低分子肝素鈣聯(lián)合燈盞花素預防腎病綜合征患者靜脈血栓形成效果觀察

雷平

(湖南省人民醫(yī)院，長沙410000)

腎病綜合征是臨床較常見的疾病之一，因白蛋白大量丟失，脂蛋白合成代謝增加和分解代謝減少，凝血、抗凝、纖溶因子系統(tǒng)失衡，使患者存在血液高凝狀態(tài)。在腎病綜合征治療過程中，大量利尿劑、糖皮質激素等藥物的使用導致患者血液濃縮及黏滯性增加，進而加重高凝狀態(tài)。靜脈血栓栓塞癥是腎病綜合征常見的并發(fā)癥之一，主要包括深靜脈血栓以及肺靜脈血栓，二者也可相互影響。有研究證實[1]，約50%的深靜脈血栓伴隨有或無癥狀的肺栓塞，而80%的肺栓塞都伴有深靜脈血栓，嚴重影響患者生存質量、威脅患者生命安全。另外，血液高凝狀態(tài)還會加重腎臟負荷、腎小球濾過屏障損傷、蛋白尿等。目前，臨床常用低分子肝素鈣常規(guī)預防腎病綜合征患者靜脈血栓，但效果尚不理想[2]。為進一步提高療效，我們在常規(guī)低分子肝素鈣抗凝治療基礎上加用燈盞花素粉針靜脈注射，以觀察對腎病綜合征患者血液高凝狀態(tài)的影響及對靜脈血栓的預防作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年5月～2016年6月湖南省人民醫(yī)院住院治療的腎病綜合征患者。納入標準：①符合中華醫(yī)學會腎臟病分會制定的腎病綜合征診斷標準[3]；②經(jīng)腎穿刺活檢證實為原發(fā)性腎病綜合征；③自愿作為受試對象，簽署知情同意書；④依從性好，可定期至我院進行隨診。排除標準：②患有嚴重感染、惡性腫瘤、全身系統(tǒng)性免疫疾??；③患有出血性疾病或其他影響凝血功能的疾病；④藥物過敏或無法耐受藥物。共選取患者82例，按隨機數(shù)字表法分為兩組各41例。觀察組男25例、女16例，年齡(44.43±8.26)歲；其中IgA腎病5例，微小病變性腎病(MCD)3例，膜性腎病(MN)23例，系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)3例，局灶性節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)7例。對照組男28例、女13例，年齡(42.24±6.09)歲；其中MCD 1例，MN 22例，MsPGN 2例，F(xiàn)SGS 6例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，兩組性別、年齡及病理類型具有可比性。

1.2 治療方法 兩組入院后均給予激素、降壓等對癥治療，行穿刺活檢術者術后24 h開始抗凝治療。對照組皮下注射低分子肝素鈣85 IU/kg，2次/d；觀察組在對照組基礎上應用燈盞花素粉針20 mg，溶于250 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d。在隨訪過程中，兩組患者根據(jù)病情發(fā)展調整用藥劑量。

1.3 血漿凝血指標、24 h尿蛋白檢測及靜脈血栓檢查方法 分別于用藥前及用藥后第14天，取靜脈血檢測血漿凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(ATPP)、D-二聚體，收集尿液檢測24 h尿蛋白；治療第14天，行下肢深靜脈、腎血管靜脈彩超觀察血栓情況。

2 結果

2.1 兩組治療前后血漿凝血指標及24 h尿蛋白比較 與治療前比較，兩組治療后血漿PT、APTT均延長而血漿D-二聚體、24 h尿蛋白均降低(P均<0.05)。與對照組比較，觀察組治療后血漿PT、APTT延長而D-二聚體、24 h尿蛋白降低(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血漿凝血指標及24 h尿蛋白比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.2 兩組靜脈血栓發(fā)生情況比較 治療后，觀察組出現(xiàn)腎靜脈血栓1例(腎區(qū)脹痛、肉眼血尿等癥狀)，對照組出現(xiàn)腎靜脈血栓6例(均有腎區(qū)脹痛，其中3例出現(xiàn)肉眼血尿、1例出現(xiàn)急性腎損傷)、下肢靜脈血栓3例(均有單側下肢水腫、雙側肢體周徑不對稱)。觀察組深靜脈血栓發(fā)生率2.44%，低于對照組的21.95%(P<0.05)。

3 討論

靜脈血栓是腎病綜合征最常見且最嚴重的并發(fā)癥，其防治也是臨床關注的熱點。目前，對于腎病綜合征患者DVT的發(fā)生機制尚未達成一致共識。Loscalzo等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在腎病綜合征的發(fā)生、發(fā)展過程中，大量蛋白包括抑制血栓形成的蛋白從尿中丟失促進了血栓的形成，這些蛋白主要包括抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S等。白蛋白丟失還導致低蛋白血癥，繼而引起肝臟代償性合成增加，除脂蛋白合成增加外，還包括纖維蛋白原、凝血因子V及血管性血友病因子(vWF)等。此外，腎病綜合征患者凝血系統(tǒng)激活、血小板功能亢進也是導致血栓形成的重要機制之一，主要表現(xiàn)為血小板釋放大量活性物質導致血小板聚集、黏附能力增高、血小板表面相關標志物表達增加等。

靜脈血栓主要包括腎靜脈血栓、肺血栓栓塞、下肢靜脈血栓等，嚴重時可導致患者死亡。Rostoker等[5]研究指出，腎病綜合征合并腎靜脈血栓的發(fā)生率約為21.4%，而引起肺栓塞的發(fā)生率約為14%。Kerlin等[6]研究發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征高凝狀態(tài)下，膜性腎病患者最易發(fā)生靜脈血栓尤其是腎靜脈血栓，發(fā)生率可達到30%～45%，其次是MCD和FSGS。血栓栓塞主要發(fā)生在靜脈系統(tǒng)內，腎靜脈血栓最為常見，其次是下腔靜脈和肺靜脈。在血栓形成時需常規(guī)使用溶栓或抗血小板藥物治療，而目前臨床上對于預防性使用抗凝治療還存在爭議。多個研究表明，對腎病綜合征患者給予低分子肝素抗凝治療能更快達到臨床緩解，可能是因預防性抗凝減少腎臟內微血栓形成，減少腎臟負荷[7～9]。黃茂等[10]研究顯示，低分子肝素聯(lián)合糖皮質激素作為腎病綜合征治療的常用手段，不僅可以發(fā)揮較強的抗凝作用，預防血栓形成，而且還具有抗炎、抗增生等作用，可有效降低24 h尿蛋白、血脂等水平，減輕腎臟損傷。但是值得注意的是，低分子肝素抗凝作用的發(fā)揮需要依賴抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)，然而許多患者因為大量蛋白尿導致體內AT Ⅲ不足，使得低分子肝素在臨床效果大大降低。

燈盞花素注射液是一種較高效的活血化瘀藥物，可通過調節(jié)凝血與抗凝系統(tǒng)來發(fā)揮作用。蘇延玲等[11]研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素可以抑制血小板聚集，降低血液黏滯度，還可降低纖維蛋白原水平，起到改善微循環(huán)、預防血栓形成等作用。其在心血管疾病如冠心病、高血壓以及急性腦卒中、糖尿病腎病等應用較為廣泛，近年來也越來越多的應用于腎臟疾病的治療。此外還有研究指出，燈盞花素可通過抑制血管內皮細胞生長因子、降低氧化應激水平來改善循環(huán)[12,13]。血漿PT、APTT、D-二聚體均是反應凝血功能的重要指標。患者血漿凝血系統(tǒng)亢進或有高風險的血栓形成時，血漿PT、APTT均明顯降低。戴海英等[14]研究發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征患者血漿D-二聚體水平較正常人明顯升高，檢測血漿D-二聚體水平不僅能特異性的反映腎病綜合征患者的血液高凝及血栓形成狀態(tài)，還能作為檢測抗凝治療效果的敏感指標。邱英等[15]研究發(fā)現(xiàn)，使用ARB類藥物聯(lián)合燈盞花素治療糖尿病腎病的臨床有效率及降低尿白蛋白排泄率、24 h尿蛋白、血肌酐、血尿素氮方面均優(yōu)于單用ARB類藥物。本研究結果顯示，與治療前比較，兩組治療后血漿PT、APTT均延長而血漿D-二聚體、24 h尿蛋白均降低。與對照組比較，觀察組治療后血漿PT、APTT延長而D-二聚體、24 h尿蛋白降低。觀察組深靜脈血栓發(fā)生率2.44%，低于對照組的21.95%。有多個研究表明，這兩種藥物在冠心病、肺心病、腦梗死、糖尿病腎病等疾病治療中存在協(xié)同作用[15～17]。因此，我們認為燈盞花素可能通過與糖皮質激素、低分子肝素等藥物的協(xié)同作用，改善高凝狀態(tài)發(fā)揮腎臟保護作用，并預防靜脈血栓形成，其機制需進一步研究。