土壤鏈霉菌Streptomyces sp.的抑菌成分

郭志凱，蓋翠娟，蔡彩虹，陳亮亮，戴好富，梅文莉

中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院熱帶生物技術(shù)研究所，農(nóng)業(yè)部熱帶作物生物學(xué)與遺傳資源利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南?？?71101

放線菌是一類重要的藥源微生物，能產(chǎn)生大量活性天然產(chǎn)物，如抗菌、抗腫瘤活性的大環(huán)內(nèi)酯類，生物堿類，萜類等，是新藥研發(fā)和天然活性產(chǎn)物的重要來源. 許多臨床上使用的抗生素，如氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和內(nèi)酰胺類等均由放線菌產(chǎn)生，其中直接或間接來源于鏈霉菌的抗生素占市場和臨床實(shí)驗(yàn)的一半以上[1]. MA等[2-7]對一些昆蟲腸道放線菌的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了研究，從中發(fā)現(xiàn)了一系列結(jié)構(gòu)新穎、活性多樣的天然產(chǎn)物. 在前期廣泛收集源自海南海洋、昆蟲腸道和熱帶雨林植物及土壤放線菌資源的基礎(chǔ)上，本課題組在尋找結(jié)構(gòu)新穎的抗菌活性化合物篩選實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)一株土壤鏈霉菌Streptomycessp.發(fā)酵產(chǎn)物的乙酸乙酯提取物對金黃色葡萄球菌具有體外抗菌活性，其抑菌圈直徑為10 mm.因此本研究對該發(fā)酵產(chǎn)物中的化學(xué)成分進(jìn)行了分離鑒定和活性評價(jià)，希望從中發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性的分子，為后續(xù)結(jié)構(gòu)改造與活性研究提供依據(jù)．

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

高分辨電噴霧質(zhì)譜(high resolution electrospray ionization mass spectroscopy, HRESIMS)數(shù)據(jù)在Agilent公司生產(chǎn)的6210 TOF LC-MS質(zhì)譜儀(Agilent，美國)上測定；化合物的氫(1H)核磁共振譜(hydrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy,1HNMR)、 核磁共振碳譜(13CNMR)、異核單量子相關(guān)(heteronuclear single quantum correlation, HSQC)、異核多鍵相關(guān)(heteronuclear multiple bond correlation, HMBC)和氫氫質(zhì)子同核相關(guān)譜(1H-1H correlated spectroscopy, 1H-1HCOSY)數(shù)據(jù)在德國Bruker公司生產(chǎn)的Bruker Avance III 700 MHz核磁共振波譜儀上測定，以四甲基硅烷(tetramethylsilane，TMS)為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移以δ表示；分析型薄層層析硅膠(GF254)和層析柱硅膠(200～300 μm)均購自青島海洋化工廠；Sephadex LH-20和十八烷基硅烷鍵含硅膠填料(octadecylsilyl，ODS)反相硅膠分別購自瑞典Pharmacia Biotech和日本京都Nacalai Tesque公司；半制備高效液相色譜(semi-preparative high performance liquid chromatography，HPLC)為Varian半制備HPLC系統(tǒng)，配備Alltima C18反相柱(250.0 mm × 10.0 mm，5 mm)；實(shí)驗(yàn)中使用的試劑均為分析純．

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 菌株的發(fā)酵

土壤鏈霉菌菌株Streptomycessp.經(jīng)高氏I號培養(yǎng)基平板(1.0 g/L KNO3、 0.5 g/L MgSO4、 0.5 g/L K2HPO4、 0.5 g/L NaCl、 0.01 g/L FeSO4·7H2O、 20 g/L可溶性淀粉、 20 g/L 瓊脂)活化，28 ℃培養(yǎng)7 d，之后直接將菌塊接種至裝有400 mL液體麥芽培養(yǎng)基(20 g/L麥芽提取物、20 g/L 蔗糖、1 g/L 蛋白胨)的1 L Erlenmeyer燒瓶中，共接種25瓶，搖床上發(fā)酵13 d(120 rpm，28 ℃)．

1.2.2 化合物的分離和純化

發(fā)酵結(jié)束后，將發(fā)酵液用4層紗布過濾除去菌絲體，得到約10 L發(fā)酵液，在室溫下，經(jīng)等體積的乙酸乙酯萃取3遍，減壓濃縮得到4.3 g乙酸乙酯粗提物．該粗提物經(jīng)減壓硅膠柱色譜，以二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得7個(gè)流份，體積比分別為100∶0、 100∶1、 100∶2、 100∶4、 100∶8、100∶16和0∶100．流份2(氯仿和甲醇，體積比為100∶1)經(jīng)ODS反相硅膠柱層析、Sepha/dex LH-20凝膠柱層析和高效液相層析得到化合物1(2.4 mg，保留時(shí)間為19.6 min)、化合物3(1.0 mg，保留時(shí)間為27.7 min)和化合物4(0.9 mg，保留時(shí)間為28.9 min)．凝膠柱層析和高效液相層析流動相為甲醇水，以線性梯度洗脫，具體步驟為：0～35 min, 體積分?jǐn)?shù)為0～100%的甲醇; 35～50 min, 體積分?jǐn)?shù)為100%的甲醇; 50～51 min, 體積分?jǐn)?shù)為100%～0的甲醇; 51～56 min, 體積分?jǐn)?shù)為0的甲醇．流份3(氯仿和甲醇，體積比為100∶2)經(jīng)ODS反相硅膠柱層析、Sephadex LH-20凝膠柱層析和高效液相層析(半制備方法同上)得到化合物2(8.9 mg，保留時(shí)間為14.6 min)、化合物6(5.1 mg，保留時(shí)間為21.7 min)、化合物8(1.3 mg，保留時(shí)間為35.8 min)和化合物10(6.3 mg，保留時(shí)間為22.6 min)．流份4(氯仿和甲醇體積比為100∶4)經(jīng)ODS反相硅膠柱層析、Sephadex LH-20凝膠柱層析和高效液相層析(半制備方法同上)得到化合物5(3.2 mg，保留時(shí)間為18.0 min)和7(1.9 mg，保留時(shí)間為21.9 min)．流份5(氯仿和甲醇體積比為100∶8)經(jīng)ODS反相硅膠柱層析、Sephadex LH-20凝膠柱層析和高效液相層析(半制備方法同上)得到化合物9(9.7 mg，保留時(shí)間為25.2 min)和11(2.5 mg，保留時(shí)間為14.0 min)．

1.2.3 體外抗菌活性測定

體外抗菌活性測定所采用的方法與先前報(bào)道的方法一致[3]．本研究對化合物2—4、6、8和9抗3種革蘭氏陽性菌(枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌和恥垢分支桿菌)的活性進(jìn)行了測定．

2 結(jié)果與討論

圖1 化合物1—11的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of compounds 1-11

本研究從一株土壤鏈霉菌Streptomycessp.發(fā)酵液的乙酸乙酯提取物中分離純化得到11個(gè)化合物(1—11)，如圖1，分別為(E)-3-甲硫基丙烯酸(1)、 (E)-3-甲硫基丙烯酰胺(2)、 反式肉桂酸(3)、 (E)-4-苯基-3-丁烯酸(4)、3-羥基-4-甲氧基肉桂酰胺(5)、 3-indoleketol(6)、N-乙酰基-β-氧色胺(7)、 2-乙酰基大黃素(8)、 7-羥基-2-(2-羥丙基)-5-甲基色酮(9)、 環(huán)(苯丙-脯) (10)、 環(huán)(3-羥基酪-脯) (11)．其中化合物4—6、8、9和11是首次從鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)，并首次報(bào)道了化合物2的13C核磁數(shù)據(jù)．

2.1 結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1為無色片狀結(jié)晶，正源高分辨質(zhì)譜給出其準(zhǔn)分子離子峰質(zhì)荷比m/z為119.016 2[M+H]+，推出其分子式為C4H6O2S (C4H7O2S計(jì)算值為119.016 1)；該化合物的1HNMR數(shù)據(jù) (二甲基亞砜(dimethyl sulfoxid，DMSO)-d6, 700 MHz)δ分別為 7.71 (1H, d, 耦合常數(shù)J= 15.0 Hz)、 5.63 (1H, d,J=15.0 Hz)、 2.34 (3H, s)和12.07 (1H, br s, COOH)；其13CNMR 數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 175 MHz)δ分別為166.2 (s, C-1)、 114.4 (d, C-2)、 147.2 (d, C-3)和14.2 (q, C-4)．分析以上波譜數(shù)據(jù)，其與文獻(xiàn)[8]報(bào)道一致，故將化合物1鑒定為(E)-3-甲硫基丙烯酸．

化合物2為無色片狀結(jié)晶，正源高分辨質(zhì)譜給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z為118.032 0[M+H]+，推出其分子式為C4H7NOS (C4H8NOS計(jì)算值為118.049 9)；該化合物的1HNMR數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 700 MHz)δ分別為7.41 (1H, d,J= 14.9 Hz)、 5.80 (1H, d,J= 14.9 Hz)、 2.31 (3H, s), 7.26和6.83 (2H, br s, NH2)；其13CNMR 數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 175 MHz)δ分別為165.7 (s, C-1)、 117.7 (d, C-2、 141.0 (d, C-3)和14.2 (q, C-4)．分析以上波譜數(shù)據(jù)，其與文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道一致，故將化合物2鑒定為(E)-3-甲硫基丙烯酰胺．

化合物3為白色晶體，正源高分辨質(zhì)譜給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z為149.059 9[M+H]+，推出其分子式為C9H8O2(C9H9O2計(jì)算值為149.059 7 )；該化合物的1HNMR數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 700 MHz)δ分別為7.68 (2H, m)、 7.58 (1H, d,J=16.1 Hz)、 7.42 (3H, m)、 6.53 (1H, d,J= 16.1 Hz)和12.42 (1H, br s, COOH)．分析以上波譜數(shù)據(jù)，其與文獻(xiàn)[11]報(bào)道一致，故將化合物3鑒定為反式肉桂酸．

化合物4為白色晶體，正源高分辨質(zhì)譜給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z為163.075 2[M+H]+，推出其分子式為C10H10O2(C10H11O2計(jì)算值為163.075 4)；該化合物的1HNMR數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 700 MHz)δ分別為7.41 (2H, t,J=7.0 Hz)、 7.33 (2H, t,J=7.7 Hz)、 7.24 (1H, t,J=7.0 Hz)、 6.48 (1H, d,J=15.4 Hz)、 6.32 (1H, dd,J=15.4, 7.0 Hz)和3.17 (2H, d,J=7.0 Hz)．分析以上波譜數(shù)據(jù)，其與文獻(xiàn)[12]報(bào)道一致，故將化合物4鑒定為(E)-4-苯基-3-丁烯酸．

化合物5為白色粉末，正源高分辨質(zhì)譜給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z為194.081 1[M+H]+，推出其分子式為C10H11NO3(C10H12NO3計(jì)算值為194.081 2)；該化合物的1HNMR數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 700 MHz)δ分別為7.12 (1H, d,J=2.1 Hz)、 6.98 (1H, dd,J=7.7, 2.1 Hz)、 6.80 (1H, d,J=7.7 Hz)、 7.32 (1H, d,J=16.1 Hz)、 6.43 (1H, d,J=16.1 Hz)、 3.81 (3H, s), 9.43 (1H, s, OH), 7.40和6.95 (2H, br s, NH2)；其13CNMR 數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 175 MHz)δ分別為167.6 (s, C-1)、 119.5 (d, C-2)、 140.1 (d, C-3)、 126.8 (s, C-4)、 111.2 (d, C-5)、 148.3 (s, C-6)、 148.7(s,C-7)、 116.1(d,C-8)、 122.1(d,C-9)和56.0(q,7-OCH3)．分析以上波譜數(shù)據(jù)，其與文獻(xiàn)[13]報(bào)道一致，故將化合物5鑒定為3-羥基-4-甲氧基肉桂酰胺e．

化合物6為無定形粉末，正源高分辨質(zhì)譜給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z為176.070 7[M+H]+，推出其分子式為C10H9NO2(C10H10NO2計(jì)算值為176.070 6)；該化合物的1HNMR數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 700 MHz)δ分別為8.18 (1H, dd,J=7.2, 1.0 Hz)、 7.49 (1H, d,J=7.6 Hz)、 7.22 (1H, ddd,J=7.6, 7.0, 1.0 Hz)、 7.20 (1H, ddd,J=7.6, 7.2, 1.0 Hz)、 8.35 (1H, s)、 4.59 (2H, s)、 4.94 (1H, br s, OH)和12.00 (1H, br s, NH)；其13CNMR 數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 175 MHz)δ分別為133.7 (d, C-2)、 113.7 (s, C-3)、 133.8 (s, C-3a)、 122.1 (d, C-4)、 123.1 (d, C-5)、 121.5 (d, C-6)、 112.6 (d, C-7)、 136.8 (s, C-7a)、 194.9 (s, C-8)和65.6 (t, C-9)．分析以上波譜數(shù)據(jù)，其與文獻(xiàn)[14-16]報(bào)道一致，故將化合物6鑒定為3-indoleketol．

化合物7為無定形粉末，正源高分辨質(zhì)譜給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z為217.097 4[M+H]+，推出其分子式為C12H12N2O2(C12H13N2O2計(jì)算值為217.097 2)；該化合物的1HNMR數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 700 MHz)δ分別為8.16 (1H, d,J=7.6 Hz)、 7.49 (1H, d,J=7.8 Hz)、 7.22 (1H, td,J=7.7, 1.4 Hz)、 7.20 (1H, td,J=7.7, 1.1 Hz)、 8.41(1H, d,J=2.3 Hz)、 4.45(2H, d,J=5.7 Hz)、 1.92(3H, s)、 12.00(1H, br s, NH)和8.26(1H, m, NH)；其13CNMR 數(shù)據(jù)(DMSO-d6, 175 MHz)δ分別為134.0(d, C-2)、 114.5(s, C-3)、 125.9(s, C-3a)、 121.6(d, C-4)、 122.3(d, C-5)、 123.3(d, C-6)、 112.6(d, C-7)、 136.9(s, C-7a)、 190.8(s, C-8), 46.2(t, C-9)、 169.9(s, C-10)和23.0(q, C-11)．分析以上波譜數(shù)據(jù)，其與文獻(xiàn)[17]報(bào)道一致，故將化合物7鑒定為N-乙?；?β-氧色胺．

化合物8為黃色固體，正源高分辨質(zhì)譜給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z為313.071 2[M+H]+，推出其分子式為C17H12O6(C17H13O6計(jì)算值為313.070 7)；該化合物的1HNMR數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 700 MHz)δ分別為7.55 (1H, s)、 7.10 (1H, d,J=2.3 Hz)、 6.55 (1H, d,J=2.3 Hz)、 2.55 (3H, s)、 2.32 (3H, s)、 12.50 (1H, br s, OH)和12.00 (1H, br s, OH)；其13CNMR 數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 175 MHz)δ分別為32.1 (q, C-1)、 203.6 (s, C-2)、 136.5 (s, C-3)、 158.2 (s, C-4)、 114.6 (s, C-5)、 189.3 (s, C-6)、 108.9 (s, C-7)、 165.1 (s, C-8)、 108.5 (d, C-9)、 167.5 (s, C-10)、 110.3 (d, C-11)、 135.5 (s, C-12)、 181.7 (s, C-13)、 133.1 (s, C-14)、 121.5 (d, C-15)、 143.6 (s, C-16)和19.8 (q, C-17)．分析以上波譜數(shù)據(jù)，其與文獻(xiàn)[18-19]報(bào)道一致，故將化合物8鑒定為2-乙?；簏S素．

化合物9為無色晶體，正源高分辨質(zhì)譜給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z為235.096 3[M+H]+，推出其分子式為C13H14O4(C13H15O4計(jì)算值為235.096 5)；該化合物的1HNMR數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 700 MHz)δ分別為6.63 (1H, d,J=2.1 Hz)、 6.60 (1H, br s)、 5.96 (1H, s)、 4.03 (1H, m)、 2.65 (3H, s)、 2.60 (1H, dd,J=14.0, 4.9 Hz)、 2.55 (1H, dd,J=14.0, 7.7 Hz)和1.15 (3H, d,J=6.3 Hz)；其13CNMR 數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 175 MHz)δ分別為43.3 (t, C-1′)、 64.5 (d, C-2′)、 23.9 (q, C-3′)、 165.2 (s, C-2)、 112.0 (d, C-3)、 178.8 (s, C-4)、 141.8 (s, C-5)、 117.0 (d, C-6)、 161.5 (s, C-7)、 101.1 (d, C-8)、 159.7 (s, C-9)、 114.8 (s, C-10)和22.9 (q, 5-CH3)．分析以上波譜數(shù)據(jù)，其與文獻(xiàn)[20]報(bào)道一致，故將化合物9鑒定為7-羥基-2-(2-羥丙基)-5-甲基色酮．

化合物10為白色粉末，正源高分辨質(zhì)譜給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z為245.128 1[M+H]+，推出其分子式為C14H16N2O2(C14H17N2O2計(jì)算值為245.128 5)；該化合物的1HNMR數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 700 MHz)δ分別為7.27 (2H, d,J=7.7 Hz)、 7.25 (2H, t,J=7.3 Hz)、 7.18 (1H, t,J=7.3 Hz)、 4.34 (1H, t-like,J=4.8 Hz)、 4.05 (1H, t,J=8.7 Hz)、 3.10 (1H, dd,J=14.3, 5.2 Hz)、 3.05 (1H, dd,J=14.3, 5.2 Hz)、 3.41 (1H, m)、 3.27 (1H, m), 2.01 (1H, m)、 1.71 (2H, m)、 1.39 (1H, m)和7.94 (1H, s, NH)；其13CNMR 數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 175 MHz)δ分別為169.4 (s, C-1′)、 58.8 (d, C-2′)、 28.2 (t, C-3′)、 22.2 (t, C-4′)、 45.0 (t, C-5′)、 165.4 (s, C-1)、 56.1 (d, C-2)、 35.9 (t, C-3)、 137.5 (s, C-4)、 130.2 (d, C-5, C-9)、128.3 (d, C-6, C-8)和126.7 (d, C-7)．分析以上波譜數(shù)據(jù)，其與文獻(xiàn)[21]報(bào)道一致，故將化合物10鑒定為環(huán)二肽化合物環(huán)(苯丙-脯)．

化合物11為白色粉末，正源高分辨質(zhì)譜給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z為277.118 6[M+H]+，推出其分子式為C14H16N2O4(C14H17N2O4計(jì)算值為277.118 3)；該化合物的1HNMR數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 700 MHz)δ分別為6.66 (1H, d,J=2.1 Hz)、 6.60 (1H, d,J=8.4 Hz)、 6.51 (1H, dd,J=8.4, 2.1 Hz)、 4.21 (1H, t,J=5.1 Hz)、 4.06 (1H, dd,J=9.3, 7.3 Hz)、 3.44 (1H,m)、 3.27 (1H, m)、 2.90 (1H, dd,J=14.2, 5.1 Hz)、 2.84 (1H, dd,J=14.2, 5.1 Hz)、 2.02 (1H, m)、 1.74 (1H, m)、 1.45 (1H, m)、 8.72 (1H, br s, OH)和7.74 (1H, s, NH)；其13CNMR 數(shù)據(jù) (DMSO-d6, 175 MHz)δ分別為169.3 (s, C-1′)、 58.9 (d, C-2′)、 28.3 (t, C-3′)、 22.3 (t, C-4′)、 45.0 (t, C-5′)、 165.6 (s, C-1)、 56.4 (d, C-2)、 35.4 (t, C-3)、 128.2 (s, C-4)、 117.7 (d, C-5)、 145.3 (d, C-6)、 144.2 (d, C-7)、 115.6 (d, C-8)和121.0 (d, C-9)．分析以上波譜數(shù)據(jù)，其與文獻(xiàn)[22]報(bào)道一致，故將化合物11鑒定為環(huán)(3-羥基酪-脯)．

2.2 體外抗菌活性評價(jià)

表1 化合物1—11的體外抗菌活性(抑菌圈直徑 mm)1)

1)NA表示無活性

體外對化合物2—4、6、8和9進(jìn)行了抗菌活性評價(jià)(表1)，結(jié)果顯示化合物3和6對2株供試菌枯草芽孢桿菌和恥垢分支桿菌具有弱抑制活性，而化合物8對3株供試菌枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌和恥垢分支桿菌具有抑菌活性．

3 結(jié) 論

放線菌是一類非常重要的藥源微生物，能產(chǎn)結(jié)構(gòu)多樣的活性天然產(chǎn)物，可為臨床用抗生素和新藥研發(fā)提供重要先導(dǎo)分子．本研究從一株土壤鏈霉菌Streptomycessp.發(fā)酵液的乙酸乙酯提取物中分離純化得到11個(gè)化合物(1—11)，化合物1于1969年首次從鏈霉菌Streptomyceslincolnensis發(fā)酵產(chǎn)物中分離得到[23]．體外合成實(shí)驗(yàn)證明，該化合物是多種植物來源的含硫化合物entadamide C、 penangin、 sinharine、 methylsinharine、 penimide A、 illukubin B和methylillukubin A等合成前體[8,24]．化合物2僅分別于1972和1973年從鏈霉菌Streptomycessioyaensis和Streptomycesalboniger分離得到[9-10]，未其可能來源于蛋氨酸，本研究亦首次報(bào)道了其13C核磁數(shù)據(jù)．化合物4—6、8、9和11是首次從鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)．化合物6曾被報(bào)道來源于紅海海綿Hyrtioserectus和紅樹林稀有放線菌Jishengellaendophytica， 亦在熒光假單胞菌PseudomonasfluorescensATCC29574的色氨酸代謝途徑中得到鑒定[14-16]．據(jù)報(bào)道該化合物對枯草芽孢桿菌和酵母菌具有一定程度的體外抑制活性．化合物8最先是從昆蟲Eriococcuscoriaceus中發(fā)現(xiàn)[18-19]，而化合物9最先是從藥用植物馬蹄大黃中發(fā)現(xiàn)[20]，隨后亦從一株紅樹植物內(nèi)生真菌Pestalotiopsissp.中分離得到[25]．化合物10對斑點(diǎn)矢車菊具有強(qiáng)的植物毒活性[22]以及具有弱的鈣拮抗效應(yīng)[21]，而其結(jié)構(gòu)類似物11對斑點(diǎn)矢車菊無植物毒活性[22]．本研究利用已有的活性評價(jià)模型對分離得到的化合物2—4、6、8和9進(jìn)行了抗菌活性評價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物3和6對2株革蘭氏陽性菌-枯草芽孢桿菌和恥垢分支桿菌具有弱抑制活性，而化合物8對供試的3株革蘭氏陽性菌-枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌和恥垢分支桿菌均具有抑菌活性，為抗菌分子的發(fā)現(xiàn)提供了新線索．

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