注射用益氣復(fù)脈（凍干）治療冠心病心衰的臨床證據(jù)及效應(yīng)機(jī)制＊

蔣 寅，商洪才

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 北京 100700）

在隨著世界人口老齡化的加劇，心力衰竭的發(fā)病率逐年上升[1]。在我國(guó)，冠心病是導(dǎo)致心力衰竭的第二大危險(xiǎn)因素[2]。根據(jù)臨床特征，慢性心衰在中醫(yī)上歸于“心悸”、“喘證”、“水腫”、“痰飲”等范疇。注射用益氣復(fù)脈（凍干）（YQFM）來(lái)源于《醫(yī)學(xué)啟源》中的名方生脈散，由紅參、麥冬、五味子經(jīng)現(xiàn)代先進(jìn)工藝加工而成的凍干粉制劑，具有益氣養(yǎng)陰、寧心復(fù)脈的功效，且質(zhì)量穩(wěn)定、易于保存。近年來(lái)，YQFM在治療心衰上的應(yīng)用逐漸增多，本文通過(guò)收集、分析相關(guān)的文獻(xiàn)，初步展示YQFM治療冠心病心衰的臨床證據(jù)，并闡述其可能的效應(yīng)機(jī)制。

1 注射用益氣復(fù)脈（凍干）治療冠心病心衰的臨床證據(jù)

1.1 治療心衰的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)

熊堯等[3]對(duì)YQFM聯(lián)合西藥常規(guī)治療治療心衰的有效性及安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)及meta分析，共納入25篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），合計(jì)2381名患者，分析結(jié)果顯示YQFM聯(lián)合西藥常規(guī)治療在提高總有效率、改善心功能（如增加射血分?jǐn)?shù)、減小左心室舒張末內(nèi)徑、增加每分搏出量等）、改善血液指標(biāo)（如降低血液中腦鈉肽濃度）、改善行動(dòng)能力（增加6分鐘步行距離）等方面有顯著作用。王賢良等[4]對(duì)YQFM聯(lián)合西藥常規(guī)治療慢性心力衰竭的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析，共納入18篇RCTs，共計(jì)1939例患者，分析結(jié)果顯示加用YQFM治療慢性心力衰竭可以提高患者臨床綜合療效、改善心功能、增加左室射血分?jǐn)?shù)、降低左室舒張末內(nèi)徑等。連寶濤等[5]對(duì)YQFM聯(lián)合西藥常規(guī)治療心力衰竭的臨床療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析，共納入13篇RCTs，共計(jì)1001例患者，分析結(jié)果顯示，YQFM聯(lián)合西藥常規(guī)治療心力衰竭在提高臨床綜合療效、左室射血分?jǐn)?shù)、心輸出量、6分鐘步行距離、降低腦鈉肽濃度、縮短左心室收縮末期內(nèi)徑等指標(biāo)上均優(yōu)于單用西藥組，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組在縮短左心室舒張末期內(nèi)徑和提高舒張?jiān)缙诙獍暄鞣逯?舒張晚期二尖瓣血流峰值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上三個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)論一致認(rèn)為：在納入研究的范疇內(nèi)，YQFM聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性心力衰竭可進(jìn)一步改善患者癥狀和心功能，提高臨床療效。

1.2 治療冠心病心衰的相關(guān)臨床試驗(yàn)

孫蘭軍等[6]開(kāi)展了多中心的臨床研究，納入1134例因冠心病導(dǎo)致心衰患者，均給予YQFM治療，治療兩周后，受試者心功能提高，有效率為34.63%；Lee氏心衰計(jì)分減少，有效為59.63%；與基線相比，經(jīng)過(guò)兩周的治療后，明尼蘇達(dá)心衰評(píng)分及其他多項(xiàng)指標(biāo)均有所改善。在安全性評(píng)價(jià)方面，可能與試驗(yàn)藥有關(guān)的不良事件的發(fā)生率為0.26%。朱蓉祥等[7]將100例冠心病心衰患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予心衰的常規(guī)藥物治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用YQFM，治療兩周，兩組治療前后心功能、心衰計(jì)分、明尼蘇達(dá)心衰評(píng)分、左室射血分?jǐn)?shù)、心輸出量等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)期間患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。楊昌林等[8]采用隨機(jī)單盲法將120例冠心病心衰患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予心衰的常規(guī)藥物治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用YQFM，治療兩周，治療組總有效率為96.69%，對(duì)照組為86.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)中未提及不良反應(yīng)。馮琛[9]將51例心衰患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組24例采用常規(guī)治療方法，治療組27例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用YQFM，療程為兩周。治療組治療后血清腦鈉肽（BNP）水平較治療前明顯降低，射血分?jǐn)?shù)較治療前改善，對(duì)照組治療后血清BNP水平較治療前明顯降低、射血分?jǐn)?shù)改善。兩組治療后比較顯示治療組較對(duì)照組治療效果更顯著。試驗(yàn)中未提及不良反應(yīng)。

1.3 注射用益氣復(fù)脈（凍干）的安全性研究

1.3.1 基礎(chǔ)研究

谷悅等[10]建立豚鼠離體回腸模型，依次考察不同質(zhì)量濃度的YQFM對(duì)靜息離體腸、乙酰膽堿（Ach）及組胺（His）誘導(dǎo)的離體腸收縮的抑制率。結(jié)果顯示，YQFM既能夠抑制離體腸的自主收縮，又能抑制Ach和His導(dǎo)致的離體腸痙攣。實(shí)驗(yàn)者將雄性ICR小鼠隨機(jī)分為陰性對(duì)照組，陽(yáng)性對(duì)照組，YQFM低、高劑量組，分為尾靜脈注射含0.4%伊文思藍(lán)（EB）的藥液及不含0.4%EB的藥液兩部分進(jìn)行體內(nèi)類致敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，依次比較各組小鼠耳廓藍(lán)染情況。結(jié)果顯示，YQFM低劑量組耳廓藍(lán)染率，His、5-羥色胺（5-HT）含量均在正常范圍，組織病理檢查未見(jiàn)明顯異常；3.43倍臨床等效劑量時(shí)耳廓藍(lán)染率，His、5-HT含量略高，病理結(jié)果見(jiàn)輕微炎癥反應(yīng)。研究結(jié)果表明，在安全劑量范圍內(nèi)使用YQFM，基本不會(huì)導(dǎo)致類過(guò)敏反應(yīng)，較為安全可靠，為臨床用藥的安全性評(píng)價(jià)提供基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

鞠愛(ài)春等[11]以0.9%的氯化鈉溶液為溶媒，按比例分別將YQFM與17種注射劑混合，在溶液外觀、pH值、不溶性微粒、紫外光譜的變化、主要成分含量的變化等方面考察TQFM與17種臨床常用注射劑的配伍穩(wěn)定性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，YQFM與注射用輔酶A等9種注射劑配伍后理化性質(zhì)發(fā)生變化，不可配伍使用；與維生素K1注射液等8種注射液配伍后理化性質(zhì)無(wú)顯著變化，需進(jìn)一步考察其在體內(nèi)相互作用情況，為臨床應(yīng)用提供安全保障。

1.3.2 文獻(xiàn)研究

馬寧等[12]以“益氣復(fù)脈”為檢索詞，檢索2007-2014年6月中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，納入YQFM的臨床研究文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)資料中不良反應(yīng)的信息并進(jìn)行描述性分析。結(jié)果顯示：在納入的文獻(xiàn)中，YQFM的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在心血管、神經(jīng)、消化系統(tǒng)?；颊吲R床癥狀表現(xiàn)輕微，大多能夠痊愈，無(wú)嚴(yán)重不良事件報(bào)道，可初步為YQFM上市后再評(píng)價(jià)以及臨床合理使用提供參考。

2 注射用益氣復(fù)脈（凍干）治療心衰的效應(yīng)機(jī)制：

2.1 改善心肌缺血再灌注損傷，減輕心衰癥狀

鄭顯杰等[13]采用小鼠冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎誘導(dǎo)心肌缺血再灌注損傷模型,采用高頻彩色超聲（US）測(cè)定心臟功能，紅四氮唑法測(cè)定心臟梗死面積，蘇木精-伊紅（HE）染色法觀察心臟病理組織形態(tài)學(xué)，試劑盒法測(cè)定血清乳酸脫氫酶（LDH）和肌酸激酶（CK）活性。結(jié)果顯示YQFM可降低小鼠心臟梗死面積、提高心臟射血分?jǐn)?shù)、降低LDH及CK活性、改善心肌病理組織形態(tài)學(xué)變化。YQFM可有效改善心肌缺血再灌注損傷，進(jìn)而減輕心衰癥狀。

2.2 調(diào)節(jié)金屬蛋白酶系統(tǒng)，重構(gòu)心肌細(xì)胞外基質(zhì)

張秋月等[14]通過(guò)腹主動(dòng)脈縮窄法建立大鼠慢性心力衰竭模型，運(yùn)用HE染色法觀察大鼠心肌組織病理變化，運(yùn)用蛋白質(zhì)印跡法（WB）檢測(cè)大鼠心肌組織中心肌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制因子（TIMPs）蛋白的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：空白模型組心肌間質(zhì)膠原纖維大量增生，EMC結(jié)構(gòu)顯著改變，可見(jiàn)局灶性纖維瘢痕；MMP2、MMP3、MMP9含量顯著升高，TIMP1/2含量顯著降低。YQFM組心肌肌束間及血管周圍膠原纖維出現(xiàn)輕、中度增生，MMP2、MMP3、MMP9降低，TIMP1/2升高。結(jié)論認(rèn)為慢性心衰大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)活性增強(qiáng)，使心肌間質(zhì)膠原纖維增生、膠原網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)一步導(dǎo)致EMC重構(gòu)。YQFM可通過(guò)抑制MMPs活性，重構(gòu)心肌細(xì)胞外基質(zhì)，緩解大鼠心衰癥狀。

2.3 抑制MAPKs的磷酸化，減少心肌組織損傷

Pang等[15]通過(guò)建立冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法建立慢性心衰小鼠模型，采用酶聯(lián)免疫（Elisa）、WB法等檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)YQFM組可抑制MAPKs信號(hào)通路的磷酸化，降低血清乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、丙二醛（MDA）、III型前膠原（PIIINP）、腦自然肽氨基酸前體蛋白（NT-proBNP）和尿羥脯氨酸（HYP）的含量，改善心衰小鼠的左心結(jié)構(gòu)和功能，減少心肌組織的損傷、氧化應(yīng)激、壞死、膠原沉積和纖維化，達(dá)到改善小鼠心衰癥狀的目的。王剛等[16]利用基因芯片技術(shù)對(duì)YQFM及模型組之間的差異表達(dá)基因進(jìn)行了研究，通過(guò)生物信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)這些基因主要位于MAPK信號(hào)通路、VEGF信號(hào)通路、Jak-STAT信號(hào)通路等。研究者通過(guò)雙氧水損傷大鼠微血管內(nèi)皮細(xì)胞，建立心衰細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)YQFM通過(guò)下調(diào)p38-MAPK信號(hào)通路的表達(dá)，改善心衰細(xì)胞的損傷。

2.4 抑制NF-κB的表達(dá)，減少炎癥因子的釋放

Xing等[17]通過(guò)結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支建立慢性心衰模型，運(yùn)用UFLC-MS/MS法及Elisa法等觀察YQFM對(duì)大鼠心臟收縮功能和炎癥介質(zhì)水平的影響。結(jié)果顯示，YQFM能夠有效減少大鼠心電圖ST段的下降，增加心率，降低BNP水平。研究發(fā)現(xiàn)YQFM中多種活性成分具有抗炎作用，能夠明顯抑制血清以及心肌組織中炎癥因子的釋放，其中人參皂苷Ro作為一個(gè)新的NF-κB抑制劑，對(duì)治療心衰有重要的意義。實(shí)驗(yàn)表明YQFM可通過(guò)抑制NF-κB的表達(dá)，減少炎癥因子的釋放，從而改善大鼠的心衰癥狀。

2.5 抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，改善心功能

張秋月等[18]采用腹主動(dòng)脈縮窄法制作大鼠慢性心力衰竭模型，造成大鼠腎血流相對(duì)減少?gòu)亩せ頡AAS系統(tǒng)，經(jīng)多普勒超聲心動(dòng)圖，測(cè)量左室收縮末期內(nèi)徑（LVIDs）、收縮期末后壁厚度（LVPWs）、舒張及收縮期末室間隔厚度、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF%）、左室短軸縮短率（LVFS%）等，評(píng)價(jià)各組心功能變化。ELISA法檢測(cè)大鼠血清中腦鈉肽（BNP）和肽素（CCP）的濃度。結(jié)果顯示經(jīng)YQFM治療后，大鼠心室重構(gòu)及心功能改善，BNP、CCP濃度降低。結(jié)論認(rèn)為，YQFM治療心衰的機(jī)制，可能是通過(guò)抑制RAAS系統(tǒng)的激活，降低心衰大鼠LVIDs，增加LVPWs從而改善心室重構(gòu)；提高LVEF%、LVFS%，從而改善大鼠心功能；降低心衰大鼠血清BNP，CCP的濃度，緩解心力衰竭的程度。

3 小結(jié)

冠心病是心力衰竭重要的病因之一，再入院率及病死率較高。目前西醫(yī)治療心衰的藥物主要為利尿劑、正性肌力藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，長(zhǎng)期使用西藥治療不良反應(yīng)較多。近年來(lái)許多研究證明中醫(yī)藥在治療冠心病心衰上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[19]。

如許多中藥注射劑一樣，YQFM的臨床療效客觀存在，但也存在著證據(jù)不充分、機(jī)制不明確的問(wèn)題。在臨床證據(jù)方面，目前所做的YQFM治療心衰的系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量整體較低，存在一定程度的偏倚，各研究間異質(zhì)性較大，這都將影響對(duì)結(jié)果的分析，從而難以對(duì)研究結(jié)果做出肯定。多數(shù)文獻(xiàn)并未提及不良反應(yīng)，安全性研究有待重視。當(dāng)前，關(guān)于YQFM治療冠心病心衰的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，并且質(zhì)量較低，缺乏高質(zhì)量的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，難以對(duì)臨床研究提供良好的證據(jù)支持。在機(jī)制研究方面，至今針對(duì)YQFM治療冠心病心衰的機(jī)制研究較少，研究的手段較為單一，層次較為淺顯。

未來(lái)應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步提高臨床證據(jù)質(zhì)量，依托更高層次的平臺(tái)，展開(kāi)高質(zhì)量的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，加強(qiáng)藥品上市后安全性、有效性、質(zhì)量可控性的再評(píng)價(jià)研究，同時(shí)利用多種技術(shù)手段更深入闡明機(jī)制，在基礎(chǔ)和臨床之間搭建橋梁，也為未來(lái)中藥注射劑在臨床的規(guī)范使用奠定基礎(chǔ)。