脊髓損傷患者的新希望

美國科學家首次利用神經(jīng)干細胞在靈長類動物上治療脊髓損傷取得進展，這為脊髓損傷患者的康復帶來新的希望。

南方周末特約撰稿 湯波

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球每年約有25萬-50萬的脊髓損傷患者，其中約有一半患者最終發(fā)展成肢體癱瘓，給患者、家屬乃至整個社會帶來無盡的痛苦和沉重的經(jīng)濟負擔。不過，最近日益成熟的干細胞移植技術(shù)，展現(xiàn)出了修復受損神經(jīng)系統(tǒng)的巨大潛力，為脊髓損傷患者帶來新的希望。

從大鼠到猴子

據(jù)2018年2月26日英國《自然醫(yī)學》雜志報道，美國加州大學圣地亞哥分校的神經(jīng)學家馬克·圖辛斯基（Mark Tuszynski）教授團隊將人脊髓神經(jīng)祖細胞移植到脊髓損傷獼猴的受傷部位，發(fā)現(xiàn)移植的人神經(jīng)干細胞不僅在猴子體內(nèi)存活了至少9個月，并與猴子的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生連接，而且能幫助四肢癱瘓的獼猴恢復前肢的部分功能。這是首次利用神經(jīng)干細胞在靈長類動物上治療脊髓損傷取得可喜的進展。

三十多年來，神經(jīng)科學家一直在嘗試利用人的神經(jīng)干細胞移植來治療脊髓損傷。之前，科學家們已在嚙齒類動物上開展了一系列臨床前的研究，移植的人神經(jīng)干細胞也能幫助大鼠恢復已癱瘓的四肢功能。但是由于嚙齒類動物與人類身體構(gòu)造存在顯著差異，而且體型小、壽命短，導致利用嚙齒類動物建立的治療方法很難擴展到人體身上，因此嚙齒類動物實驗更多在基礎(chǔ)研究上發(fā)揮作用，對人體臨床試驗的參考價值則大打折扣。

圖辛斯基教授是一名資深的神經(jīng)科學家，一直致力于神經(jīng)發(fā)育學和干細胞治療脊髓損傷的研究。圖辛斯基教授團隊在總結(jié)前人的研究時發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷之所以難以修復，主要是損傷部位存在一些抑制因素，如損傷部位會產(chǎn)生一些抑制軸突生長和細胞外基質(zhì)形成的蛋白，同時也缺少促進神經(jīng)細胞生長的生長因子，這些不利因素導致脊髓損傷部位難以形成有效的神經(jīng)軸突，因此無法使脊髓損傷部位周邊的神經(jīng)細胞建立有效的連接，這也是導致脊髓受傷后患者的肢體逐步喪失運動功能的重要原因。

不過，早在2012年，圖辛斯基教授團隊通過大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，移植的人類神經(jīng)干細胞能夠克服這些抑制環(huán)境，在嚴重脊髓損傷大鼠的受傷部位形成人類神經(jīng)軸突，并與大鼠受傷部位的神經(jīng)細胞形成豐富的突觸，從而為受傷部位周邊的神經(jīng)細胞重新建立聯(lián)系，展現(xiàn)出神經(jīng)干細胞治療嚴重脊髓損傷的潛力。該研究結(jié)果發(fā)表在著名的《細胞》雜志上，也為圖辛斯基教授團隊開展后續(xù)研究樹立了信心。

為了進一步探討神經(jīng)干細胞移植治療嚴重脊髓損傷的可行性，圖辛斯基教授團隊培育出一種源自人脊髓的多能神經(jīng)祖細胞，這種神經(jīng)祖細胞是由神經(jīng)干細胞直接分化而來，具有繼續(xù)分化形成所有神經(jīng)細胞的能力。研究人員用手術(shù)刀將實驗猴的頸部脊髓切斷，兩周后將人神經(jīng)祖細胞移植到4只嚴重脊髓損傷獼猴的傷口中，同時加入了一些藥物以克服神經(jīng)祖細胞發(fā)育的抑制因素，不過，這些人神經(jīng)祖細胞并沒有起到期望的效果。

研究人員推測，這可能是因為輔助藥物劑量不夠。接下來，研究人員加大了輔助藥物劑量，重新將人神經(jīng)祖細胞移植到另外5只同樣被切斷脊髓的實驗猴傷口處，大約2個月后，研究人員發(fā)現(xiàn)，移植的人神經(jīng)祖細胞在實驗猴的傷口處形成大量的新神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，每只實驗猴傷口處長出了大約15萬個新的神經(jīng)軸突，延伸長度可達50毫米，可以覆蓋脊髓的所有區(qū)域，存活時間最長可達9個月以上，而且研究人員還觀察到，這些人神經(jīng)祖細胞形成的神經(jīng)細胞能與實驗猴的神經(jīng)細胞建立有效的聯(lián)系，也就是說新生的人神經(jīng)細胞能幫助實驗猴傳遞神經(jīng)信號，這是脊髓嚴重受損的實驗猴能夠恢復四肢部分功能的基礎(chǔ)。

更令人驚喜的是，研究人員的確觀察到實驗猴的四肢，特別是前肢運動能力得到顯著改善。5只實驗猴的脊髓損傷部位和程度各不相同，不過相對于沒有移植干細胞的四肢癱瘓猴子，其前肢的運動能力都得到一定程度的改善，如移植干細胞的實驗猴能彎曲手指來抓取橙子，而對照猴子的手指則保持僵硬狀態(tài)。

“這類細胞治療仍然處于研究早期，不過最終可能發(fā)展成為治療中樞神經(jīng)損傷，甚至神經(jīng)退行性疾病的可靠方法?！泵绹Ｄ瑺柎髮W醫(yī)學院的一位神經(jīng)學家喬納森·格拉斯（Jonathan Glass）博士對美國《科學家》雜志表示。另一位神經(jīng)學家，美國羅切斯特大學的斯蒂芬·古德曼（Steve Goldman）博士評論說，這是脊髓損傷研究領(lǐng)域從老鼠到猴子的一項重大飛躍。馬克·圖辛斯基教授則對媒體說，這項研究讓他們對人體臨床試驗更有信心。

第一個幸運的患者

除了物理治療，醫(yī)學界對于嚴重脊髓損傷并沒有特別有效的治療手段，減少高位癱瘓所引發(fā)的并發(fā)癥、改善患者的生活質(zhì)量成為醫(yī)生、患者及其家屬最切實可行的追求。不過，盡管沒有在靈長類動物上得到充分驗證，在嚙齒類動物身上開展了臨床前試驗之后，一些醫(yī)生和患者已經(jīng)急不可耐地開展嘗試神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷的人體臨床試驗。來自波蘭的戴瑞克·菲迪卡（Darek Fidyka）正是這一嘗試的受益者，他也被認為是第一個通過神經(jīng)細胞治療得到恢復的脊髓損傷患者。

戴瑞克·菲迪卡原本是一名波蘭小企業(yè)主，身材高大，體格健壯，還擔任當?shù)氐闹驹赶绬T。2010年7月的一天，菲迪卡被他女朋友醉酒的前夫刺了18刀，其中一刀刺穿了菲迪卡的第9根胸椎，幾乎完全切斷了他的脊髓。兇手很快逃離現(xiàn)場，并在附近的一個小樹林中上吊自盡。

幸運的是，菲迪卡活了下來，不過他的腿部已經(jīng)漸漸失去知覺。之后兩年里，菲迪卡主要在醫(yī)院和家里接受物理治療，但是沒有多少好轉(zhuǎn)，在受傷不到一年，他的大小便開始失禁、腿部無力，且沒有絲毫知覺，只能整天躺在床上，甚至都不能坐輪椅。這時，他的一個親戚看到一則媒體報道，波蘭弗羅茨瓦夫醫(yī)科大學的神經(jīng)外科醫(yī)生帕維爾·塔巴科（Pawel Tabakow）正在開展神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷的研究，并將這一消息告訴了菲迪卡。

其實，帕維爾·塔巴科當時正在與英國倫敦大學學院的著名神經(jīng)學家杰弗里·雷斯曼（Geoffrey Raisman）博士合作，利用從患者鼻腔分離出的一種嗅鞘細胞，移植到患者的脊髓損傷傷口，以期改善四肢癱瘓患者四肢的運動功能。嗅鞘細胞是一種主要存在于鼻腔的嗅上皮和大腦嗅神經(jīng)的膠質(zhì)細胞，是目前所發(fā)現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中極少數(shù)可再生細胞之一，主要功能是為嗅神經(jīng)提供營養(yǎng)，促進神經(jīng)軸突的形成和生長，因此常常被神經(jīng)學家用來進行神經(jīng)修復研究和臨床應用。

雷斯曼和塔巴科團隊原計劃從菲迪卡的鼻腔中分離嗅鞘細胞，不過菲迪卡之前得過嚴重的鼻炎，鼻腔中的嗅鞘細胞遭到大面積損壞。2012年4月，雷斯曼和塔巴科團隊不得不通過開顱手術(shù)，從菲迪卡前腦的嗅球中分離培養(yǎng)嗅鞘細胞，然后將約50萬個這種嗅鞘細胞分批注射到菲迪卡的脊髓斷裂處。剛開始，奇跡并沒有發(fā)生。不過3個月后，菲迪卡慢慢能收縮腿部肌肉，肌肉力量也逐步開始增加，半年后竟然可以借助支架行走幾步。到2014年10月菲迪卡接受《紐約客》記者采訪時，他已經(jīng)可以借助支架步行到醫(yī)院外，而且能駕駛汽車，甚至連性功能也得到恢復。據(jù)英國廣播電視臺2016年4月報道，菲迪卡已能騎行一種三輪車。對于一個癱瘓多年的患者，每一項身體運動機能的恢復，無疑都是一個奇跡。

2014年10月，雷斯曼和塔巴科團隊將這一臨床試驗結(jié)果發(fā)表在《細胞移植》雜志上。

最近的臨床試驗

不過，雷斯曼和塔巴科團隊的這一臨床試驗也受到很多人的質(zhì)疑，有專家認為單個病例并不能證明嗅鞘細胞是脊髓損傷患者得以恢復的主要原因，這一點他們在論文中也承認。

在菲迪卡奇跡般康復的消息被媒體廣泛報道之后，雷斯曼和塔巴科團隊收到了兩千多封來自世界各地的患者來信，希望加入這一臨床試驗當中。雷斯曼和塔巴科團隊也計劃招募更多的志愿者進行類似的臨床試驗，以進一步驗證移植嗅鞘細胞的確幫助脊髓損傷患者恢復運動機能。

根據(jù)美國臨床試驗網(wǎng)站（Clinicaltrials.gov）提供的消息，2016年8月，杰弗里·雷斯曼教授已申請了一項嗅鞘細胞治療脊髓損傷的臨床試驗，計劃招募50名患者。該臨床試驗將于2018年3月開始，到2023年7月完成。不幸的是，這一臨床試驗的主導者杰弗里·雷斯曼教授于2017年1月27日去世，該臨床試驗能否繼續(xù)進行下去，存在較大的不確定性。

除此之外，美國、中國、日本、印度、韓國、巴西等國家的研究小組也開展了多項神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗，涉及的細胞包括髓系抑制性細胞、間充質(zhì)干細胞、胚胎干細胞、胎兒干細胞以及最新的誘導多能干細胞等。從美國臨床試驗網(wǎng)站可以搜索到29項已完成的細胞移植治療脊髓損傷臨床試驗，大多是臨床I或II期試驗，不過只有少數(shù)研究團隊公布了試驗結(jié)果，而這些試驗結(jié)果也并不能令人滿意。

顯然，目前細胞移植治療脊髓損傷還沒有達到理想的效果，還需要開展更多的靈長類動物臨床前試驗和人體臨床試驗。在細胞移植療法通過大規(guī)模臨床試驗驗證之前，醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)生們不應該貿(mào)然將其推廣應用而牟利，患者及家屬也應該擦亮眼睛。不過，隨著科學研究和臨床試驗的日益深入，神經(jīng)干細胞移植療法在治療脊髓損傷中的作用將值得期待。