抗NMDAR腦炎8例臨床特點及文獻復(fù)習(xí)

彭彬　張申起　董紅娟　翁超　肖哲曼　盧祖能

急性腦炎是一種可由各種原因?qū)е碌膰?yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要是由于病毒感染和自身免疫性疾病引起[1]。在成人患者中病死率為7%-18%，與病因無關(guān)[2]。近年來，隨著對神經(jīng)元表面或突觸受體抗體的識別和鑒定，對急性腦炎的病因診斷率越來越高[3]。事實上在成人腦炎中免疫介導(dǎo)約占20%[4]。最近的研究表明，免疫介導(dǎo)的腦炎在ICU患者中越來越多[5]。

抗N-甲基D-天冬氨酸受體(N-methyl D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是最近幾年發(fā)現(xiàn)的一種疾病，在我國最早于2010年報道[6]。和急性播散性腦脊髓炎一樣，我們對抗NMDAR腦炎的認(rèn)識快速增長，目前它是免疫介導(dǎo)腦炎的主要原因之一。在<30歲的患者中抗NMDAR腦炎的發(fā)病率幾乎與病毒性腦炎相當(dāng)[7]。此外，在新發(fā)的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者中約12%患者是抗NMDAR腦炎，是其最常見的病因[8]。

抗NMDAR腦炎仍有許多未解之處，本研究報道近期在本院就診的8例患者，詳細分析這8例患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和實驗室檢查、治療和轉(zhuǎn)歸，以便為更詳盡了解抗NMDAR腦炎提供更多線索。

1　臨床資料

1.1研究對象回顧性分析分析2015年1月～2016年11月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的8例抗NMDAR腦炎患者，其中男2例，女6例，年齡18～42歲，平均年齡(27.75±9.36)歲。 有2例患者是由精神科轉(zhuǎn)入，3例患者合并畸胎瘤，8例患者治療后均明顯好轉(zhuǎn)。

1.2臨床特點大多數(shù)患者以精神癥狀為首發(fā)，1例患者首發(fā)癥狀為寫字越來越小且不連貫，最常見癥狀為精神行為異常、癲癇發(fā)作、口面舌不自主運動、肢體不自主運動；其次為自主神經(jīng)功能障礙、發(fā)熱和中樞性通氣不足。3例需呼吸機輔助呼吸的患者口面舌不自主運動最嚴(yán)重，其中1例患者將舌全部咬爛，并咬掉上、下牙齒6顆，1例患者牙齒向外頂翻，氣管切開處套管脫出3次。

3例患者合并畸胎瘤，2例切除后預(yù)后好，其中1例畸胎瘤再次復(fù)發(fā)行第2次手術(shù)。合并畸胎瘤的這3例患者均入住監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)，切除畸胎瘤后患者癥狀均有所改善(表1)。

1.3影像學(xué)及實驗室檢查8例患者均進行了頭MRI檢查，其中4例患者MRI無明顯異常，2例顯示顳葉、海馬等邊緣系統(tǒng)異常信號，2例為腦萎縮改變。

腦脊液常規(guī)細胞數(shù)多正常或輕度增高，生化糖和氯化物正常，蛋白正?；蜉p度增高。

8例患者均進行了腦脊液和血清中抗谷氨酸受體(NMDA)抗體IgG檢測，其中腦脊液中均為陽性，血清中有1例為陰性(表2)。

1.4轉(zhuǎn)歸8例患者恢復(fù)良好，7例患者無明顯后遺癥，可以回歸社會，參與工作與學(xué)習(xí)。1例患者從昏迷中清醒，現(xiàn)可以簡單溝通，病情在繼續(xù)恢復(fù)中。

表1　8例抗NMDAR腦炎患者的臨床特點

表2　8例抗NMDAR腦炎患者的輔助檢查

2　討　論

抗NMDAR腦炎是一種抗體介導(dǎo)的疾病，特征為突出的精神癥狀，隨后出現(xiàn)意識障礙，伴低通氣、運動障礙、癲癇和自主神經(jīng)癥狀[9]。主要是由于內(nèi)源性NMDAR未被補體激活。盡管癥狀嚴(yán)重或昏迷時間較長，81%患者24個月后有明顯恢復(fù)，其余患者仍伴有嚴(yán)重殘疾，病死率為7%[10]。

該病起病較急，多見于女性，大部分為育齡期。約50%患者合并腫瘤，絕大部分為卵巢畸胎瘤[11]。需要重癥監(jiān)護和免疫治療延遲常提示預(yù)后不佳[12]。本研究中1例患者是以睡眠差起病，2周以后出現(xiàn)自言自語等精神癥狀就診精神科。這例患者在入院后半月確診抗NMDAR腦炎，給予丙種球蛋白、血漿置換治療；治療過程中患者行氣管切開，出現(xiàn)難以控制的癲癇和口角、肢體不自主運動，曾因抽搐和不自主運動將氣管套管更換3次；患者在發(fā)病10個月后逐漸清醒至基本康復(fù)。國內(nèi)外也有類似報道，該患者起病隱匿，易忽視和誤診，延誤其免疫治療時機，從而影響預(yù)后[13]。還有1例患者為發(fā)作性右上肢扭轉(zhuǎn)、無法寫字起病，在病程中出現(xiàn)發(fā)作性重復(fù)語言，伴皮溫明顯升高，測體溫為37.5 ℃左右，每次持續(xù)數(shù)分鐘；期間還伴有血壓忽高忽低，為自主神經(jīng)功能受累；隨著病情好轉(zhuǎn)，發(fā)作頻率逐漸減少。

本研究8例患者腦電圖均有明顯異常，因此提示對于急性起病且精神障礙患者，腦電圖檢查極其重要?？梢詭椭覀兛紤]到有自身免疫性腦炎的可能，并進一步明確和排除診斷，盡早開始治療。病例4發(fā)病時表現(xiàn)為躁狂狀態(tài)，伴攻擊行為。因其腦電圖異常，行腰穿檢查，血清、腦脊液NMDAR抗體均為陽性，提示抗NMDAR腦炎。后來該患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作、不自主運動，臨床表現(xiàn)逐漸典型，但由于及時診斷，早期給予免疫治療，改善了患者的預(yù)后。

2016年國外發(fā)表了自身免疫性腦炎的診斷路徑[14]，提出根據(jù)6項主要臨床癥狀(即行為異?；蛘J(rèn)知功能障礙、言語功能障礙、癲癇發(fā)作、運動障礙或僵直/姿勢異常、意識障礙、自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣)和腦電圖或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果即可診斷可能的抗NMDAR腦炎，為尚不能進行自身抗體檢測的醫(yī)院提供早期診斷和治療機會，而確診仍須腦脊液抗體檢測陽性。

所有自然存在的血清NMDAR自身抗體均具有致病潛力[15]。由于某些未知原因，隨著年齡增長其出現(xiàn)率和流行率逐漸增高。如果只有血清NMDAR自身抗體陽性不推薦進行免疫治療。與之相關(guān)的癥狀取決于在大腦中的表達，也就是血腦屏障的滲透性。不同的區(qū)域滲透性不同，可能導(dǎo)致的癥狀也不同。大腦的炎癥可能在癥狀的嚴(yán)重程度中起著關(guān)鍵作用，與循環(huán)的NMDAR自身抗體和相應(yīng)的漿細胞有關(guān)。當(dāng)患者懷疑為自身免疫性腦炎，但其抗體尚不確定，如果能確定血腦屏障已破壞，例如通過某種新的磁共振成像方法確定，則可以為免疫治療進一步提供依據(jù)[16]。

在神經(jīng)退行性疾病或經(jīng)典的副腫瘤綜合征患者中通常認(rèn)為腦萎縮是不可逆的。對于持續(xù)無反應(yīng)狀態(tài)的腦萎縮患者，可能考慮終止相關(guān)的支持與護理。但是，據(jù)報道有4例抗NMDAR腦炎患者在4-5年后開始好轉(zhuǎn)，其中2例患者有顯著的腦萎縮，而且是可逆的[17]。約1/3抗NMDAR腦炎患者會出現(xiàn)彌漫性腦萎縮(diffuse cerebral atrophy，DCA)，其發(fā)生的機制仍然未知，但這并不意味著長期預(yù)后差[18]。潛在的危險因素包括全身并發(fā)癥(心衰和膿毒血癥)、營養(yǎng)不良、癲癇持續(xù)狀態(tài)、長期使用激素、長期使用多種抗癲癇藥物和丙泊酚輸注綜合征。相對于不伴腦萎縮患者，出現(xiàn)腦萎縮的患者合并嚴(yán)重并發(fā)癥和需要機械通氣的概率更高[19]。

有研究發(fā)現(xiàn)小腦萎縮是不可逆的，而且與不良預(yù)后有關(guān)[18]。進行性小腦萎縮可能是抗NMDAR腦炎患者對治療反應(yīng)較差的一種潛在生物標(biāo)記，尤其是入住ICU的患者。有的患者雖然出現(xiàn)了進行性DCA，應(yīng)繼續(xù)對患者治療?？傮w而言，絕大部分患者預(yù)后良好，盡管病程很長或需要機械通氣。最重要的是要縮短在ICU住院時間，約有一半的患者伴有1個或多個嚴(yán)重并發(fā)癥。任何并發(fā)癥都有可能造成不可逆的殘疾。有學(xué)者建議如果初始治療后患者的癥狀沒有明顯改善，應(yīng)積極進行免疫治療，尤其是ICU患者。

法國1個研究回顧分析了從2008～2014年法國國家參考中心診斷的所有ICU成人抗NMDAR腦炎患者，發(fā)現(xiàn)57%患者在入住ICU后6個月癥狀開始好轉(zhuǎn)[20]。腦脊液炎癥改變輕微，最重要的是早期聯(lián)合使用激素和丙種球蛋白一線免疫治療，是影響6個月預(yù)后的因素。入院時疾病的嚴(yán)重程度以及除神經(jīng)系統(tǒng)以外其它器官功能障礙并不是影響6個月轉(zhuǎn)歸的因素。隨著免疫治療和腫瘤切除，延長重癥監(jiān)護支持在入住ICU24個月仍可觀察到疾病有好轉(zhuǎn)，約88%患者轉(zhuǎn)歸良好，63%患者完全康復(fù)。在這個研究期間對于>15歲的患者法國的估測年診斷率提高了2.7倍，至2014年為0.27/106。

從以往報道的數(shù)據(jù)來看，年齡>60以上的人群預(yù)后更差，相對于年輕人來說合并癌癥的可能性更大[21]?，F(xiàn)已證實對于與腫瘤相關(guān)的抗NMDAR腦炎患者，切除腫瘤可以改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。既往大型多中心研究顯示，腫瘤切除雖然是必須的，但不能因此推遲早期和適當(dāng)?shù)拿庖咧委焄22]。同時我們也觀察到血清和腦脊液的抗體滴度與疾病的嚴(yán)重程度并不呈正相關(guān)。病例1、6和8的病情較重，均需要呼吸機輔助呼吸，但其抗體滴度并與其他患者相比沒有明顯差異(P<0.05)。病例4和6的抗體滴度完全相同，但病例4病情較輕、恢復(fù)快，而病例6病情極重，合并多種并發(fā)癥，且恢復(fù)時間較長。以上觀察與之前的研究結(jié)果相符。

現(xiàn)公認(rèn)的觀點是盡早開展免疫治療是預(yù)后良好的關(guān)鍵因素。既往的研究表明在這些嚴(yán)重的抗NMDAR腦炎患者中如果一旦排除感染因素，只要懷疑可能為抗NMDAR腦炎，盡早啟動免疫治療至關(guān)重要。但是目前我們尚不能區(qū)分血漿置換和丙種球蛋白二者之間的優(yōu)劣，在病程中約96%的患者接受了丙種球蛋白治療[3]。從入院到開始進行血漿置換的時間要遠遠長于開始丙種球蛋白治療的時間，提示血漿置換可以作為激素和IVIg治療后的補救治療，但一般在二線治療(利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺)前。在臨床上二線免疫治療觀察到的預(yù)后欠佳，二線治療只是針對一線治療反應(yīng)不佳的患者接受的治療方法。曾有研究指出，在初始治療失敗的患者中使用二線治療仍有可能改善預(yù)后。在重癥抗NMDAR腦炎患者中二線免疫治療的概率更高，可能是由于其一線治療未達到預(yù)期的效果，但并不能比較利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺與IVIg或血漿置換的優(yōu)劣。

通過臨床上的觀察本研究認(rèn)為在有條件的醫(yī)院，癥狀較輕無需機械通氣的抗NMDAR腦炎患者可以首選IVIg和激素治療，并給予足夠的時間來觀察其效果，若療效欠佳可再給予血漿置換，而對于癥狀較重需機械通氣的抗NMDAR腦炎患者可以先進行血漿置換，每隔1～2 d進行1次，3～5次為1個療程，再用IVIg沖擊治療。若先進行IVIg治療再行血漿置換，可能會影響IVIg的療效。這些是本研究的經(jīng)驗總結(jié)，尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。抗NMDAR腦炎大部分病情兇險，需及早治療，很難獲取治療對比的資料。同時本研究觀察到口面舌不自主運動、精神癥狀和癲癇發(fā)作往往混雜在一起，有時難以區(qū)分，用常規(guī)劑量藥物效果欠佳。有些患者對亞冬眠效果較鎮(zhèn)靜藥物反應(yīng)好。

既往研究提示在入住ICU時腦脊液的白細胞數(shù)低預(yù)示有良好的轉(zhuǎn)歸，可能是由于腦脊液的炎癥程度越高，對疾病進展有負面影響[23]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和預(yù)后之間的負相關(guān)進一步支持，對于入住ICU時腦脊液有明顯炎癥時應(yīng)早期開始免疫治療。

關(guān)于抗NMDAR腦炎患者重癥監(jiān)護方面的文獻很少，大多數(shù)為個案報道。本研究8例患者有6例患者需要重癥監(jiān)護，3例患者進行氣管切開和進行呼吸機輔助呼吸。和其他許多需要入住ICU的神經(jīng)系統(tǒng)疾病不同，嚴(yán)重程度評分和GCS評分并不能反映疾病的預(yù)后[20]。同樣癲癇持續(xù)狀態(tài)和難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)也不能反映預(yù)后。在ICU住院期間的并發(fā)癥發(fā)生最高的是院內(nèi)感染，可能與長時間住院和免疫抑制治療有關(guān)。同時，國外大樣本研究發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成和肺栓塞的發(fā)生率也比較高?？赡芘cIVIg的使用和住院時間長有關(guān)。大約7%的患者發(fā)生心跳驟停，并不罕見，臨床醫(yī)生應(yīng)該意識到這種不可預(yù)測的并發(fā)癥[20]。

由于難治性癲癇、需通氣支持或橫紋肌溶解，部分抗NMDAR腦炎患者會危及生命。橫紋肌溶解常使患者的一般狀況惡化，需要重癥監(jiān)護。抗NMDAR腦炎患者由于嚴(yán)重的運動障礙和肌張力障礙會導(dǎo)致橫紋肌溶解。臨床醫(yī)生應(yīng)該意識到抗NMDAR腦炎患者有合并橫紋肌溶解的可能性。如果發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)及時停用多巴胺受體拮抗劑，并用大劑量苯二氮卓類藥物[24]。

患者出現(xiàn)快速進展的行為變化伴有異常運動或姿勢、癲癇或自主神經(jīng)功能障礙，尤其是在沒有明顯感染或代謝因素的情況下需要考慮抗NDMAR腦炎的可能。目前已識別了10余種新的抗體，每1種抗體都與特定類型的腦炎相關(guān)。我們也逐漸意識到神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)之間有千絲萬縷的聯(lián)系，因為大多數(shù)抗NMDAR腦炎都有神經(jīng)和精神癥狀，2個學(xué)科都參與治療。很多患者先就診精神科。如果出現(xiàn)抽搐、意識障礙等癥狀就應(yīng)引起警惕。此外，隨著對這種疾病的認(rèn)識加深，我們對不同神經(jīng)遞質(zhì)在疾病起源中的作用有了更進一步的了解，例如NMDAR在精神分裂癥中的作用。更重要的是，抗NMDAR腦炎是可以治療的。

本研究也印證了這一點，對于抗NMDAR腦炎患者，不僅要早期診斷免疫治療，還要給予足夠的耐心和護理，大部分可以重返社會轉(zhuǎn)歸良好。

[1]Singh TD,Fugate JE,Rabinstein AA.The spectrum of acute encephalitis: causes, management, and predictors of outcome[J].Neurology,2015,84(4):359-366.

[2]Thakur KT,Motta M,Asemota AO,et al.Predictors of outcome in acute encephalitis[J].Neurology,2013,81(9):793-800.

[3]Sonneville R,Gault N,De Montmollin E,et al.Clinical spectrum and outcomes of patients with encephalitis requiring intensive care[J].European Journal of Neurology,2015,22(1):6-16, e1.

[4]Dalmau J,Rosenfeld MR.Autoimmune encephalitis update[J].Neuro Oncol,2014,16(6):771-778.

[5]Granerod J,Ambrose HE,Davies NW,et al.Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study[J].Lancet Infect Dis,2010,10(12):835-844.

[6]許春伶,趙偉秦,李繼梅,等.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎一例[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(11):781-783.

[7]Gable MS,Sheriff H,Dalmau J,et al.The frequency of autoimmune N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project[J].Clin Infect Dis,2012,54(7):899-904.

[8]Gaspard N,Foreman BP,Alvarez V,et al.New-onset refractory status epilepticus: Etiology, clinical features, and outcome[J].Neurology,2015,85(18):1604-1613.

[9]Dalmau J,Lancaster E,Martinez-Hernandez E,et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].The Lancet Neurology,2011,10(1):63-74.

[10] Titulaer MJ,Mccracken L,Gabilondo I,et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study[J].The Lancet Neurology,2013,12(2):157-165.

[11] Tanake K.Autoimmune encephalits-update:roles of autoantibodies in the pathogenasis[J].Rinsho Shinkeigaku,2014,54(12):1107-1109.

[12] Mittal MK,Rabinstein AA,Hocker SE,et al.Autoimmune encephalitis in the ICU: analysis of phenotypes, serologic findings, and outcomes[J].Neurocrit Care,2016,24(2):240-250.

[13] Vitaliani R,Mason W,Ances B,et al.Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2005,58(4):594-604.

[14] Graus F,Titulaer MJ,Balu R,et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].Lancet Neurol,2016,15(4):391-404.

[15] Castillo-G mez E,Oliveira B,Tapken D,et al.All naturally occurring autoantibodies against the NMDA receptor subunit NR1 have pathogenic potential irrespective of epitope and immunoglobulin class[J].Mol Psychiatry,2016,00(8):1-9.

[16] Nauen DW.Extra-central nervous system target for assessment and treatment in refractory anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis[J].J Crit Care,2017,37(9):234-236.

[17] Titulaer MJ.The association between atrophy and the prognosis of Anti-N-Methyl-d-Aspartate receptor encephalitis[J].JAMA Neurol,2016,73(6):643-644.

[18] Iizuka T,Kaneko J,Tominaga N,et al.Association of progressive cerebellar atrophy with long-term outcome in patients with Anti-N-Methyl-d-Aspartate receptor encephalitis[J].JAMA Neurol,2016,73(6):706-713.

[19] Iizuka T,Yoshii S,Kan S,et al.Reversible brain atrophy in anti-NMDA receptor encephalitis: a long-term observational study[J].J Neurol,2010,257(10):1686-1691.

[20] De Montmollin,Demeret S,Brul N,et al.Anti-N-methyl-D-aspartate Receptor Encephalitis in Adult Patients Requiring Intensive Care[J].Am J Respir Crit Care Med,2017,195(4):491-499.

[21] Titulaer MJ,Mccracken L,Gabilondo I,et al.Late-onset anti-NMDA receptor encephalitis[J].Neurology,2013,81(12):1058-1063.

[22] Byrne S,Walsh C,Hacohen Y,et al.Earlier treatment of NMDAR antibody encephalitis in children results in a better outcome[J].Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation,2015,2(4):e130.

[23] Gresa-Arribas N,Titulaer MJ,Torrents A,et al.Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis: a retrospective study[J].The Lancet Neurology,2014,13(2):167-177.

[24] Lim JA,Lee ST,Kim TJ,et al.Frequent rhabdomyolysis in anti-NMDA receptor encephalitis[J].J Neuroimmunol,2016,298(298):178-180.

[25] Dalmau J,Tuzun E,Wu HY,et al.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2007,61(1):25-36.