

近年，我國經(jīng)濟水平快速提高，生活方式發(fā)生劇烈變化，與之相應(yīng)，國人肥胖癥的患病人數(shù)迅猛增加，正日益演變?yōu)橥{我國居民身體健康的重要流行病。按肥胖標準BMI≥27.5 kg/m2統(tǒng)計，20歲以上成人肥胖癥患病率由2000年的8.6%上升至2014年的12.9%[1]。而肥胖癥作為高血壓、糖尿病、心腦血管意外及惡性腫瘤等多種慢性疾病的危險因素，已被世界衛(wèi)生組織列入導(dǎo)致疾病負擔(dān)的十大危險因素之一。目前針對肥胖癥治療的手段卻并不多，被接受的最有效的方法是微創(chuàng)減重手術(shù)治療[2]，但由于認知水平、傳統(tǒng)觀念、醫(yī)療資源及對有創(chuàng)治療接受度等原因，人們對手術(shù)治療的認可度并不高；另一方面，即使肥胖癥患者接受減重手術(shù)治療，術(shù)前部分重度肥胖癥患者進行了一定程度的減肥，對降低手術(shù)風(fēng)險、減少手術(shù)并發(fā)癥具有積極作用，因此，安全的無創(chuàng)治療方式不但需求迫切，而且具有強大的應(yīng)用前景。胃內(nèi)球囊是通過無創(chuàng)方式，于胃內(nèi)置入一定體積的球囊，占據(jù)部分胃容積，以減少攝食量，達到減輕體重的目的，已在歐美等發(fā)達國家逐漸興起，并且發(fā)展勢頭迅猛，病例數(shù)越來越多，創(chuàng)新設(shè)計也層出不窮，本文主要針對目前胃內(nèi)球囊在國際范圍內(nèi)的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。

1 胃內(nèi)球囊的歷史

胃內(nèi)球囊自上世紀八十年代應(yīng)用于臨床至今已有30多年的歷史[3]；其工作原理是通過在胃內(nèi)放置不同材質(zhì)的球囊，往囊內(nèi)注入一定容量的填充物，占據(jù)胃內(nèi)的部分體積，使胃的有效容積減小、延緩胃排空、增加飽腹感等，以達到減輕體重的目的。早期球囊設(shè)計為圓柱形，體積200～220 ml，植入時間4個月[4]，由于當時材料、球囊形狀、體積及植入技術(shù)等因素限制，導(dǎo)致球囊放置后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較高，主要包括潰瘍、梗阻、惡心、嘔吐等。鑒于此，1987年肥胖及胃內(nèi)球囊專家工作組建議球囊的最基本設(shè)計應(yīng)滿足平滑、無滲漏、球囊材料性質(zhì)穩(wěn)定、帶有標志物等功能[5]。此后隨著人們對球囊研究的不斷深入，球囊結(jié)構(gòu)設(shè)計、囊壁材料、填充材料及閥門設(shè)計等方面均取得了重要進步，使得胃內(nèi)球囊的減重效果、安全性不斷提高，并逐步引起人們的關(guān)注。

2 胃內(nèi)球囊置入的適應(yīng)證與禁忌證

目前針對球囊的使用尚無統(tǒng)一的臨床標準及指南可以借鑒，根據(jù)相關(guān)球囊說明及臨床應(yīng)用經(jīng)驗[2,6-7]總結(jié)如下。適應(yīng)證(按西方人種身體質(zhì)量指數(shù))：(1)BMI≥40 kg/m2或35～40 kg/m2、有減重手術(shù)指征但拒絕手術(shù)治療的患者，或作為術(shù)前減重降低手術(shù)風(fēng)險應(yīng)用；(2)BMI為35～40 kg/m2，未達到減重手術(shù)指征或30～35 kg/m2、經(jīng)嚴格的飲食控制、藥物治療等減重效果不明顯；(3)不能耐受減重手術(shù)治療或作為其他手術(shù)的術(shù)前減重治療。禁忌證：(1)吞咽困難病史或有手術(shù)史等，可能導(dǎo)致內(nèi)鏡無法置入或無法吞咽球囊；(2)服用抗血小板藥、其他抗凝藥物及凝血功能障礙；(3)有手術(shù)史導(dǎo)致胃腸道狹窄或阻塞；(4)有減重手術(shù)史；(5)尚未治愈的幽門螺桿菌感染；(6)質(zhì)子泵抑制劑使用禁忌或拒絕使用的患者；(7)對球囊過敏；(8)貪食癥、暴食癥、強迫性暴食癥等精神性進食障礙；(9)胃結(jié)構(gòu)及功能障礙病史，包括胃排空障礙、胃潰瘍、慢性胃炎、胃底食管靜脈曲張、巨大食管裂孔疝(>2 cm)、胃癌等；(10)腸易激綜合征、克羅恩病、炎性腸病等腸道疾病；(11)正在服用調(diào)節(jié)胃排空的藥物；(12)酗酒及藥物成癮；(13)孕婦。

3 胃內(nèi)球囊的種類

目前胃內(nèi)球囊尚無統(tǒng)一的分類標準，根據(jù)填充物可分為氣體球囊、液體球囊及氣液混合球囊等；根據(jù)球囊使用方法及功能特點又可分為需內(nèi)鏡輔助球囊、無需內(nèi)鏡輔助球囊、可調(diào)節(jié)球囊、不可調(diào)節(jié)球囊等。目前臨床使用的球囊主要有以下幾種(表1)：(1)Orbera球囊(Apollo Endosurgery,Austin,TX,United States)，2015年由美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市。Orbera由早期的Bioenterics Intragastric Balloon(BIB)球囊發(fā)展而來，在歐洲、加拿大、澳大利亞及南美州均有使用，是目前應(yīng)用最廣泛的球囊。根據(jù)患者的耐受能力，Orbera可注入400～700 ml的液體及少量(10 ml)美藍溶液。由于球囊對胃酸的耐受能力有限，一般Orbera放置時間為6個月。(2)ReShapeTMDuo球囊(ReShape Medical,San Clemente,CA,United States)：同樣于2015年由FDA批準上市。ReShape Duo球囊由相互獨立的兩個球體構(gòu)成，中間相互鏈接。這樣的結(jié)構(gòu)設(shè)計可保證其中一個球囊破裂時避免移位，從而降低腸梗阻等并發(fā)癥發(fā)生率。置入胃內(nèi)達6個月或其中一個球囊發(fā)生破裂時，兩個球囊需同時取出。(3)Spatz3球囊(Spatz Medical,Great Neck,NY,United States)為完全意義上的可調(diào)節(jié)球囊。球囊包含一根導(dǎo)管，植入后與球囊一起留存于胃內(nèi)；需要調(diào)節(jié)球囊大小時可通過留置的導(dǎo)管注入生理鹽水。球囊體積調(diào)節(jié)范圍為400～600 ml，胃內(nèi)留置時間為12個月。Spatz3球囊可明顯改善患者耐受能力，降低提前取出率，并增加減重效果。(4)Elipse球囊(Allurion Technologies,Wellesley,MA,United States)：為可吞咽膠囊式胃內(nèi)球囊，于2015年通過歐盟CE標識認證并進入歐洲市場。Elipse是以液體為填充物的球囊，包含一個可自然降解的球囊(放置于膠囊內(nèi))、一根細導(dǎo)管?；颊咴谇逍褷顟B(tài)下將球囊吞入胃內(nèi)，當膠囊溶解釋放出球囊后，通過導(dǎo)管向球囊內(nèi)注入550 ml生理鹽水，置入胃內(nèi)4個月時球囊自動降解經(jīng)消化道自然排出。本球囊的特點為可吞咽，且在胃內(nèi)可自行溶解，經(jīng)腸道排出體外，無需胃鏡下取出。(5)Obalon球囊(Obalon Therapeutics Inc,Carlsbad,CA,United States)：可吞咽膠囊式胃內(nèi)球囊，于2016年經(jīng)FDA批準進入美國市場。球囊包含一個可自封閉的閥門及標記物。當患者將包含在明膠膠囊內(nèi)的球囊吞入胃內(nèi)后，通過X光透視確定球囊位置；膠囊在胃內(nèi)被胃液分解后釋放出球囊，此時通過細導(dǎo)管注入250 ml的氣體。Obalon的療程為6個月，期間根據(jù)患者的耐受能力可每間隔2～4周再次置入球囊，共可植入3個球囊，當療程結(jié)束時需一次性通過內(nèi)鏡取出置入胃內(nèi)的球囊。

表1 各種球囊比較

球囊名稱球囊體積減輕體重備注液體球囊 Orbera400～700ml9．9kg(6個月)[8]為臨床應(yīng)用最廣泛球囊，置入時體積可調(diào)節(jié) ReShapeduo900ml(450ml×2)(7．2±5．4)kg(6個月)[9]雙球囊 Elipse450～550ml50．2%EWL、14．6%TWL(4個月)，17．6%EWL、5．9%TWL(12個月)[10]可口服并可自然排出 Silimed650ml(11．3±6．2)kg(6個月)[11] Spatz3400～600ml平均21．6kg(12個月)[12]體積完全可調(diào)節(jié)球囊，胃內(nèi)留置時間可達12個月氣體球囊 ATIIP?Endogast300ml7．4kg(30d)[13]有創(chuàng)球囊，體積可調(diào)節(jié)，預(yù)期留置時間至少1年 HeliosphereBAG950ml(11±9)kg(6個月)[14]質(zhì)量較輕，30g Obalon250ml(250ml×3)(6．81%±5．1%)TWL(6個月)[15]可口服球囊，可根據(jù)患者耐受情況逐步置入3個球囊氣液混合球囊 End?ball600ml(300ml×2)(13．9±5．1)kg(6個月)[16]氣液混合球囊

%EWL：多余體重減輕率；%TWL：總體重減輕率

4 胃內(nèi)球囊治療肥胖的臨床效果

在我國，目前尚無批準臨床使用的胃內(nèi)減重球囊，臨床經(jīng)驗相對匱乏，而西方國家則積累了較為豐富的經(jīng)驗。目前胃內(nèi)球囊主要用于肥胖患者的減重治療；同時也為需要行胃腸道、肝臟等外科手術(shù)的肥胖患者提供術(shù)前減重，以降低手術(shù)風(fēng)險。

在肥胖患者的減重方面，多項臨床研究均表現(xiàn)出較好的療效及安全性，可減去4.6～15.9 kg體重[17-20]。較新的臨床研究是2017年Saber等[18]進行的一項包含20項隨機對照試驗、1 195例患者的回顧性研究。研究結(jié)果顯示，球囊放置3個月、3個月以后，可分別減少患者體重指數(shù)(BMI)1.34 kg/m2與1.59 kg/m2，減去多余體重的11.6%與14.25%，減輕凈體重4.77 kg與4.6 kg。另一項針對15項3 608例患者的回顧性研究分析了球囊置入6個月的療效，結(jié)果顯示體重可減輕14.7 kg，為初始體重的12.2%，相當于減輕32.1%的多余體重[17]。

通常，球囊置入胃內(nèi)一個月多余體重減輕5%是長期療效的預(yù)期指標[21]，雖然胃內(nèi)球囊僅僅作為肥胖癥的短期減重治療，但多項研究發(fā)現(xiàn)，取出后1年內(nèi)體重仍持續(xù)降低，這或許得益于球囊置入后，迫使患者從行為、心理層面改變飲食習(xí)慣，并在球囊取出后繼續(xù)維持此良好的生活習(xí)慣。Courcoulas等[8]為評價Orbera球囊取出后的長期療效及安全性進行了一項包含255例美國患者的隨機臨床對照研究?；颊弑浑S機分為治療組與對照組，治療組進行Orbera球囊置入加生活方式干預(yù)治療，對照組僅單純進行生活方式干預(yù)治療；球囊置入6個月時取出體外，兩組患者的生活方式干預(yù)均維持一年。分別在第6、9、12個月對減重效果進行評價，結(jié)果顯示第6、9、12個月Orbera球囊組較對照組均表現(xiàn)出更好的減重效果，分別減輕9.9 kg、8.8 kg與7.4 kg，相當于初始總體重的10.2%、9.1%、7.6%，而非球囊組同期分別減去3.2 kg、3.2 kg、2.9 kg體重(P≤0.001)。

除了良好的減重效果外，Orbera球囊同樣表現(xiàn)出較好的安全性，早期最常見的不良反應(yīng)為惡心(86.9%)、嘔吐(75.6%)及腹痛(18.8%)，經(jīng)藥物治療后均可緩解，無嚴重不良反應(yīng)出現(xiàn)，大多數(shù)患者可在球囊置入1周后逐漸適應(yīng)。值得注意的是，雖然胃內(nèi)球囊具有較好的長期減重效果，然而綜合的生活或藥物干預(yù)措施對于體重的維持是必不可少的。Farina等[22]比較了胃內(nèi)球囊合并生活干預(yù)、藥物(西布曲明10 mg/d)及單純藥物(西布曲明10 mg/d)治療對患者體重及代謝的影響。研究共納入50例患者，隨機分為球囊治療組(n=30)及藥物治療組(n=20)，球囊置入時間為6個月。球囊取出后患者隨即進行生活方式干預(yù)(n=15)或聯(lián)合藥物治療(n=15)，治療時間6個月。研究發(fā)現(xiàn)為期1年的療程中，球囊結(jié)合生活方式干預(yù)或球囊聯(lián)合藥物治療的病例均較單純藥物治療表現(xiàn)出更好的減重效果，分別減輕初始體重的(14.3%±2.7%)、(15.8%±2.3%)、(8.0%±1.4%)(P<0.05)，并且對胰島素敏感性[胰島素敏感性指數(shù)分別增加(1.7±0.7)、(2.0±0.7)、(0.6±0.3)，P<0.01]及血甘油三酯水平降低[降低量分別為(21.5±10.5) mg/dl、(49.8±20.7) mg/dl、(14.6±12.2) mg/dl，P<0.05]均有有益影響。

胃內(nèi)球囊在手術(shù)患者的術(shù)前減重方面也表現(xiàn)出較好的臨床獲益。目前研究較多的為減重手術(shù)、肝移植手術(shù)患者的術(shù)前減重。術(shù)前減重方面，病態(tài)肥胖癥(BMI>50 kg/m2)及合并疾病明顯增加減重手術(shù)難度、手術(shù)風(fēng)險的患者，術(shù)前應(yīng)用胃內(nèi)球囊可預(yù)先減輕部分體重，作為下一步減重手術(shù)的橋梁[23]。G?ttig等[24]研究了術(shù)前應(yīng)用胃內(nèi)球囊減重的治療效果，發(fā)現(xiàn)可平均減重(21.2±14.0) kg，其中30.5%的BMI>60 kg/m2的患者得益于良好的術(shù)前減重及伴隨疾病改善而順利完成減重手術(shù)，但作者并未具體評估術(shù)前減重后對手術(shù)難易度的改善及術(shù)后并發(fā)癥等。最近Coffin等[25]比較了球囊與藥物兩種術(shù)前減重方式，評價指標主要包括ICU入住時間大于24 h、體重改變、手術(shù)時間、住院時間、手術(shù)并發(fā)癥等，研究發(fā)現(xiàn)兩組患者中ICU時間大于24 h的患者數(shù)量、手術(shù)時間及住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.87、0.49、0.59)，球囊置入組可獲得更好的術(shù)前減重效果(P<0.0001)；然而術(shù)后12個月減重效果卻無明顯差異(P=0.31)；此外，球囊置入組5例患者出現(xiàn)了1項或更多的手術(shù)并發(fā)癥(P=0.02)。因此認為術(shù)前球囊置入并不能改善圍術(shù)期并發(fā)癥及減重手術(shù)的療效。

肥胖可增加肝移植患者的遠期死亡率及心血管意外的發(fā)生率[26]，并且肝硬化失代償期患者往往無法進行嚴格的飲食調(diào)控治療，因此對于需要接受肝移植的肥胖癥患者，有效而相對溫和的減重方式顯得尤為重要。Choudhary等[27]研究了胃內(nèi)球囊在功能失代償期肝移植患者的術(shù)前應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)球囊具有較好的療效及安全性，因此認為胃內(nèi)球囊是肥胖的肝移植患者術(shù)前短期減重的有效方式。

此外，胃內(nèi)球囊對非酒精性脂肪肝[28]、左心室功能異常[29]及抑郁癥[30]也具有改善作用，提示其可能作為多種肥胖相關(guān)伴隨疾病的輔助治療。

5 胃內(nèi)球囊存在的問題

盡管胃內(nèi)球囊的療效及安全性較以前取得了很大進步，但在臨床應(yīng)用中尚存有待解決的問題，如適合的球囊容積、填充材料選擇、最佳的留置時長及球囊的減重機制等。球囊體積方面：目前臨床使用的球囊體積變化范圍較寬，為250～950 ml；對于適合的球囊體積尚無統(tǒng)一標準。目前較普遍的觀點認為球囊體積需至少達400 ml方可減少患者攝食量[31-32]。2004年Roman等[33]對176例患者的研究發(fā)現(xiàn)，600 ml的BIB球囊可減去多余體重的(48.8%±31.0%)，而500 ml的BIB球囊多余體重減輕率為(35.4%±27.3%)，P<0.02，因此認為，對于非病態(tài)肥胖患者胃內(nèi)球囊的減重效果可能部分依賴于置入球囊的體積。為進一步研究球囊體積與療效、耐受性及并發(fā)癥之間的聯(lián)系，Kumar等[34]對44項5 549例患者進行了研究，結(jié)果表明球囊體積與療效之間無明顯關(guān)聯(lián)，但增大球囊體積可降低食管炎及球囊移位的發(fā)生率；作者又將患者按BMI(30～40 kg/m2、40～50 kg/m2及>50 kg/m2)進行分組比較，發(fā)現(xiàn)BMI為40～50 kg/m2的患者，球囊體積與減重效果存在一定聯(lián)系，球囊體積每增加100 ml可額外減輕總體重的0.5%(P=0.03)，因此作者推薦球囊體積為600～650 ml。

在填充物方面，目前臨床使用的球囊主要以氣體或液體為填充物。氣體球囊質(zhì)量相對較輕，與液體球囊相比，患者容易接受。然而氣體容易發(fā)生漏氣，因此對囊壁的要求較高，這也導(dǎo)致囊壁相對致密堅硬，取出時容易損傷食管黏膜。此外，對氣體、液體球囊的療效研究結(jié)果也并不一致。Giardiello等[35]比較了氣體球囊Heliosphere Bag與液體球囊BIB的療效。研究共納入60例患者，隨機分為氣體、液體球囊組，研究發(fā)現(xiàn)兩種球囊減重效果無明顯差異，分別減去多余體重的(20%±12%)與(18%±14%)。然而Caglar等[36]的研究得出了不同的結(jié)果，經(jīng)過6個月的治療，BIB球囊較Heliosphere Bag表現(xiàn)出更好的療效(分別減重19.0 kg與13.0 kg，P=0.006)。

胃內(nèi)留置時間方面，目前球囊在胃內(nèi)留置的時間多為6個月，最長的Spatz3球囊為12個月，且胃內(nèi)球囊多為一次性放置，臨床上尚未制定多次置入的綜合治療方案，然而一次性置入很難將大多數(shù)肥胖患者的體重糾正至正常范圍。結(jié)合胃內(nèi)球囊療效肯定、無創(chuàng)、可重復(fù)的特點，球囊多次置入理應(yīng)納入常規(guī)治療方案。Alfredo等[37]研究了多次球囊置入的減重效果，研究共納入83例不愿接受減重手術(shù)治療的患者(BMI>40 kg/m2)，患者均成功經(jīng)歷兩次球囊置入；22.2%的患者成功完成3次置入，另有1例置入了4次球囊。研究發(fā)現(xiàn)，胃內(nèi)球囊具有相對較好的療效，并對患者的肥胖相關(guān)疾病、生活質(zhì)量具有明顯的改善作用，因此認為對于拒絕接受減重手術(shù)的病態(tài)肥胖患者，多療程的球囊置入可作為推薦治療方案。但需要注意的是在多次球囊置入治療的過程中，取出球囊與再次置入期間存在體重反復(fù)現(xiàn)象[37]，此外多次置入會增加患者的經(jīng)濟負擔(dān)，需要評估患者的經(jīng)濟承受能力。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，目前的臨床資料顯示，胃內(nèi)球囊治療肥胖癥取得了確切的臨床療效，安全性較高。近年也陸續(xù)研發(fā)出更豐富的功能，如無需內(nèi)鏡及麻醉、可經(jīng)口吞服、自然降解排出、體積可調(diào)節(jié)等。無論如何變化，安全、有效及操作簡便是胃內(nèi)球囊減重治療的發(fā)展方向。隨著人們對球囊研究的逐步深入及材料科學(xué)的發(fā)展、3D打印技術(shù)的應(yīng)用等；胃內(nèi)球囊在減重治療領(lǐng)域會發(fā)揮越來越重要的作用。

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