心房重構(gòu)、氧化應(yīng)激在心房顫動發(fā)病中作用機制的研究進展

趙亞楠,王賀,邱承杰,解金紅,關(guān)懷敏

(河南中醫(yī)藥大學(xué),鄭州400003 )

心房顫動是以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速心律失常。心房顫動時心房電活動嚴重紊亂使心室收縮無效，房室結(jié)對于快速心房激動的傳導(dǎo)減弱，形成了極不規(guī)則的心室律及快速或緩慢的心室率,心室的充盈量減少，有效泵血量下降，血流瘀滯，心房失去有效收縮力引起附壁血栓的形成。心房顫動是在臨床實踐中最常見的以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速心律失常。隨著年齡的增高而患病率急劇增加，是現(xiàn)代老齡化健康最主要的危害之一。流行病調(diào)查[1]顯示我國心房顫動總患病率為0.77%，患病率隨年齡增加顯著增加，80歲以上人群患病率高達7.5%。心房顫動也是導(dǎo)致缺血性腦卒中最主要的獨立危險因素和致死性因素，心房顫動患者發(fā)生腦卒中機率是無心房顫動患者的5～7倍[2]。目前臨床尚無心房顫動有效治療方法，經(jīng)典抗心律失常藥物治療效果欠佳，不良反應(yīng)明顯。在心房顫動的早期，心房有效不應(yīng)期和動作電位時程縮短，不應(yīng)期離散度增加，心房內(nèi)部傳導(dǎo)異常和收縮功能喪失可導(dǎo)致心房電生理、力學(xué)(機械)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，這些異常改變均可導(dǎo)致心房顫動由陣發(fā)性到持續(xù)性再到永久性的發(fā)展。目前被廣泛接受的致心房顫動學(xué)說是1959年MOE等[3]提出的多個子波折返假說和2000年Mandapati等[4]提說的局部激動及Pandit等[5]的轉(zhuǎn)子學(xué)說。氧化應(yīng)激可能通過觸發(fā)或促進心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，參與心房顫動的發(fā)生、發(fā)展。現(xiàn)將心房重構(gòu)、氧化應(yīng)激在心房顫動發(fā)病中的作用機制研究進展綜述如下。

1 心房重構(gòu)在心房顫動發(fā)病中的作用機制

心房重構(gòu)被認為是房顫持續(xù)的主要機制。心房重構(gòu)是心肌細胞為了保持細胞內(nèi)平衡而對抗外來壓力適應(yīng)性調(diào)整的過程，包括三種不同的類型：電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和自主性重構(gòu)。在觸發(fā)機制和維持基質(zhì)共同存在的基礎(chǔ)上，房性早搏可引起心房內(nèi)多個子波折返而導(dǎo)致心房顫動，兩者缺一不可。其中維持基質(zhì)可概括為電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，是心房顫動的典型特征，而結(jié)構(gòu)重構(gòu)則被認為是心房顫動得以維持的基礎(chǔ)。

1.1 電重構(gòu) Wijffels等[6]研究發(fā)現(xiàn)，續(xù)心房刺激后心房有效不應(yīng)期縮短，心房顫動的節(jié)律、穩(wěn)定性及可誘導(dǎo)性增加，均有利于維持心房顫動，以上因素被稱為心房的電重構(gòu)。根據(jù)房顫誘發(fā)房顫原理：在房顫的早期，房顫通過縮短心房有效不應(yīng)期和動作電位時程、不應(yīng)期離散度的增加，心房內(nèi)部傳導(dǎo)的異常和收縮功能的喪失引起心房電生理的、力學(xué)的(機械的)和結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，這些異常的改變導(dǎo)致了房顫由陣發(fā)性到持續(xù)性再到永久性的發(fā)展，利于房顫的發(fā)生和維持。心房的電重構(gòu)的發(fā)生主要與鈣離子通道、鉀離子通道、縫隙鏈接等離子通道有關(guān)[7]。

1.1.1 鈣離子通道細胞膜表面的鈣離子通道與細胞內(nèi)Ca2+超負荷有密切聯(lián)系。心肌細胞表面存在L和T型鈣離子通道，可參與調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)?？焖俚男姆柯士蓪?dǎo)致內(nèi)向鈣電流增加，心肌細胞鈣負荷顯著增加。細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，鈣進入細胞的膜通道的快速失活，減少鈣負荷從而保護心肌細胞。鈣離子通道的開放是動作電位平臺期最主要的電流，鈣離子通道的失活縮短了動作電位持續(xù)時間、不應(yīng)期，有利于心房顫動的發(fā)生和維持[8]。

心房顫動時，快速心房率使鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ活性增加，蘭尼堿受體2鈣通道敏感性增高或肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+超負荷觸發(fā)Ca2+自發(fā)性釋放進入細胞內(nèi)。鈣離子釋放通道磷酸化,Ca2+敏感性增強并且促進心臟舒張時Ca2+自發(fā)性釋放增加[9]。Ca2+釋放引起的延遲后去極化誘發(fā)房性早搏、心動過速。細胞內(nèi)鈣震蕩也可能誘發(fā)心房復(fù)極化的異質(zhì)性，形成折返，引起心房顫動的發(fā)生。

1.1.2 鉀離子通道 在心房顫動中，內(nèi)向整流K+電流增強，改變心肌細胞靜息電位和激活3期電流，縮短心房不應(yīng)期、波長和動作電位時程，利于折返的形成及心房顫動的維持[10]。目前，小電導(dǎo)鈣激活鉀通道(SK通道)是心房顫動研究的熱點。其中SK2通道也被稱為Apamin(蜂毒明肽)敏感性鉀通道，具備K+離子選擇性，細胞內(nèi)Ca2+濃度的增加激活鉀通道開放，使K+離子跨膜外向轉(zhuǎn)移，膜電位向復(fù)極化方向發(fā)展。Ozgen等[11]研究發(fā)現(xiàn),心房顫動時，動作電位時程縮短與SK2通道m(xù)RNA及蛋白表達水平上調(diào)、膜向轉(zhuǎn)運增強、電流密度增加有關(guān)；特異性阻斷SK2通道使心房顫動的發(fā)生率明顯降低。膽堿受體K+通道屬于G蛋白偶聯(lián)內(nèi)向整電流K+通道的一種，激活可引起K+外流、細胞超極化，降低心率。K+ATP是一種ATP敏感性鉀通道，是否參與心房顫動的電重構(gòu)目前尚不清楚。

1.1.3 縫隙鏈接 縫隙鏈接是心臟細胞間連接的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是心肌細胞電信號快速傳導(dǎo)的低電阻通道，可確保心肌電機械活動的同步性，確保心肌電興奮快速而協(xié)調(diào)傳播[12]。在人類心房組織中縫隙鏈接蛋白異質(zhì)性包括Cx40、Cx43和Cx45。其中Cx40和Cx43在工作的心房肌細胞中表達,而Cx45主要在竇房結(jié)心臟的起搏點中表達[13]。心房顫動時，心房肌細胞中Cx43的表達降低，使心肌細胞間電耦聯(lián)水平顯著下降，細胞間產(chǎn)生大量的膠原纖維(纖維化)，引起不均勻的電傳導(dǎo)，更易形成折返波。而Cx40 表達量降低時，細胞間電耦聯(lián)發(fā)生障礙，使心房的縱向傳導(dǎo)速度減慢，而橫向傳導(dǎo)速度相對增加，復(fù)極離散度增加，多個子波沿異常的傳導(dǎo)徑路擴布，有利于微折返的形成，促進心房顫動的發(fā)生和維續(xù)[14]。

1.2 結(jié)構(gòu)重構(gòu) 心房重構(gòu)是心房纖維化的主要因素。慢性心房顫動經(jīng)治療轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律1～2 周后，電生理改變能夠完全恢復(fù), 但心房細胞形態(tài)改變、降低的收縮功能卻沒有同步恢復(fù)[15]。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)指心房肌細胞的超微結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)心肌纖維化及連接蛋白的變化，影響心房內(nèi)傳導(dǎo)的均一性，單向傳導(dǎo)減慢或阻滯，使心房顫動發(fā)生風(fēng)險明顯增大。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)包括心肌細胞變化和心肌間質(zhì)變化。結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房擴大、心肌間質(zhì)纖維化和心房肌細胞超微結(jié)構(gòu)改變，三者相互影響導(dǎo)致局部心肌電活動傳導(dǎo)異常，使激動傳導(dǎo)速度減慢、路徑變得曲折，有利于心房顫動的發(fā)生和維持。

1.3 自主性重構(gòu) 研究[16]自主神經(jīng)缺陷與心房顫動有關(guān)。動物模型中間歇性左房快速起博使交感神經(jīng)過度支配,誘發(fā)陣發(fā)性心房顫動及陣發(fā)性心房心動過速[17]。自主性改變、心房擴大及心肌纖維化可導(dǎo)致心房顫動的發(fā)生、發(fā)展。目前研究[17]一致認為，交感神經(jīng)活動增加導(dǎo)致心房不應(yīng)期不均一改變，更利于折返波的形成，但關(guān)于心房顫動發(fā)生、發(fā)展中自主性重構(gòu)的具體作用機制相關(guān)研究罕見。

2 氧化應(yīng)激在心房顫動發(fā)病中的作用機制

心房顫動時心房肌細胞的氧化應(yīng)激產(chǎn)物增加，氧化還原基因表達失衡以及線粒體DNA存在氧化損傷[18]。氧化應(yīng)激與心房顫動間的病理生理聯(lián)系至今尚不十分清楚，推測可能的機制包括: ①氧化應(yīng)激狀態(tài)下，活性氧簇(ROS)直接作用于心房離子通道，特別是多種細胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)蛋白的氧化修飾作用，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣超載及延遲后除極引起心房電重構(gòu);②氧化應(yīng)激狀態(tài)下，NADPH 氧化酶誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS和多種炎癥因子促進成纖維細胞過度增殖、遷移、分化為成肌纖維細胞，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，合成的膠原增加，促進心房肌纖維化，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)。在心肌組織中，ROS的增長水平與心房顫動相關(guān)。ROS與抑制糖酵解和心房能量缺乏有關(guān)，伴隨Ca2+調(diào)控失調(diào)，引起心肌細胞內(nèi)Ca2+的升高促進患者的心臟發(fā)生心房顫動或心室纖顫[19，20]。③氧化應(yīng)激狀態(tài)下，ROS水平增加使心肌蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA損傷，通過激活炎癥細胞的細胞因子產(chǎn)物增強炎癥反應(yīng)，進一步誘發(fā)組織損傷。

羥自由基和過硝酸鹽是心房顫動中肌原纖維間接氧化損傷的產(chǎn)物，這些物質(zhì)可反作用于心房，導(dǎo)致心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)[21]。在心房顫動中，氧化應(yīng)激可能在栓塞形成的病理機制中起主要作用，通過影響Virchow三聯(lián)征(血流緩慢、血管壁損傷、血液成分的改變)引起栓子形成[21]。正常情況下機體可以利用抗氧化劑如維生素E、維生素C及微量元素(硒、鋅等)和抗氧化酶如SOD、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶等來清除體內(nèi)ROS, 使自由基的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡， 但是體內(nèi)ROS、RNS高活性分子如產(chǎn)生過多時, 氧化程度超出氧化物的清除能力, 氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡, 從而導(dǎo)致組織損傷[22]。然而，自身的抗氧化物質(zhì)通過促進活性氧來防止氧化應(yīng)激。例如α-生育酚(Vit.E),是人體的必須營養(yǎng)素，能夠阻止自由基反應(yīng)在細胞膜的傳播。另外，抗壞血酸(Vit.C)是正常保護機制的組成。其他的非酶促抗氧化物包括類胡蘿卜素、他汀類、多不飽和脂肪酸及N-乙酰半胱氨酸。

抗氧化治療如Vit.c、Vit.E和 N-半胱氨酸被證實可以預(yù)防術(shù)后心房顫動的發(fā)生。維生素C 是血漿中最主要的抗氧化劑，能有效清除超氧陰離子及過氧亞硝酸鹽。動物實驗提示口服Vit. C可預(yù)防心房快速起搏犬心房電重構(gòu)的發(fā)生，同時抑制心房組織亞硝基酪氨酸的生成?？诜it.C療法在持續(xù)性心房顫動心臟電復(fù)律后有利于減少早期心房顫動復(fù)發(fā)和炎癥的發(fā)生[23]。

綜上所述，隨著中國逐漸進入老齡化社會，房顫患病率逐年提高。目前心房顫動的主要治療方法有內(nèi)科抗血栓聚集、轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律、減慢心室率等方面的藥物治療和射頻消融術(shù)，以及外科的改良迷宮手術(shù), 但其治療的有效性較低[24]。心房顫動的治療方案主要依靠患者的年齡、疾病程度及是否伴有潛在性心臟疾病而決定[25]。心房重構(gòu)和氧化應(yīng)激在心房顫動的發(fā)生和維持中起重要作用。心房重構(gòu)主要包括電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和自主性重構(gòu)，是心房顫動持續(xù)的主要機制，電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)可導(dǎo)致心房內(nèi)部傳導(dǎo)異常和收縮功能喪失，誘發(fā)心房顫動，結(jié)構(gòu)重構(gòu)是心房顫動得以維持的基礎(chǔ)。氧化應(yīng)激可通過觸發(fā)或者促進心房電重構(gòu)、心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)，提高心肌組織炎癥水平，參與心房顫動的發(fā)生、發(fā)展。目前，預(yù)防房顫的發(fā)生已經(jīng)成為疾病防治策略的一個重要環(huán)節(jié)。房顫的“上游治療”是針對房顫基質(zhì)、氧化應(yīng)激、心房肌重構(gòu)及炎癥反應(yīng)的治療，屬于房顫的預(yù)防性治療。研究[26,27]中表明氧化應(yīng)激在患者及動物模型中與房顫的發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性，而且抗氧化藥物治療能夠延緩房顫的發(fā)展。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、他汀類、多不飽和脂肪酸等“上游”治療常用藥物在房顫的預(yù)防方面可起到重要的作用[28，29]。大量的實驗證據(jù)及臨床實踐[30]證明，抗氧化應(yīng)激治療能夠預(yù)防及治療心房顫動。特別是能夠預(yù)防手術(shù)后房顫的發(fā)生，同樣能夠預(yù)防房顫的發(fā)生及再復(fù)發(fā)。