功能磁共振成像技術(shù)在急性放射性腦損傷早期診斷中的應(yīng)用研究進(jìn)展

裴延慶，陳曉南，王碩

(1 山東省腫瘤醫(yī)院，濟(jì)南250117；2 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院)

放射性腦損傷是腦組織在放射治療過程中放射線電離輻射照射后引起的大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病[1]，其發(fā)生機(jī)制有管損傷學(xué)說、膠質(zhì)細(xì)胞損傷學(xué)說、自身免疫反應(yīng)學(xué)說[2]。依據(jù)放射治療后患者神經(jīng)系統(tǒng)病理癥狀出現(xiàn)的時(shí)間，放射性腦損傷分為急性放射性腦損傷、早期遲發(fā)性放射性腦損傷和晚期放射性腦損傷。前兩期多發(fā)生在放射治療結(jié)束后至6個(gè)月，主要病理改變包括血管通透性增加、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，腦組織充血水腫，膠質(zhì)細(xì)胞脫髓鞘以及軸索水腫，經(jīng)早期發(fā)現(xiàn)并積極治療多可恢復(fù)。如發(fā)展至晚期放射性腦損傷，則為不可逆性病變。因此，早期發(fā)現(xiàn)急性放射性腦損傷，可極大地改善患者的生存期和生活質(zhì)量。但是，目前常規(guī)的磁共振成像(MRI)、CT等影像學(xué)檢查方法僅能診斷晚期放射性腦損傷。因此，目前對(duì)腦組織微環(huán)境的改變多借助于更加敏感的功能磁共振成像技術(shù)(fMRI)予以早期發(fā)現(xiàn)[3]。fMRI是用實(shí)時(shí)成像技術(shù)進(jìn)行神經(jīng)解剖定位以揭示腦功能的一種成像方法，絕大部分的這類研究都是應(yīng)用血氧水平依賴對(duì)比技術(shù)(BOLD),它能發(fā)現(xiàn)非常微小的信號(hào)強(qiáng)度變化。信號(hào)變化反映的是局部血流動(dòng)力學(xué)變化的結(jié)果，這種血液引起的局部磁敏感變化改變了橫向馳豫率，血液橫向馳豫率對(duì)氧合狀態(tài)的依賴是BOLD效應(yīng)的基礎(chǔ)，這種效應(yīng)可以因?yàn)槊?xì)血管與周圍組織磁敏感性的差異而被放大。廣義的fMRI不單指BOLD技術(shù)，還包括其他可以用來發(fā)現(xiàn)活體功能代謝變化情況的MRI技術(shù)，如磁共振波譜(MRS)、灌注加權(quán)成像(PWI)、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)、擴(kuò)散張量成像(DTI)、擴(kuò)散峰度成像(DKI)等?，F(xiàn)就fMRI在早期放射性腦損傷診斷中的應(yīng)用綜述如下。

1 MRS

目前，MRS是可以用來在活體無損傷地檢測(cè)細(xì)胞水平代謝變化的非侵入性技術(shù)，能反映病變部位獨(dú)特的代謝過程和形式，主要通過檢測(cè)膽堿(Cho)、酰門冬氨酸(NAA)和肌酸(Cr)等微量代謝物濃度的變化來反映微環(huán)境的改變[4]。Cho參與細(xì)胞膜磷脂的分解和合成，同時(shí)參與細(xì)胞膜和神經(jīng)髓鞘的構(gòu)成。NAA主要在神經(jīng)元細(xì)胞線粒體內(nèi)合成，存在于神經(jīng)元細(xì)胞及其軸突內(nèi)，是神經(jīng)/軸索密度和異型性的標(biāo)志物。Cr是能量存儲(chǔ)利用的主要物質(zhì)，由磷酸肌酸和肌酸構(gòu)成，放療前后在腦內(nèi)儲(chǔ)備相對(duì)恒定，因此可以將其作為參照物。在放射性腦損傷的急性反應(yīng)早期，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)線粒體對(duì)放射線的直接或間接作用最為敏感，可出現(xiàn)細(xì)胞能量代謝障礙及磷脂的合成和髓鞘形成減慢的表現(xiàn)。MRS檢測(cè)可表現(xiàn)為NAA與Cho表達(dá)減少。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，MRS不僅可以用于顱內(nèi)腫瘤放療后放射性腦損傷與治療后腫瘤復(fù)發(fā)的鑒別診斷[5～7]，還可以檢測(cè)出放療后常規(guī)MRI上無法表現(xiàn)或表現(xiàn)不明顯的早期急性腦組織損傷[8]。Li等[9]研究顯示，在放射治療后的前3周，受射線照射的腦組織Cho表達(dá)水平較正常腦組織明顯升高，而NAA表達(dá)水平則下降，二者比值相應(yīng)升高。熊煒峰等[10]對(duì)75例鼻咽癌放射治療后顳葉常規(guī)MRI上腦白質(zhì)組織表現(xiàn)正?；颊哌M(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)放射治療結(jié)束后1年內(nèi)NAA/Cho和NAA/Cr均較放射治療前明顯下降，治療1年后比值基本恢復(fù)正常。Chen等[11]研究發(fā)現(xiàn)，放射治療后NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr均較放射治療前降低，放射治療結(jié)束后3個(gè)月降至最低點(diǎn)，隨后則逐漸上升，12個(gè)月后逐漸恢復(fù)正常水平。因此，MRS可以在常規(guī)MRI發(fā)現(xiàn)腦組織異常病理改變之前，及早地發(fā)現(xiàn)早期隱匿性的放射性腦組織損傷，并通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)各項(xiàng)代謝物濃度及其比值的變化，可進(jìn)一步反映放射性腦損傷的修復(fù)及轉(zhuǎn)歸過程，為臨床早期診斷急性放射性腦損傷并積極干預(yù)治療提供影像學(xué)依據(jù)。

2 PWI

PWI是一種無創(chuàng)性測(cè)量腦灌注的fMRI技術(shù)，可以在活體上反映腦組織的血流灌注狀態(tài)和組織血管變化程度來反映腦組織的病理改變。目前，測(cè)量腦灌注的主要方法有動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁敏感灌注加權(quán)成像(DSC-PWI)、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)灌注加權(quán)成像(DCE-PWI)、動(dòng)態(tài)自旋標(biāo)記灌注加權(quán)成像(DSL-PWI)。其中，DSC-PWI是最常用的檢查方法，也是目前臨床運(yùn)用最多的灌注加權(quán)成像技術(shù)。該技術(shù)是通過靜脈注射造影劑，當(dāng)造影劑首次通過腦組織時(shí)快速掃描，從而獲得一組動(dòng)態(tài)圖像來反映腦組織血流微觀動(dòng)力學(xué)的改變。腦白質(zhì)血流量的大小，與血管的功能、血腦屏障的完整性密切相關(guān)。腦組織經(jīng)放射線照射后，血管內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜發(fā)生損傷、小血管擴(kuò)張，同時(shí)腦神經(jīng)組織發(fā)生炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致血腦屏障功能的破壞和血管通透性的增加，均引起腦組織血流動(dòng)力學(xué)的改變。目前，DSC-PWI已廣泛用于腫瘤治療后復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的鑒別診斷[12]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，通過相對(duì)腦血流容量(rCBV)聯(lián)合Cho/Cr及表觀彌散系數(shù)(ADC)鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的準(zhǔn)確率可高達(dá)96.6%[13]。趙繼泉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，放射治療后腦常規(guī)MRI顯示正常的顳葉腦組織造影劑平均通過時(shí)間延長(zhǎng)、相對(duì)腦血流量降低，說明該區(qū)域存在腦微循環(huán)的障礙，平均通過時(shí)間和相對(duì)腦血流量能夠敏感地反映早期急性放射性腦損傷的存在。研究表明，鼻咽癌放射治療后雙側(cè)顳葉在放射治療后早期相對(duì)腦血流量較放射治療前明顯降低，說明DSC-PWI也能敏感地顯示雙側(cè)顳葉腦組織的微觀損傷，有助于早期發(fā)現(xiàn)放射性腦病，為臨床放射性腦病的診斷及干預(yù)治療提供依據(jù)。李洲等[15]采用DSC-PWI分析鼻咽癌放射治療前后CBV和腦血流流量(CBF)的變化，發(fā)現(xiàn)放射治療結(jié)束時(shí)兩項(xiàng)指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，放射治療結(jié)束后3個(gè)月該指標(biāo)下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，6個(gè)月時(shí)開始回升。

3 DWI

常規(guī)MR成像序列和彌散梯度脈沖結(jié)合能獲得DWI，通過DWI技術(shù)獲得的ADC能夠反映組織中水分子的擴(kuò)散情況，ADC與水分子的擴(kuò)散率成正比。放射治療導(dǎo)致的局部微環(huán)境改變，導(dǎo)致?lián)p傷部位水分子擴(kuò)散異常，ADC值較正常降低。梁杰等[16]研究發(fā)現(xiàn)，通過DWI動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ADC的變化，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)鼻咽癌早期急性放射性腦損傷的發(fā)生，為及早干預(yù)治療提供依據(jù)。

4 DTI

目前在MRI技術(shù)的應(yīng)用中，DTI是一種無創(chuàng)性MRS技術(shù)，可在水分子擴(kuò)散基礎(chǔ)上提供組織結(jié)構(gòu)變化的定量信息，反映出腦白質(zhì)病變部位的超微組織結(jié)構(gòu)變化，其他非侵入性方法很難實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。在腦白質(zhì)組織中由于神經(jīng)髓鞘結(jié)構(gòu)的阻擋，水分子的彌散范圍被限制在與神經(jīng)纖維走向一致的方向上，具有較高水平的各向異性。此時(shí)彌散張量可表示為橢球形，其特征值λ1>λ2>λ3，最大特征值對(duì)應(yīng)的方向與經(jīng)過該體素的纖維束走行一致。發(fā)生放射性腦損傷時(shí)，主要微環(huán)境病理改變是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷所導(dǎo)致的細(xì)胞毒性水腫和血管源性水腫所繼發(fā)的一系列病理改變，所以水分子的擴(kuò)散方向也隨之發(fā)生了異常變化。DTI可以在三維空間內(nèi)定量分析組織內(nèi)水分子的彌散特性，從擴(kuò)散張量(DT)衍變的參數(shù)包括平均擴(kuò)散率(MD)、分?jǐn)?shù)各向異性(FA)、軸向擴(kuò)散(λ//)和徑向擴(kuò)散率(λ⊥)。DTI技術(shù)已經(jīng)觀察到水?dāng)U散是各向異性的，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)各向異性的程度和方向已被證明與微觀結(jié)構(gòu)有良好的相關(guān)性；通過它可以定量測(cè)定神經(jīng)組織的某些病理狀態(tài)的變化，尤其是具有各向異性的腦白質(zhì)纖維[6]。王莉等[17]研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌放射治療后在常規(guī)MRI無明顯異常發(fā)現(xiàn)時(shí)行DTI檢查，雙側(cè)顳葉腦白質(zhì)放射治療后FA隨著時(shí)間先降低再逐漸升高，3～6個(gè)月時(shí)FA降至最低，6個(gè)月后逐漸恢復(fù)，ADC較正常對(duì)照組略降低。段芙紅等[18]對(duì)鼻咽癌患者放射治療前后行DTI成像檢查，發(fā)現(xiàn)與放射治療前相比，放射治療后6個(gè)月內(nèi)FA顯著下降，12個(gè)月后FA仍低于放射治療前；MD放射治療后6個(gè)月內(nèi)高于放射治療前，12個(gè)月后仍高于放射治療前。

5 DKI

DKI是基于DTI技術(shù)上的延伸，主要反映組織內(nèi)非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散的一種新型的MRI方法。DKI是利用水分子位移分布的二階近似，計(jì)算ADC和表觀擴(kuò)散峰度(ADK)。較傳統(tǒng)的DTI技術(shù)，DKI更適合把握組織微觀結(jié)構(gòu)的變化。DTI的擴(kuò)散張量為二階張量，而DKI技術(shù)則是在DTI成像方法的基礎(chǔ)上由二階張量轉(zhuǎn)變到四階張量。二階張量其空間擴(kuò)散系數(shù)為橢球球面，橢球的主軸為主特征向量方向，與腦神經(jīng)纖維走向吻合，而次特征向量方向則與神經(jīng)纖維走向垂直。因?yàn)槎A張量表示的橢球球面無法與多纖維交叉結(jié)構(gòu)的走向吻合，所以DTI技術(shù)無法解決腦組織中多神經(jīng)纖維交叉問題。延伸出的DKI技術(shù)則是通過在DTI成像公式上加入一個(gè)四階張量修正項(xiàng)來彌補(bǔ)二階張量的不足,其參數(shù)包括平均峰度(MK)、徑向峰度(RK)、峰度各向異性(KA)等[6，17]。Cheung等[19]通過實(shí)驗(yàn)研究對(duì)出生后第13、31、120天的SD大鼠進(jìn)行大腦磁共振DKI序列檢查，然后選取4個(gè)白質(zhì)感興趣區(qū)及3個(gè)灰質(zhì)感興趣區(qū)進(jìn)行對(duì)比分析，通過DKI序列得到的擴(kuò)散指標(biāo)和峰度指標(biāo)被證明在選取的這些結(jié)構(gòu)部位的發(fā)展變化上高度敏感；同時(shí)通過比較DTI的相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)DKI較DTI能夠更全面、更敏感地檢測(cè)腦組織微環(huán)境的變化。胡瑞等[20]研究發(fā)現(xiàn)，DKI參數(shù)所有部位的MK、KA、RK及FA與簡(jiǎn)易智力狀況檢查評(píng)分(MMSE)均呈正相關(guān)，平均擴(kuò)散峰度(MD)、橫向擴(kuò)散率(DA)及徑向擴(kuò)散率(DR)與MMSE呈負(fù)相關(guān)。DKI可反映阿爾茨海默病(AD)患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變，顳葉皮層下白質(zhì)的DR值是鑒別AD患者與正常人的最佳指標(biāo)。目前,關(guān)于DKI相關(guān)技術(shù)的臨床研究多集中在DKI對(duì)AD、腦膠質(zhì)瘤及轉(zhuǎn)移瘤等的腦組織微結(jié)構(gòu)病理改變方面，尚無針對(duì)放射性腦損傷的相關(guān)研究。但是，根據(jù)DKI技術(shù)在其他疾病病理改變方面的研究可以預(yù)測(cè)，DKI技術(shù)將較DTI技術(shù)能更好地反映急性放射性腦損傷超微結(jié)構(gòu)的病理改變。

綜上所述，目前隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展，尤其是近些年發(fā)展起來的MRI新技術(shù)，如MRS、DWI、PWI、DTI、DKI等，可以更準(zhǔn)確的在無創(chuàng)、非侵入的方式下了解腫瘤及其放射治療后組織微觀病理改變，提高了對(duì)顱腦腫瘤放射治療后急性放射性腦損傷的早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療能力。同時(shí)，伴隨著射波刀、TOMO等新的“高精度、高劑量、高療效、低損傷”精確放射治療方式的出現(xiàn)，兩者如果更有效地結(jié)合在一起，將來可能在更大程度上取代外科手術(shù)治療，使患者盡可能在生存率相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上避免手術(shù)帶來的附加風(fēng)險(xiǎn)，最終使患者受益。