當(dāng)歸補血湯治療糖尿病抑郁癥的研究進展＊

王文愷，張 良，孫 悅，薛 梅,3＊＊

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 南京 210023；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)共病郁證研究所 南京 210023）

糖尿?。―iabetes mellitus）是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病，是目前已知并發(fā)癥（Merger disease）最多的一種疾病。抑郁癥（Depression）又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的神經(jīng)精神重癥。二者都是全球性的健康危機，人們一般不會把這兩個疾病聯(lián)系在一起，事實上糖尿病容易與抑郁癥“狼狽為奸”，形成糖尿病抑郁癥（Diabetes mellitus with depression，DD）。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查，60%-75%的糖尿病患者都伴有抑郁癥狀，甚至其中10%-35%的患者為重度抑郁，而抑郁患者的糖尿病發(fā)病風(fēng)險是正常人的2倍[1]。根據(jù)發(fā)表在Nature子刊《Molecular Psychiatry》上的最新研究結(jié)果，當(dāng)抑郁癥與代謝風(fēng)險因素結(jié)合在一起，2型糖尿病的患病風(fēng)險會更高，甚至高于單個因素引起的風(fēng)險總和，可能出現(xiàn)惡性環(huán)[2]。此外Nature子刊也發(fā)文稱慢性工作壓力和早年生活逆境已經(jīng)變成了二型糖尿病的危險因素[3]。糖尿病需要通過終身節(jié)食或藥物來控制病情，嚴苛的飲食禁忌，過高的藥費開支，均可致使患者心理壓力較大，疊加體內(nèi)代謝環(huán)境變化因素，進而逐漸產(chǎn)生抑郁情緒；另因長期抑郁導(dǎo)致血糖難以控制，患者對治療的依從性差，自殺傾向更為嚴重[4]。

DD已引起世界各國公共衛(wèi)生組織的關(guān)注，ProfFrank Jsnoek[5]在柳葉刀子刊《Lancet Diabetes Endocrinol》中發(fā)文呼吁臨床工作者關(guān)注評估糖尿病患者的心理狀況，進一步改善糖尿病患者的抑郁情況。DD一旦確診后，患者就應(yīng)該進行相應(yīng)的藥物治療和心理治療，但是臨床對于DD患者的治療還未有有效手段和措施。目前DD主要治療方案是在血糖控制穩(wěn)定的同時進行抗抑郁治療，抗抑郁藥物以MAOIs、TCAs、5-HT、SARIs等為主，通常療效周期短暫，且副作用大[6-8]，加上藥物與藥物之間DDIs等原因，限制了其廣泛推廣應(yīng)用，目前尚未見到規(guī)范的大樣本臨床研究。故尋找多靶點、低毒、副作用小的治療DD藥物，是臨床亟待解決的棘手問題。

相較于單一病種，共病領(lǐng)域研究較少，共病模型難以復(fù)制，其中抑郁共病引起較多關(guān)注。抑郁共病即抑郁癥合并其他疾病，現(xiàn)代臨床研究表明：抑郁癥與心臟病，癡呆癥，功能性消化不良等多種疾病有密切聯(lián)系[9-14]。對于抑郁癥與功能性消化不良的發(fā)病機制及治 療 方 法 ，Dinan TG[15]等 在《Nature Reviews Gastroenterology&Hepatology》上利用‘腦-腸-微生物群軸-情緒’揭示抑郁癥與胃腸道功能的緊密關(guān)系；黃熙[12，16]等利用證結(jié)合共病模式提出了“Gan軸”理論，建立了抑郁癥-功能性消化不良的共病模型，并使用中藥方劑柴胡疏肝散治療，療效明顯。Calum D Moulton MRCPsych[14]提出抑郁癥和2型糖尿病具有相近的生物學(xué)起源，尤其是2型糖尿病患者先天免疫的過度活化導(dǎo)致細胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并可能通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的失調(diào)來表現(xiàn)；此外胰島素在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中的抗抑郁作用的研究[17]標(biāo)志著DD共病模型的建立并直接揭示了2型糖尿病缺乏的胰島素與抑郁之間直接證據(jù)。最新文獻報道利用中藥柴胡疏肝散干預(yù)動物DD共病模型以改善胰島素信號在CUMS大鼠的肝和前額葉皮質(zhì)傳導(dǎo)與葡萄糖不耐受，進一步證明了糖尿病與抑郁癥之間緊密的共病關(guān)系，而此共病模型的建立可為后續(xù)深入研究DD奠定了基礎(chǔ)[18]。

1 中醫(yī)“益氣養(yǎng)血”方藥治療DD理論基礎(chǔ)

中醫(yī)認為，消渴的發(fā)生與情緒抑郁關(guān)系密切，消渴并發(fā)郁證基本病機為“本虛標(biāo)實”，即消渴證以臟腑虧虛為本，郁證以的痰凝、氣滯、血瘀為標(biāo)。消渴證與郁證相交為病，相互影響，致使病情加重。中醫(yī)中藥的優(yōu)勢在于“整體論治”和具有多層次多靶點的特點，且不良反應(yīng)少，可長期服用，療效緩和而確切。當(dāng)歸補血湯（Danggui-Buxue Decoction，DBD）是益氣養(yǎng)血的代表方，也是本課題組長期研究方劑之一。DBD出自金元時代李東垣的《內(nèi)外傷辨惑論》，是由黃芪和當(dāng)歸兩味藥以5∶1比分組成的益氣補血活血經(jīng)典方劑，已傳承數(shù)千年，具有調(diào)節(jié)免疫功能、改善血液流變學(xué)、抗炎調(diào)脂等作用[19-20]。方中黃芪為補氣藥，因其補肺助宣肅，養(yǎng)心益氣血，健脾生陽氣，護肝利疏泄，具有安五臟、益氣利水、解郁消滯之功，故可用于抑郁癥的治療，同時補脾肺之氣，以利肺氣布津，脾胃生化津液精微，達到生津止渴之用，治內(nèi)熱消渴；君藥黃芪與益氣養(yǎng)血藥當(dāng)歸配伍，作為“君臣對藥”治療心郁證常見于抗抑郁復(fù)方[21]。當(dāng)歸則補血養(yǎng)肝以助肝用、兼以活血通脈，對“思則氣結(jié)”所致“郁證”可謂對證，其抗抑郁的作用值得進一步深入研究[22]。

2 當(dāng)歸補血湯治療DD的現(xiàn)代研究

2.1 DD的發(fā)病機制

一般認為，DD的發(fā)生發(fā)展存在多重、雙向關(guān)系，涉及遺傳學(xué)、炎癥、HPA軸、胰島素抵抗等多種機制相互影響，但相關(guān)深入的分子機制研究報道較少。腦源性神經(jīng)生長因子（brain-derived neuro throphic factor，BDNF）廣泛存在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的重要成員。大量臨床實驗和動物實驗均提示BDNF與精神障礙類疾病高度相關(guān)，另其對神經(jīng)再生與修復(fù)過程具有普遍意義，所以我們認為，BDNF作為重要神經(jīng)傳感元件，在糖尿病并發(fā)抑郁癥病因形成及對神經(jīng)可塑性功能失常等方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。例如：首先，BDNF-Va166Met基因呈現(xiàn)多態(tài)性，是糖尿病并發(fā)抑郁癥的遺傳因素；其次以BDNF為靶點的上游通路主要是環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；其中CREB是細胞核內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子，可被多條信號通路激活，其轉(zhuǎn)錄活性依賴于自身Serl33位的絲氨酸殘基磷酸化，活化的CREB在神經(jīng)元存活、突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶等中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動調(diào)節(jié)中起著重要作用[23-25]。目前認為，抗抑郁藥物主要通過cAMPCREB-BDNF通路調(diào)節(jié)BDNF表達，BDNF進一步可到達中樞作用位點，與其特異性酪氨酸激酶受體B（Tyrosine kinase receptor B，TrkB）結(jié)合，導(dǎo)致受體的二聚體化，從而激活TrkB絡(luò)氨酸激酶活性，發(fā)生自身磷酸化和磷酸化生長因子受體接頭蛋白（growth factor receptor bound protein 2，GRB2）和鳥苷酸釋放因子（son of seven less，SOS）等。磷酸化的TrkB與GRB2-SOS復(fù)合物結(jié)合，隨之激活一些小G蛋白，包括Ras蛋白，Rap1等，相繼激活MAPK/ERK信號通路或PI3K信號通路發(fā)揮作用[26]。前炎性介質(zhì)可能是DD聯(lián)系的重要紐帶之一：糖尿病導(dǎo)致的高血糖可能對許多組織的前炎性狀態(tài)起作用，而大量前炎性介質(zhì)聚體到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)后使得抑郁癥狀發(fā)展的通路被激活。Voleti B等人發(fā)現(xiàn)[27]Wnt信號也參與了DD的發(fā)生發(fā)展。此外，慢性不可預(yù)測的輕度應(yīng)激CUMS程序誘導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子CRF系統(tǒng)的活動過度，并隨后在大鼠的下丘腦弓狀核ARC中產(chǎn)生胰島素信號傳導(dǎo)的條件性喪失，已被證明是DD的重要發(fā)病機制[28]。

2.2 當(dāng)歸補血湯的臨床應(yīng)用

鹿偉[29]等人通過對內(nèi)蒙古的96例糖尿病腎病（DN）患者8周的臨床用藥研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補血湯輔以西醫(yī)常規(guī)治療手段能有效的降低DN患者血糖、血脂及尿蛋白水平，抑制全身性炎癥反應(yīng)，改善腎臟血液循環(huán)，有保護腎功能的作用，臨床療效顯著。候氏[30]等人在給2型糖尿病伴早期糖尿病腎病患者服用常規(guī)降糖、降脂藥的基礎(chǔ)上配合加味當(dāng)歸補血湯3個月后發(fā)現(xiàn)，相較于單純的西藥組，結(jié)合使用加味當(dāng)歸補血湯后治療DN療效更為明顯，調(diào)節(jié)機體免疫功能和，減少了尿蛋白排泄，且無不良反應(yīng)，安全、可靠。彭敏[31]等將88例DN患者分成兩組，在為期2個月的常規(guī)基礎(chǔ)治療-基礎(chǔ)治療+當(dāng)歸補血湯對比治療后發(fā)現(xiàn)常規(guī)基礎(chǔ)上聯(lián)合當(dāng)歸補血湯治療DN，有更好的降糖、減少蛋白尿作用，脂質(zhì)代謝紊亂的調(diào)節(jié)、腎臟微循環(huán)的改善是給與當(dāng)歸補血湯后的重大變化，其可能為減輕糖尿病腎損害、保護腎功能的機制之一。黃芪為補氣藥的重要代表，在臨床中很少用單藥味黃芪治療抑郁癥，主要為復(fù)方配伍治療抑郁癥。以黃芪為主藥的復(fù)方在治療抑郁癥中有很大優(yōu)勢，在臨床中，黃芪與甘麥大棗湯相伍多用于治療心脾兩虛型抑郁癥，如韋韓榮[32]用甘麥大棗湯配以歸脾湯（暗含黃芪-當(dāng)歸配伍）治療56例心脾兩虛型抑郁癥患者，治療有效率達92.86%。用黃芪和寧心安神藥物配伍可治療心郁之證，如芪藶強心膠囊[33]，不僅改善了心力衰竭患者的心功能狀態(tài)，也使心力衰竭患者的情緒得到改善，可有效治療慢性心力衰竭合并抑郁癥。王婕瓊[34]等運用芪白平肺膠囊（黃芪、川芎、地龍、人參、薤白）治療慢性阻塞性肺疾病合并抑郁障礙。莫婷婷等[35]運用黃芪建中湯（黃芪、大棗、白芍、桂枝、生姜、甘草、飴糖）治療功能性消化不良合并抑郁癥療效顯著。

2.3 當(dāng)歸補血湯的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及治療DD相關(guān)研究

Qi LW等[36]已利用HPLC-TOF/MS的準(zhǔn)確定量了當(dāng)歸補血湯中15種主要成分。其中代表性物質(zhì)咖啡酸、阿魏酸、芒柄花黃素、毛蕊異黃酮、黃芪甲苷、藁本內(nèi)酯等已有大量文獻支持對緩解抑郁癥狀，降低血糖有明顯作用。研究也已經(jīng)證明，在連續(xù)給藥多天后，其中5種代表性藥效物質(zhì)，在肝臟、腎臟組織內(nèi)分布較多，從藥效物質(zhì)分布的層面上揭示了其肝臟、腎臟保護作用[37]。羅映、Shaoli Zhang[38-39]研究表明，咖啡酸能在AA-COX2/5-LO信號通路參與對抑郁大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙影響，同時其與氨基酸的衍生物有明確的降糖作用。謝偉彬、王旭燾[40-42]等人研究證實了阿魏酸的抗抑郁樣作用及上調(diào)糖尿病大鼠腎臟足細胞nephrin、podocin蛋白表達，改善腎功能的效果?，F(xiàn)代科學(xué)對黃芪的研究表明，其含有的黃芪甲苷通過抑制PERK一ATF4-CHOP途徑緩解ERS從而抑制DN大鼠的足突細胞凋亡[43]；黃芪多糖能夠降低NF-kBmRNA和TGF-β1mRNA在腎臟中的表達，并延緩DN的發(fā)展[44]。本課題組長期以來對于該方在GK糖尿病大鼠模型上的抗炎調(diào)脂療效機理的研究發(fā)現(xiàn)DBD能夠調(diào)節(jié)血脂，抑制主動脈MCP-1、ICAM-1及CD36基因的表達，降低CRP和TNF-α濃度，同時減少體重損失和水的攝入量，前期已發(fā)表SCI文章兩篇[45-46]；另外，在此模型上觀察當(dāng)歸補血湯主要吸收成分對GK大鼠腎保護作用發(fā)現(xiàn)，7種主要吸收成分能夠代表母方發(fā)揮對GK大鼠的腎保護作用機制涉及氧化應(yīng)激[47]。我們課題組在已進行的預(yù)實驗發(fā)現(xiàn)，在大鼠強迫游泳急性抑郁動物模型上發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，當(dāng)歸補血湯能夠顯著增加大鼠運動距離，血清和海馬組織中BDNF水平顯著升高。

3 結(jié)語

綜上所述，臨床上當(dāng)歸補血湯可顯著改善糖尿病患者的高血糖癥狀。動物實驗提示了以當(dāng)歸補血湯為代表的中藥方劑治療DD機制具有多靶點、多層面、多軸點的作用特征，目前對于其治療DD作用機制仍不十分明確，以及各種作用機制之間的聯(lián)系有待于進一步的研究。同時對于其活性成分的篩選提取對于抗抑郁新藥及抗糖尿病藥物的研發(fā)將有重要意義。此外，有關(guān)于其對神經(jīng)血管單元、腎、視網(wǎng)膜細胞、神經(jīng)可塑性及神經(jīng)再生，細胞信號通路等方面的研究將是今后的重點拓展方向。